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类型口服降糖药物机制及作用.ppt

  • 上传人:weiwoduzun
  • 文档编号:3166961
  • 上传时间:2018-10-05
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    口服降糖药物机制及作用.ppt
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    1、1,糖尿病药物治疗,2,DM药物分类,降血糖药:胰岛素促泌剂磺脲类非磺脲类胰岛素 抗高血糖药物: 双胍类:二甲双胍噻唑烷酮:罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂:拜唐苹,新的降糖药介绍,3,进餐后糖代谢过程及药物作用部位,4,不刺激胰岛素分泌,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,双胍

    2、类-作用机制,提高胰岛素敏感性,5,二甲双胍:作用特点,提高肝脏胰岛素敏感性 抑制肝糖的产生和输出,有利控制空腹血糖 改善周围组织胰岛素抵抗 增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的利用 增加葡萄糖的无氧酵解和利用 主要降低空腹高血糖 减轻体重 肥胖胰岛素抵抗的2型糖尿病病人的首选是与胰岛素联合应用的极佳选择 单独应用,很少引起低血糖,6,双胍类:不良反应,消化道反应:食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、腹胀、腹泻等 体重减轻,7,二甲双胍的不良反应:乳酸酸中毒少见,CMA JOURNAL 1977;116:1034-1038. 医学综述2005年第11卷第3期 249-251.,丙酮酸,乳酸,无氧酵解,

    3、有氧,细胞质,线粒体,糖酵解,肾功能不全,心衰及严重心肺疾病,严重感染和手术,低血压和缺氧,酗酒,葡萄糖,H2OCO2,二甲双胍,8,双胍类:禁忌(或慎用),1型DM糖尿病急性并发症酮症酸中毒高渗昏迷肾功能损害者(80岁以上老年病人)慢性胃肠疾病、消瘦缺氧性疾病者双胍类过敏者严重消化道症状者血管内造影前后48小时暂停服用,9,Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.,噻唑烷二酮类(TZD):作用机制,10,作用特点,提高胰岛素敏感性 起效比较慢(8周以后) 对空腹和餐后血糖都有作用 单独应用,不易引起低血糖 目前临床上应用的T

    4、ZD药物 罗格列酮(慎用) 吡格列酮,11,禁忌及副反应,禁用于活动性肝病或肝酶显著升高2.5倍的病人 可引起体液潴留、体重增加、不用于水肿明显的患者 不用于心功能不全患者 诱发和加重心衰、 不用于1型糖尿病,12,TZD的不良反应水钠潴留,机制不明,血管扩张,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,可能原因1,水肿和体重增加 加重心衰风险,水肿患者慎用 心衰NYHA分级和级密切监测 有心衰危险的患者密切监测 心功能NYHA、级心衰禁用2 心衰及其他心血管疾病慎用3,水钠潴留,1. Rennings AJM. Diabetes Care 2006; 29:581587. 2. ESC/EAS

    5、D Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. ADA. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.,13,RECORD研究: 罗格列酮显著增加心力衰竭风险,Philip D Home, et al. Lancet, June 5, 2009.,14,ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994,磺脲类药物的作用机制,15,目

    6、前临床上应用的磺脲类药物,第一代:甲苯磺丁脲(D860、甲糖宁) 氯磺丙脲 第二代:格列本脲(优降糖) 格列吡嗪(美吡哒 )-瑞易宁 格列齐特(达美康)-缓释达美康 格列喹酮(糖适平) 极少从肾脏排出 新一代:格列美脲(亚莫利),16,磺脲类药物的临床应用,非肥胖的2型糖尿病病人一线用药 可与不同作用机制的其他药物或与基础胰岛素联合用,17,磺脲类药物禁忌(慎用),糖尿病急性并发症 磺脲类药物过敏者 磺胺过敏者小心 严重肝肾功能不全 1型糖尿病患者 造血系统受抑制、白细胞缺乏者,18,低血糖 体重增加,磺脲类药物的副反应,19,非磺脲类胰岛素促泌剂作用机理,作用机制:关闭KATP通道 作用快,

    7、持续时间短 与磺脲类差别恢复餐后早相胰岛素分泌 更好的降餐后血糖 临床上应用: 瑞格列奈 那格列奈,20,非磺脲类胰岛素促泌剂副作用,低血糖 体重增加,21,胰岛素促泌剂与缺血预适应,胰岛B细胞ATP 敏感钾通道-SUR1 胰岛素促泌剂的药理作用是使SUR关闭 心肌、血管平滑肌细胞上为SUR2A、SUR2B,其生理功能为在缺血缺氧时通道开放,降低心肌耗氧需求及扩张血管不同胰岛素促泌剂对B细胞和心肌、血管平滑肌细胞上SUR作用的选择性不同因而影响不同,22,胰岛素,按来源分 动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素 人胰岛素 胰岛素类似物,按作用时间分 短效 速效 中效 预混长效 基础胰岛素类似物,23,2型

    8、糖尿病胰岛素治疗适应证,口服药不能使血糖达标者 明显消瘦难以分型者 急性并发症 应激情况(感染,外伤,手术等) 肝肾功能衰竭 初始强化治疗,24,胰岛素使用原则,饮食治疗及运动疗法为基础 加强病人教育 监测血糖,防止低血糖 同时控制空腹及餐后血糖 达标个体化,25,胰岛素的副作用,低血糖 体重增加 水肿(4-6周) 眼屈光不正暂时性 皮下脂肪萎缩 过敏,26,短效胰岛素的局限性,吸收缓慢,较长的作用时间,注射时间依从性差,餐后血糖控制不佳,增加低血糖的危险,加用拜唐苹延缓碳水化合物的吸收,起到药物分餐的作用,胰岛素类似物克服上述缺点,27,糖苷酶抑制剂,28,阿卡波糖,仅12的活性制剂经肠道吸

    9、收入血 几乎不经肾脏排泄,对肝、肾影响小 轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量 与其他药物的相互作用较少,29,阿卡波糖:作用特点,有效控制餐后血糖 改善空腹血糖 降低HbA1C 良好的安全性 单用一般无低血糖 胃肠道不适 随治疗的持续而耐受 单用,或联合其他药物 不增加体重,30,阿卡波糖:适应症,配合饮食控制,用于: IGT人群(唯一的IGT用药)2型糖尿病配合胰岛素治疗,用于:1型糖尿病,药物临床信息参考2004 四川科学技术出版社,31,阿卡波糖:注意事项,在与其他降糖药联合应用时,若出现低血糖,不宜使用蔗糖,使用葡萄糖纠正低血糖反应 拜唐苹可使蔗糖分解为果糖和葡萄糖的速度更加缓慢,3

    10、2,我国饮食结构与其他国家比较,与英美人群相比,我国纯热能的精制糖摄入较低,淀粉摄入较高,zhouBF :J Hum Hypertension:2003;17(9):623-30,33,阿卡波糖 中国人降糖方案的基础用药,适合华人饮食结构, 以及华人餐后血糖升高为主的特点 目前唯一获得IGT治疗适应症的降糖药 由于阿卡波唐特殊的作用机制,可与其它任何降糖药联合使用 无继发失效,可全程应用 克服低血糖,提高达标率,34,阿卡波糖降低餐后血糖, 延缓动脉粥样硬化进展,改善内皮功能 降低糖尿病患者的餐后NF-kB活性(NFkB参与炎症反应) 降低IGT人群的血清hs-CRP水平 降低IGT或糖尿病患

    11、者的促凝标志物纤溶酶原和血栓素的水平 降低IGT人群的PAI-1水平,CRP: C反应蛋白, NFkB: 核因子 kappa-B, PAI-1: 血浆酶原催化剂抑制剂 1,35,阿卡波糖延缓IGT人群 颈动脉内膜中层厚度(IMT)的进展,Hanefeld M, et al. Stroke 2004;35:107378,36,H. Lebovitz, Diab. Rev. 6, 132-145 (1998),13 项临床研究的Meta分析,空腹血糖,餐后血糖,HbA1c,0.9%,54mg/dl (3mmol/L),24mg/dl (1.33mmol/L),阿卡波糖 有效降低空腹血糖、餐后血糖与

    12、HbA1c,37,中国人尤其适用-糖苷酶抑制剂,1998年北京协和医院进口临床验证,38,91% p=0.0226,心肌梗死,49% p=0.0326,任一心血管事件,38,Chiasson JL et al. JAMA. 2003 ,290:486-94.,44% p=0.51,脑血管事件/卒中,阿卡波糖降低 IGT人群脑血管事件发生危险,39,阿卡波糖降低 糖尿病患者脑血管事件发生风险,7项关于阿卡波糖长期研究的荟萃分析,Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.,静脉血浆葡萄糖 (mg/dL),时间 (min),C肽 (nmol

    13、/L),200,100,0,01,60,120,180,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,时间 (min),02,02,肠促胰素效应,口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖,Mean SE; N=6; *p.05; 01-02=glucose infusion time. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.,肠促胰岛素效应 口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较,肠促胰岛素的生理功能,肠促胰岛素:进食后由小肠内分泌细胞分泌 帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应 肠促胰岛素产生的促

    14、进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60左右,Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平,GLP-1 = 胰高血糖素样肽1:GIP = 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽. 引自:Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20:876913.版权所有 1999,The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 20

    15、03;26:29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741744. 经允许引自:Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16:7585.版权所有 1979 Springer-Verlag.,13,以肠促胰岛激素为基础的治疗: 作用机制,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,肠道 GLP

    16、-1 释放,无活性 GLP-1 (9-36),进餐,活性 GLP-1 (7-36),DPP-4酶 抑制剂,DPP-4 酶,GLP-1 类似物,GLP-1在人体中的效用: 肠促胰岛素调节血糖的作用机制,促进饱胀感 降低食欲, 细胞: 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出,细胞: 抑制餐后胰高糖素分泌,胃: 帮助调节胃排空,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:41

    17、3-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,进食促进GLP-1分泌,Mean (SE); N=25. Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997. Copyright 2005, The Endocrine Society.,艾塞那肽可恢复1相胰岛素分泌,Exenatide versus Healthy,Exenatide

    18、versus Placebo,p=.0002,p=.0002,p=.0029,Time (min),Insulin Secretion (pmolkg-1min-1),Exenatide increased AUC0-10 min and AUC10-120 min of insulin and C-peptide by 180% to 310%,给2型糖尿病患者注射GLP-1后的 葡萄糖依赖性调节胰岛素和胰高血糖素水平的作用,葡萄糖,胰高血糖素,当血糖水平达到正常值,胰高血糖素水平即回升。,当血糖水平达到正常值,胰岛素水平即下降。,*P0.05 2型糖尿病患者(N=10),mmol/L,15

    19、.0,12.5,10.0,7.5,5.0,250,200,150,100,50,mg/dL,pmol/L,250,200,150,100,50,40,30,20,10,0,mU/L,注射,时间,pmol/L,20,15,10,5,0,60,120,180,240,pmol/L,20,15,10,5,胰岛素,2.5,0,0,0,0,0,引自:Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741744.版权所有 1993 Springer-Verlag.,30,15,47,47,艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验: 治疗期间的体重变化,甘精胰岛素,艾塞那肽,时间 (周),0

    20、,2,4,6,8,12,16,18,20,22,24,28,32,体重变化 (kg),-,3,-,2,-,1,0,1,2,N=138; Intent-to-treat sample, LS mean SEM. Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.,n=70,n=68,48,48,大型3期临床试验:合并结果 艾塞那肽降低 HbA1c 及体重,ITT 30-week data; N = 1446; Mean (SE); *p0.005; Weight was a secondary endpoint. Data on file, Amyl

    21、in Pharmaceuticals, Inc.,HbA1c变化(%),体重变化 (kg),安慰剂 BID 艾塞那肽 5 g BID 艾塞那肽 10 g BID,49,49,艾塞那肽作用小结,增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 减少餐后胰高糖素分泌 延缓胃排空 减少食物摄入,降低体重 恢复1相胰岛素分泌 增加 细胞量 (动物模型), 改善 细胞功能,DPP-4 抑制剂 西格列汀在亚洲人群(中国、印度、韩国)降糖效果显著 HbA1c 从基线的改变 (FAS Population),9.2,9.0,8.8,8.6,8.4,8.2,8.0,7.8,0,6,12,18,Time, weeks,Mean SE

    22、Change in HbA1c, %,FAS=full analysis set; qd=once a day; SE=standard error.,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,Sitagliptin 100 mg qd (n=339),Placebo (n=169),Monotherapy,-1.03%,aSpecifically, glipizide; bsitagliptin (100 mg/day) with metformin (1500 mg/day); per-protocol populati

    23、on. Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.,Sulfonylurea + metformin,Baseline HbA1C Category,Change from baseline in HbA1c (%),n=117,n=117,112,179,167,82,82,33,21,7%,7 to 8%,8 to 9%,9%,-0.14,-0.59,-1.11,-1.76,-0.26,-0.53,-1.13,-1.68,-2.0,-1.8,-1.6,-1.4,-1.2,-1.0,-0.8,-0.6,-0.4,

    24、-0.2,0.0,Sitagliptinb + metformin,52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究 基值越高,HbA1c 降幅越大,Add-on 2,SU,西格列汀使细胞与细胞比例正常,Mu, J et al. Diabetes, 2006; 55: 1695-1704,HFD/STZ mice treated with Des-F-sitagliptin for 11-weeks. Green insulin positive b-cell Red glucagon positive a-cell,总结,主要的肠促胰岛素GLP-1对糖代谢有多种调节作用,这些作用可能有利于改善血糖控制GLP-1对胰岛素分泌的刺激作用取决于葡萄糖浓度,在血糖正常或血糖浓度升高的情况下才能发挥作用 DPP-4对GLP-1的快速灭活,限制了 GLP-1的治疗应用模拟GLP-1作用并且不被 DPP-4降解的药物(肠促胰岛素类似物),或者延长内源性GLP-1活性的药物(DPP-4抑制剂)都有很好的临床应用前景,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,谢谢!,

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