1、多囊卵巢综合症与月经失调,四川大学华西二院 黄薇,从对PCOS的认识演进展示医学的发展,朱玩秀. 医学理论与实践. 2013; 26(13): 1716-18. 多囊卵巢综合征诊断. 中华人民共和国卫生行业标准. 2011 Fauser BC, et al. Fertil Steril. 2012 Jan;97(1):28-38.,临床症状,性激素,影像学,代谢,合并症,高雄和胰岛素抵抗是PCOS的重要特征,遗传,生活方式/肥胖,激素变化,高雄,胰岛素抵抗,痤疮/多毛,无排卵/雌激素,糖尿病,心血管风险/代谢综合症,月经紊乱/不孕不育,心理问题、外貌、自信、抑郁、焦虑,雄激素过多导致排卵障碍,
2、黄荷凤，郦美根。 多囊卵巢综合征和高雄激素血症激素血症，中国实用妇科与产科杂志2002年11月第18卷第11期,胰岛素效应器官或部位对其生理作用不敏感的一种病理生理状态 1980年Burghen等首次提出IR参与了PCOS的发生 约有50%-70%的PCOS患者存在IR 在严重的PCOS患者或肥胖者，IR的发生率高；而轻微PCOS或者是偏瘦的患者，其IR的发生率偏低。 IR和伴随的高胰岛素血症在PCOS的发病机制中起到关键的作用 腹型肥胖患者的高雄激素血症和胰岛素抵抗的现象比周围性肥胖者更严重,PCOS的代谢障碍胰岛素抵抗,PCOS的高胰岛素血症,Palomba S et al. Endocr
3、ine Reviews 2009;30:1-50,2009 by Endocrine Society,高LH,1958年发现PCOS患者尿液中LH水平明显升高，FSH水平正常甚至降低，导致LH/FSH比值升高。LH脉冲性分泌频率及幅度升高，可能与患者体内高频GnRH脉冲式分泌或垂体LH反应性增加相关异常增高的LH水平 卵泡颗粒细胞停止增殖，使卵泡停止发育、闭锁，不能发育至排卵前卵泡 卵泡膜细胞，合成大量卵巢源性雄激素，导致患者高雄激素的产生,PCOS的病理生理改变范围广泛,PCOS的病理生理改变涉及神经内分泌、糖代谢、脂代谢、蛋白质代谢及卵巢局部调控因素,8,Jayasena CN,et al
4、. Nat Rev Endocrinol. 2014 Oct;10(10):624-36.,多囊卵巢,遗传易感性引起向卵巢雄激素分泌过多,多毛,SHBG 水平,肝,胰岛素,睾酮水平,LH水平,胰岛素抵抗和 高胰岛素血症,脑垂体,停止排卵,基因和饮食因素影响胰岛素分泌和作用,PCOS的临床表现多样性,PCOS在不同时期带来不良影响,Emans SJ, Pediatric & Adolescent Gynecology, 5th Ed, 2006,下丘脑,垂体促性腺激素释放激素(GnRH),垂体,促性腺激素,FSH,LH,孕激素,雌激素,中枢皮层,生殖内分泌轴,？,卵巢,子宫,月经周期,hormo
5、nes,ovary,endometrium,days,Proliferative phase,Secretory phase,E,P,LH,FSH,ovulation,Luteal phase,Follicular phase,Basal layer,Functional layer,menstrual phase,正常月经各项参数正常范围,正常子宫出血即月经，规范的月经指标至少包括周期的频率和规律性、经期长度,PCOS的定义,2012年中国卫生部行业标准,2013美国内分泌学会PCOS临床和实践,PCOS是一种常见的全身性代谢紊乱，病因复杂、异质性和了解不多。主要体现在高雄、无排卵和PCO三
6、个方面,PCOS的发生率(n=380),70%,7%,17%,61%,16%,H: 高雄 O: 排卵障碍P: 多囊卵巢,稀发排卵或无排卵 高雄激素的临床和/或生物化学征象 超声提示卵巢体积10ml,和/或同一个切面上直径2-9mm的卵泡数12个,2003年鹿特丹会议修定的诊断标准,以上三项中具备二项即可诊断,排除其它高雄激素疾病（如先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、分泌雄激素的肿瘤等）,2011多囊卵巢综合征诊断标准和治疗规范 -中华医学会妇产科分会内分泌学组,诊断：月经稀发或闭经等月经不规律为诊断的必须条件,分型： 经典的PCOS患者：月经异常和高雄激素，有或无PCO，代谢障碍表现较重 无
7、高雄激素PCOS：只有月经异常和PCO，代谢障碍表现较轻,PCOS的月经紊乱,PCOS 患者合并月经紊乱的比例高达 70%，可表现为月经稀发，月经不规律或者经量过少具有月经稀发或闭经妇女有90%的机会是PCOS，在成年女性高达95%严重不规律功能失调性子宫出血可发生在30%高雄无排卵患者,Shapira J, et al. Skin Ther Lett 2001,1-3 Speroff L, et al. Clinical gynecology endocrinology and infertility. 1999, 523-56 Thiboutot D, et al. Detrmatoloy
8、 2003, 57-67 Azziz R. Fertil Steril 2007, 870-2,PCOS的月经紊乱,青少年女性患者月经紊乱更为严重接近绝经时PCOS患者的月经趋于正常无生育要求的月经紊乱者对生活质量评估的影响较高雄和肥胖低长期月经紊乱引起内膜增生发生率增高，甚至内膜癌增多,Elting MW, et al. Clin Endocrinol 2001, 767-76 Taponen S, et al. JC EM 2004, 2114-8 De Niet JE, et al. Eur J Endocrinol 2010, 1497-503,青春期少女初潮后月经的转归,PCOS患者
9、的月经紊乱,在青少年月经紊乱的发生率变化较大 43%为月经稀发 28%闭经（原发闭经7%，继发闭经21%） 21%为规律月经 7%月经频发,在成年女性 闭经或月经稀发发生率45%-95% 按照中国卫生部行业标准为100% 鹿特丹标准30%PCOS患者有正常月经,Stowitzki T, et al. Eur I Obstet Gynecol Reprod Biol 2010, 178-81Bekx MT, et al. J Pediatr Adolesc Gynecol 2010, 7-10,月经问题,闭经较月经稀发者的高雄症状和生化高雄，和高窦卵泡数和高AMH更为严重,闭经的定义,原发闭经年
10、龄超过14岁，第二性征未发育；或年龄超过16岁，第二性征已发育，月经还未来潮。,继发闭经正常月经建立后月经停止6个月，或按自身原有月经周期停止3个周期以上(专指月经稀发患者)。,闭经分类 -按生殖轴病变和功能失调的部位,闭经分类-按WHO分类,PCOS与闭经,属于WHO II度闭经我院494例确诊的PCOS患者中闭经发生率12.75%（63/494）多系继发性闭经,28,闭 经,激素检测,月经问题,闭经月经稀发不规则出血,月经稀发,定义：月经周期为35天-6月占排卵障碍月经紊乱的70-90%我院494例确诊的PCOS患者中发生率高达87.25%（431/494）,不规则子宫出血,定义：月经周期
11、或经期或经量无规律性系异常子宫出血中的排卵障碍性异常出血B超：内膜厚度、内膜回声诊刮排除内膜病变 荟萃分析提示PCOS发生内膜癌的相对风险（RR）为2.7,95%CI 1.0-7.29,PCOS的治疗目标,缓解临床症状缓解月经异常、痤疮、多毛等症状 满足生育需求成功怀孕，预防妊娠期并发症及不良结局 预防远期风险预防子宫内膜癌、糖尿病、心血管疾病、 代谢综合征等 提高生活质量,PCOS的治疗选择,不孕,高雄症状,月经 紊乱,体重/代谢问题,CC/CC+二甲双胍 来曲唑 Gn 卵巢电凝/打孔 ARTs,COC+抗雄治疗(螺内脂,氟他胺)GnRH-a,单一孕激素COC,体重管理/生活方式二甲双胍,L
12、obo. Choice of treatment for women with PCOS, Fertil Steril,2006,闭经或月经稀发患者的周期调节,雌孕激素序贯治疗,适用于雌激素水平低、内膜薄的育龄妇女克龄蒙，芬吗通,单一孕激素治疗,适应证 无排卵的患者 无高雄激素临床和实验室表现 无胰岛素抵抗种类 安宫黄体酮： 6mg/日，每月10天以上 黄体酮胶囊：200mg/日，分12次服，每月1014天 地屈孕酮：20mg/日，分12次服，每月1014天,孕激素治疗,不规则出血的处理,B超检查内膜情况 孕激素子宫内膜全部脱落后复查，必要是诊刮方法： 炔诺酮3-6mg/日，服用14天 黄体酮
13、20-40mg/日,IM,3-5天 黄体酮胶囊200-300mg,10d 甲羟孕酮 6-10mg/d，5-10d 地屈孕酮 10mg,bid,10天,有高雄症状患者的月经调节 COC,口服避孕药（COC）,适应证：高雄激素血症或高雄激素临床表现 种类：各种短效口服避孕药，达英-35为首选 注意事项: PCOS患者是特殊人群，常存在糖、脂代谢紊乱，用药期间应监测血糖、血脂变化 对于青春期女孩在应用OC前应做充分的知情同意 服药前排除口服避孕药的禁忌症,COC在PCOS的应用,抑制促性腺激素的分泌，减少卵巢雄激素的合成增加SHBG的水平，降低雄激素作用阻止雌激素对子宫内膜的刺激,起到保护子宫内膜的
14、作用各种短效口服避孕药，达英-35为首选,CPA与其他孕激素抗雄激素活性的比较,Muhn P. et al. Drospirenone: a novel progestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity. Contraception 1995; 51: 99-110 Stlzer W. et al. Tierexperimentelle Charakterisierung des Gestagens Dienogest (STS 557). II. Antigonadotrope, gestagene, est
15、rogene und antiandrogene Wirkungen. III Jenaer Symposium zur hormonalen Kontrazeption, 1985,垂体 LH,卵巢 IGF-1 雄烯二酮 睾酮,达英-35,肾上腺 脱氢表雄酮 硫酸脱氢表雄酮,子宫内膜,雄激素靶器官 （皮肤）,EE/CPA,肝脏 IGF-1结合蛋白 SHBG,EE/ CPA,CPA,CPA,EE/CPA,CPA,达英-35的多环节作用,病案,25岁，月经紊乱10余年，周期20天-1年，经期10-20天。 以往诊断PCOS，曾服药治疗（不详）。面部痤疮B超提示：双侧卵巢2-9mm卵泡12个以上,
16、诊断：PCOS 处理：达英35 服用6月复查，痤疮好转15年3月继续服用达英35 3月，15年6月复查，有生育要求停达英。,达英 35 对月经周期的调控,妇女数 (%) (N=1,161),不同周期的经间期出血的发生情况,Aydinlik et al. Oestrogen reduced ovulation inhibitors in the treatment of acne. Double-blind comparative study of Diane 35 and Diane. Fortschr Med 1986; 104: 547-550. Aydinlik et al. Long-
17、term therapy of signs of androgenisation with a low-dosed antiandrogen-estrogen combination. Clin Trials J 1990; 27: 392-402. Fugere et al. Cyproterone acetate/ethinyl estradiol in the treatment of acne. A comparative dose-response study of the estrogen component. Contraception 1990; 42: 225-234.,总体
18、的月经间期出血 点滴状出血 突破性出血 点滴状及突破性出血,COC 在PCOS相关状况下的选择应用,服用达英-35对青春期女孩H-P-O轴功能的建立是否有抑制？,PCOS: H-P-O轴失调 雄激素过多对H-P-O轴不适当的反馈调节达英-35： 对H-P-O轴的抑制是对失调的调整 这种抑制是治疗的需要（先抑制，再调整） 这种抑制是可逆的，停药后可恢复 一般治疗36个月不会造成永久抑制,应用达英-35治疗PCOS的最小年龄？,初潮后： 有适应症（高雄激素的临床表现/高雄激素血症） 无OC禁忌症 有充分的知情同意,WHO 关于避孕药的级推荐 属于级的女性可以随时服用口服避孕药，没有任何限制： 1.
19、 年龄：自月经初潮至40岁 2. BMI30 3. 妇产科状况:盆腔炎症疾患，良性乳腺疾病、子宫肌瘤、子宫内膜癌或卵巢癌等 注意：年龄16 岁，可以使用复方口服避孕药和注射剂；不用单纯孕激素的避孕药或针剂,影响妇产科医生长期应用COC的顾虑,?,血栓栓塞风险升高影响因素评估,以下情况会导致VTE风险升高 年龄增加 吸烟（吸烟越多，年龄越大，风险更高，尤其是年龄超过35岁的女性。年龄超过35岁的女性若想要使用Diane-35，应当强烈建议她们不要吸烟） 阳性家族史（即兄弟姐妹或父母在相对较早的年龄曾出现过静脉血栓栓塞）。如果疑似存在遗传倾向，则女性应当在决定使用任何激素类避孕药之前咨询专科医师。
20、 长时间卧床，大手术，腿部手术或重大创伤。在这些情况下，建议停止使用（对于择期手术，提前至少4周），并在完全恢复活动后2周才能恢复使用。如果Diane-35使用未提前停止，则应当考虑进行抗血栓治疗 肥胖（BMI30 kg/m2）,以下情况会导致ATE或脑血管意外风险升高 年龄增加 吸烟（吸烟越多，年龄越大，风险更高，尤其是年龄超过35岁的女性。年龄超过35岁的女性若想要使用Diane-35，应当强烈建议她们不要吸烟） 异常脂蛋白血症 肥胖（BMI30 kg/m2） 高血压 偏头痛 心脏瓣膜疾病 房颤 阳性家族史（即兄弟姐妹或父母在相对较早的年龄曾出现过动脉血栓形成）。如果疑似存在遗传倾向，则女
21、性应当在决定使用任何激素类避孕药之前咨询专科医师。,应用COC进行抗雄治疗前，要询问患者病史及身体情况，评估血栓风险，只有做了良好的评估之后，才能有效的减少血栓的发生率。 对于评估出来高危的女性，就需要慎用口服避孕药，如果必须使用，须加强临床观察,控制饮食 没有特定的饮食配方 推荐低饱和脂肪酸高纤维的低糖食品 运动 改变生活方式、戒烟、戒酒 通过行为方式调整，减轻体重以改善胰岛素抵抗，体重下降5%可改善胰岛素抵抗，月经恢复，甚至排卵 体重降低至正常范围可以阻止PCOS长期发展的不良后果，如糖尿病、高血压、高血脂、和心血管疾病等代谢紊乱,节食/生活方式调整,Moran LJ. Cochrane
22、Database Sys Rev 2011,二甲双胍作用机制,Palomba S et al. Endocrine Reviews 2009;30:1-50,2009 by Endocrine Society,二甲双胍在44%-96%的PCOS妇女恢复月经周期，其中34%-79%的周期是有排卵性在35个肥胖（平均BMI 32.5kg/m）空腹血糖高的PCOS患者服用二甲双胍（1500mg/天）12周后，月经周期改善，血清雄激素水平明显下降，SHBG明显增加，多毛评分和痤疮评分明显降低（P0.001）二甲双胍在非肥胖的PCOS患者的每日服用1500mg的二甲双胍6月后，这些非肥胖患者（BMI30 kg/m）的血中雄激素水平和空腹胰岛素水平以及AUC都明显下降，月经周期也得到改善,胰岛素增敏剂二甲双胍对月经的改善,小结,月经紊乱（闭经、月经稀发和不规则出血）是PCOS常见的临床症状之一无排卵是月经紊乱的根源治疗时除外调节月经，还应纠正高雄和胰岛素抵抗月经调节是PCOS长期管理中的重要内容，对预防内膜病变极为重要,谢 谢!,
