1、细胞信号转导异常与疾病,中大病理生理学教研室 杨惠玲,概述 细胞信号转导的基本过程 细胞信号转导系统的调控 细胞信号转导异常的原因 细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导调控与疾病的防治,一. 概述,本世纪初 “受体”概念-1955年正式确立1951年 发现NGF 1960年 发现EGF 1986年 诺贝尔生理与医学奖1957年 第二信使cAMP发现并提出 1971年 诺贝尔生理与医学奖1957年 蛋白磷酸化的发现及分离 1992年 诺贝尔生理与医学奖20世纪70年代 G蛋白发现和克隆 1994年 诺贝尔生理与医学奖20世纪90年代 细胞信号转导的网络研究初见雏形并日趋完善NO伟哥1997年美国
2、信息研究所“热点科学研究”论文统计：科研项目排行第一并列第二的三项 信号转导并列第三的三项之一,一.概述,信号转导信号分子通过作用于受体及其信号转导分子而影响细胞生物学功能的过程。,概述 细胞信号转导的基本过程 细胞信号转导系统的调控 细胞信号转导异常的原因 细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导调控与疾病的防治,二. 细胞信号转导的基本过程,信号分子,接收器,信号转导分子,靶细胞效应,慢反应 激活转录因子 调控靶基因表达,快反应 调节效应蛋白的活性 （代谢酶、离子通道等）,信号分子(ligand),化学信号：激素、神经递质和神经肽、局部体液因子、细胞的代谢物、外源性的药物或毒物 物理信号：光、
3、电、机械刺激、细胞之间和细胞与细胞外基质间的直接接触 气体信号：NO、CO脂溶性: 类固醇激素，甲状腺激素 水溶性：生长因子等肽类激素,接收器 (receiver),受体 (receptor)细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应能接受信号的其它成分,(一) 受体,膜受体(membrane receptor)存在于细胞膜上能与胞外信息分子结合，并将信号传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的分子核受体(nuclear receptor)位于胞浆或核内的受体，激活后作为转录因子，在核内调节靶基因的转录活性，从而诱发细
4、胞特定的应答反应,膜受体,G蛋白偶联受体 受体酪氨酸激酶家族 细胞因子受体超家族 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶型受体家族 死亡受体家族 离子通道型受体 粘附分子受体,，,核受体,甾体激素受体超家族非甾体激素受体超家族 甲状腺激素受体 维甲酸受体 维生素D3受体家族,(二) 能接受信号的其它成分,粘附分子（如钙粘素、整合素）离子通道免疫球蛋白选择素,信号转导通路 (转导分子),(一) 膜受体介导的跨膜信号转导通路 G蛋白及偶联受体(GPCR)介导 酪氨酸蛋白激酶(PTK)介导 丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)介导(二) 核受体介导的信号转导通路,G蛋白：能结合GTP或GDP,并且有内在GTPase活性
5、的蛋白 分类： 三聚体的G蛋白 单体的小G蛋白 其它种类的G蛋白,G蛋白及偶联受体介导的 信号转导通路,G亚型,Gs: stimulatory G protein Gi: inhibitory G proteinGp: phospholipase C G protein,G蛋白活性的调节,GTP,GDP,G蛋白介导的主要信号转导通路,腺苷酸环化酶 (AC)信号转导通路磷酯酶C (PLC)信号转导通路丝裂原活化的蛋白激酶 (MAPK)信号转导通路 -小G蛋白,Adenylyl cyclase signal transduction pathway,靶蛋白 磷酸化,Phospholipase C
6、signal transduction pathway,PKB,GEF: 鸟苷酸交换因子 GAP：GTP酶激活蛋白,信号转导通路 (转导分子),(一) 膜受体介导的跨膜信号转导通路 G蛋白及偶联受体(GPCR)介导 酪氨酸蛋白激酶(PTK)介导 丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)介导(二) 核受体介导的信号转导通路,酪氨酸蛋白激酶介导 的信号转导通路,受体酪氨酸蛋白激酶介导非受体酪氨酸蛋白激酶介导,GEF: 鸟苷酸交换因子 GAP：GTP酶激活蛋白,酪氨酸蛋白激酶介导 的信号转导通路,受体酪氨酸蛋白激酶介导非受体酪氨酸蛋白激酶介导,GH,Growth hormone receptor signa
7、ling through the JAK/STAT pathway,信号转导通路 (转导分子),(一) 膜受体介导的跨膜信号转导通路 G蛋白及偶联受体(GPCR)介导 酪氨酸蛋白激酶(PTK)介导 丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)介导(二) 核受体介导的信号转导通路,丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）家族的信号通路,特征分类作用,特征,信号转导方式：保守的三级酶促级联反应 MAPKKK- MAPKK- MAPK 发挥效应的方式：激活转录因子，调节特定 基因的表达 细胞内多条信号转导通路的交汇点,分类,细胞外信号调节激酶（ERK）c-Jun N端激酶（JNK）/应激激活的蛋白激酶（SAPK）P38
8、 MAPK,作用,MAPK/ERK通路能被多种生长因子、细胞因子及丝裂原激活，主要介导促进细胞增殖和分化的信号转导；JNK，P38两种激酶能被炎症、应激和损伤启动的信号通路激活，激活后通过转录因子诱导保护性蛋白质的生成，增强细胞对应激原的抵抗力，并能介导细胞凋亡信号。,生长因子,Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway,MAPKKK,MAPKK,MAPK,信号,信号转导通路 (转导分子),(一) 膜受体介导的跨膜信号转导通路 G蛋白及偶联受体(GPCR)介导 酪氨酸蛋白激酶(PTK)介导 丝裂原激活的蛋白激酶(MA
9、PK)介导(二) 核受体介导的信号转导通路,Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway,概述 细胞信号转导的基本过程 细胞信号转导系统的调控 细胞信号转导异常的原因 细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导调控与疾病的防治,三. 细胞信号转导系统的调控,(一) 配体的调控(二) 受体的调控 受体数量消耗性减少异源性调节：甲状腺素 肾上腺素受体 受体亲和力：蛋白激酶负反馈调节,受体的消耗性减少,三. 细胞信号转导系统的调控,(一) 配体的调控(二) 受体的调控 受体数量消耗性减少异源性调节：甲状腺素 肾上腺素受体 受体亲和力：蛋白激酶负
10、反馈调节,三. 细胞信号转导系统的调控,(三) 信号转导蛋白调节 可逆性磷酸化调节：G蛋白 磷酸化的级联反应:MAPK通路 (ERK，JNK，P38MAPK) (四) 效应蛋白：可逆性磷酸化 (五) 不同信号转导蛋白，转导通路之间的相互联系和作用,G蛋白活性的调节,GTP,GDP,生长因子,Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway,MAPKKK,MAPKK,MAPK,信号,丢失一个钉子,坏了一只蹄铁; 坏了一只蹄铁,折了一匹战马; 折了一匹战马,伤了一位骑士; 伤了一位骑士,输了一场战斗; 输了一场战斗,亡了一个帝
11、国,三. 细胞信号转导系统的调控,(三) 信号转导蛋白调节 可逆性磷酸化调节：G蛋白 磷酸化的级联反应:MAPK通路 (ERK，JNK，P38MAPK) (四) 效应蛋白：可逆性磷酸化 (五) 不同信号转导蛋白，转导通路之间的相互联系和作用,细胞信号转导系统调控失衡后果,完全代偿：健康不完全代偿：促进疾病的发生发展-诱因失代偿：导致疾病的发生-病因,概述 细胞信号转导的基本过程 细胞信号转导系统的调控 细胞信号转导异常的原因 细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导调控与疾病的防治,生物学因素：多种病原体及其产物 理化因素：致癌物、某些机械刺激电离辐射 遗传因素： 染色体异常 基因缺失和突变 内环
12、境因素 缺氧 神经内分泌系统 各种因子,四. 信号转导异常的原因,信号转导异常的原因,免疫学因素 抗某种自身受体的抗体产生 受体原来的抗原决定簇暴露 受体与外来抗原有交叉抗原受体抗体的类型 刺激型抗体：刺激型TSH 抗体甲亢 阻断型抗体：阻断型TSH抗体甲低nACHR抗体重症肌无力,概述 细胞信号转导的基本过程 细胞信号转导系统的调控 细胞信号转导异常的原因 细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导调控与疾病的防治,(一) 受体异常与疾病 自身免疫性甲状腺病 (甲亢/甲低) (二) 转导蛋白异常与疾病 （以G蛋白为例） 霍乱 肢端肥大症 (三) 多个环节的信号转导异常与疾病 肿瘤 高血压心肌肥厚,
13、五. 细胞信号转导异常与疾病,(一) 受体异常与疾病,受体病(receptor disease)：因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。功能丧失性改变功能增强性改变,功能丧失性改变,受体下调 ：受体数量减少受体减敏: 靶细胞对配体刺激的反应性减弱,功能增强性改变,受体上调： 受体数量增加受体增敏： 在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强,因抗TSH (thyroid-stimulating hormone)受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。,自身免疫性甲状腺病,TSH,(1) 信号转导(signal transduction),分类,按
14、抗TSH抗体的性质：刺激性抗体 弥漫性甲状腺肿(甲亢)阻断性抗体 桥本病 (甲低),弥漫性甲状腺肿 (Graves disease),TSHR激活性突变刺激性抗TSH抗体模拟TSH 的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼女性男性,桥本病（甲低）(Hashimotos thyroditis),TSHR 失活性突变阻断性抗TSH抗体与TSH受体结合 减弱或消除了TSH的作用 抑制甲状腺素分泌 甲状腺功能减退、粘液性水肿,(二) 转导蛋白异常与疾病 (以G蛋白为例),霍乱 (cholera)肢端肥大症和巨人症 (acromegaly & gigantism),霍乱 (Ch
15、olera),表现剧烈腹泻脱水休克,霍乱 (Cholera),机制,肢端肥大症和巨人症 (Acromegaly and gigantism),编码Gs 的基因(GNAS1)突变,垂体腺瘤,身材高大,肢端肥大,机制和表现,(三)多个环节细胞信号转导异常与疾病,肿瘤 (tumor)高血压心肌肥厚 (myocardiac hypertrophy),促细胞增殖的信号转导过强 生长因子产生过多 受体异常 生长因子受体表达异常增多受体功能异常-导致过度激活 细胞内信号转导蛋白改变抑制细胞增殖的信号转导过弱,肿瘤 (tumor),促细胞增殖的信号转导过强,抑制细胞增殖的信号转导过弱,多个环节细胞信号转导障碍
16、与疾病,肿瘤高血压心肌肥厚,牵拉刺激 激素信号 生长因子 细胞因子,激活PLC-PKC通路 激活MAPK家族信号通路 胞内Na+、Ca2+浓度升高,基因表达改变 RNA和蛋白质改变 心肌细胞增生肥大,高血压心肌肥厚,概述 细胞信号转导的基本过程 细胞信号转导系统的调控 细胞信号转导异常的原因 细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导调控与疾病的防治,六. 信号转导与治疗 (Signal transduction therapy),防治原则防治环节防治措施,防治原则,病因防治 调控配体的量和活性 调控受体等的量和活性 调控信号转导分子的量和活性 亚细胞定位的调控,防治环节,EGFR (Her2/neu),乳腺癌,PI3K,Akt,p27 p53,细胞增殖,分化,凋亡,防治环节,乳腺癌,PI3K,Akt,p27 p53,细胞增殖,分化,凋亡,防治措施,特异性的抑制剂和激动剂RNA干扰 (RNAi)或反义寡核苷酸和基因转染药物 (中、西),
