1、第八章 对氨基苯甲酸酯类和酰苯胺类局麻药物的分析,药物分析课件,基本要求,掌握：结构和性质，典型药物的鉴别、检查和含量测定的方法、原理与特点。 熟悉: 药物杂质的结构、危害、检查方法与含量测定。 了解：影响药物稳定性的因素、体内样品与临床监测方法。,基本内容,一、结构与性质 二、鉴别试验 三、特殊杂质与检查 四、含量测定 五、体内药物分析,第一节 结构与性质,（二）酰胺类,一、结构特点：,（一）对氨基苯甲酸酯类,盐酸普鲁卡因,苯佐卡因,盐酸丁卡因,二、性质,对乙酰氨基酚,盐酸利多卡因,三、鉴别反应,(一) 重氮化-偶合反应,（二）三氯化铁反应,(三) 与重金属离子的反应,(四)水解产物的反应,
2、盐酸普鲁卡因,苯佐卡因,盐酸丁卡因,二、性质,对乙酰氨基酚,盐酸利多卡因,三、鉴别反应,(一) 重氮化-偶合反应,（二）三氯化铁反应,(三) 与重金属离子的反应,(四)水解产物的反应,不具有芳伯氨基，但含有芳仲氨基，在酸性溶液中同样能与亚硝酸钠反应,盐酸普鲁卡因的鉴别试验,鉴别 （2）取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀(A)；加热，变为油状物(B)；继续加热，产生的蒸气(C)，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀(D)。,(1)白色沉淀A为何物？ (2)油状物B为何物？ (3)蒸气C为何物？ (4)白色沉淀
3、D为何物？ (5)试写出其鉴别过程反应式。,盐酸利多卡因胺与对胺基苯甲酸酯类药物的区别,在过氧化氢的存在下能被氧化成羟肟酸，再与铁配位,(五)制备衍生物测熔点(六)紫外特征吸收光谱(七)红外吸收光谱,一、盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查,为什么要检查？,方法：,HPLC法，外标法计算。,第三节 特殊杂质检查,盐酸普鲁卡因原料药及注射用灭菌粉末中对氨基苯 甲酸0.5%;盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸 1.2%。,（一）亚硝酸钠滴定法,第四节 含量测定,1. 原理,重氮化反应机制,K1比K2大300倍,(1)酸的种类重氮化反应在HBr、HCl、H2SO4中反应速度是 HBrHClH2SO4,加入
4、适量KBr（催化剂）加快反应速度,2. 操作中的主要条件,(2)盐酸的用量理论上: 芳胺盐酸12mol 实际上: 芳胺盐酸12.56mol,原因： 强酸性可加速反应。 重氮盐在酸性下稳定。 酸性下避免副反应发生。,（）反应速度与滴定时温度的关系,室温条件下（1030)滴定。,温度高反应速度快；每升高10加快2.5倍。,太高,(4) 滴定速度,快速滴定法（先快后慢）滴定管尖端插入液面下2/3处，滴定液一次大部分放下，近终点时方改为慢速滴定。,永停法电位法外指示剂法内指示剂法,我国药典主要采用永停滴定法指示终点,3. 指示终点的方法,永停法,阳极:,阴极：,终点前：,溶液 检流计,无过量 HNO2
5、,有过量 HNO2,无电流,终点时：,有电流（使指针偏离零永停在某一位置）,何所谓永停滴定法,永停滴定法又称死停滴定法（dead-stop titration）(死停终点法)，是把两个相同的铂电极（或者其他金属电极）插入滴定溶液中，在两个电极之间外加一小电压,观察滴定过程中通过两个电极间的电流突变，根据电流的变化情况确定滴定终点。,它是氧化还原滴定和电位分析的完美结合。 永停滴定法装置简单，准确度高，确定终点方法简便。,永停滴定法的特点,铂,铂,铂,铂,永停滴定法的原理,若溶液中同时存在某氧化还原对的氧化型及其对应的还原型物质，在此溶液中插入铂电极，按照Nernst方程式，铂电极将反映出I2/
6、I-电对的电极电位。,铂,铂,I2 I-,铂,铂,像I2/I-这样的电对，于双铂电极构成电池，给一很小的外加电压时就能发生电解反应，称为可逆电对。若溶液的电对是S4O62-/S2O32- ,同样插入两支铂电极，同样给一很小的外加电压，但并没有电解反应发生，这种电对叫做 不可逆电对。只有当两个铂电极之间的外加电压很大时，由于发生其他电极反应才发生电解。,电对的分类,1. 不可逆滴定可逆2. 可逆滴定不可逆3. 不可逆滴定不可逆,铂,铂,铂,铂,Na2S2O3,I2,在等当点前溶液中存在I2及I-离子，有电流通过两极，等当点后溶液中只有S4O62-/S2O32-及I-，无电解反应发生，电流降到最低
7、点并停滞不动。滴定过程中的电流变化如图所示。,不可逆滴定可逆,不可逆滴定可逆,(1)、（2）发生电解，则有电流通过。电流的大小取决于浓度低的那个形态，当氧化型和还原型的浓度相等时，电流最大。,铂,铂,Na2S2O3,铂,铂,I2,在等当点前溶液中只有S4O62-/S2O32-不可逆电对,虽然有外加电压，电极上也不能发生电解反应。,达到等当点并稍过量一点I2后，因溶液中存在I2/I-可逆电对的两者，电极上发生电解反应，有电流通过电极，电流计发生偏转，说明达到终点。,过等当点后随着I2浓度的逐渐增加，电解点列也逐渐增大。滴定过程中的电流变化情况如图所示。,可逆滴定不可逆,铂,铂,Fe2+,铂,铂,
8、继续加入Ge4+离子，Fe2+离子浓度逐渐下降；电流 也逐渐下降；达到终点时电流降至最低点。加入过量的Ge4+离子时，由于溶液中共存有Ge4+和Ge3+这一可逆电对，电流又开始上升。,Ge4+,不可逆滴定不可逆,开始滴定前溶液中只有Fe2+离子，因无Fe3+离子存在，阴极上不可能有还原反应发生，所以无电解反应发生，无电流通过。,当Ge4+离子不断滴入时，Fe3+离子不断增加，因Fe3+/Fe2+可逆，电流不断增加；当Fe2+=Fe3+时，电流达最大值；,4. 示例盐酸普鲁卡因 Ch.P（2010）取本品约0.6g，精密称定，照永停滴定法（附录A），在1525，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L
9、）滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于27.28mg的C13H20N2O2HCl,（二）非水溶液滴定法盐酸利多卡因结构中酰氨基邻位有二个甲基，受空间位阻影响，水解较慢，不适宜用重氮化法测定；但其结构中有脂肪胺基-N（C2H5）2，具有弱碱性，可采用非水溶液滴定法。,(三）分光光度法注射用盐酸丁卡因在稀酸性溶液中，在310nm波长处有最大吸收，可用于定量。,例： 精密称取对乙酰氨基酚42mg，置250ml量瓶中，加0.4氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，在257nm的波长处测定吸光度
10、为0.594，按C8H9NO2的吸收系数 为715 计算百分含量。,例： 取标示量为0.3g的对乙酰氨基酚片10片，总重为3.3660g，称出44.9mg，置250ml量瓶中，加0.4氢氧化钠溶液50ml及水50ml，振摇15min，加水至刻度，摇匀，用干燥滤纸滤过。弃去初滤液，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加0.4氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，在257nm的波长处测的吸光度为0.583，按C8H9NO2的吸收系数 为715 计算本片剂的标示量%。,四、高效液相色谱法盐酸利多卡因注射液,第五节 体内药物分析,练习与思考,A型题,1盐酸普鲁卡因注射液中检查的特殊杂质是 A.
11、水杨醛 B. 间氨基酚 C.水杨酸 D.对氨基苯甲酸 E. 氨基酚 2对乙酰氨基酚中检查的特殊杂质是 A.水杨醛 B. 间氨基酚 C. 对氨基酚 D.苯甲酸 E.苯酚 3肾上腺素和盐酸去氧肾上腺素中检查的特殊杂质是 A.水杨醛 B. 间氨基酚 C. 对氨基酚 D.酮体 E. 苯甲酸,4、下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者（A） A. 乙酰水杨酸 B. 对氨基水杨酸钠 C. 对乙酰氨基酚 D. 普鲁卡因 E. 苯佐卡因,5、亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有（BCDE） A. 自身指示剂法 B. 内指示剂法 C. 永停法 D. 外指示剂法 E. 电位法,6、ChP（2005）亚硝酸钠
12、滴定法测定对氨基水杨酸钠的含量时，指示滴定终点的方法为（C） A. 自身指示终点法 B. 电位法指示终点 C. 永停滴定法 D. 氧化还原指示剂法 E. 酸碱指示剂法,7、盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是（ABCDE） A. 强酸 B. 加入适量溴化钾 C. 室温（1030）下滴定 D. 滴定管尖端深入液面 E. 永停法指示终点,8.在亚硝酸钠滴定法中，加入溴化钾的目的是（ ）。 A.增加K的浓度，以加快反应速率 B.形成NaBr以防止重氮盐分解 C.使滴定终点的指示更明显 D.利用生成的Br2的颜色指示终点 E.能生成大量的NO，从而加快反应速率,9.中国药典规定亚硝酸钠
13、滴定法进行滴定的温度是（ ）。A.05 B.510 C.010 D.1020 E.1030,10. 盐酸异丙肾上腺素的检查项目是（E） A. 有关物质 B. 二苯酮 C. 盐酸 D. 醛 E. 酮体,B型题,A。硫酸铜反应 B.氧化反应 C. 还原反应 D.水解后重氮化-偶合反应 E. 重氮化-偶合反应1. 盐酸利多卡因 2. 肾上腺素3. 盐酸普鲁卡因4对乙酰氨基酚,A,B,E,D,A。溴量法 B. 紫外分光光度法 C. 亚硝酸钠滴定法 D. RP-HPLC法 E. 非水滴定法 5. 盐酸去氧肾上腺素 6. 肾上腺素注射液 7. 盐酸普鲁卡因 8对乙酰氨基酚,A,D,C,B,A.对氨基酚 B.对氨基苯甲酸 C.酮体 D.间氨基酚 E.肾上腺酮 1中国药典规定对乙酰氨基酚中需检查的特殊杂质是（ ）。 2中国药典规定盐酸普鲁卡因注射液中需检查的特殊杂质是（ ）。 3中国药典规定盐酸去氧肾上腺素需检查的特殊杂质是（ ）。 4中国药典规定盐酸异丙肾上腺素需检查的特殊杂质是（ ）。,X型题,1. 直接能与FeCl3产生颜色反应的药物有 A。盐酸普鲁卡因 B. 盐酸去氧肾上腺素 C. 对乙酰氨基酚 D. 盐酸利多卡因 E. 盐酸丁卡因2. 直接和水解后能发生重氮化-偶合反应的药物有 A。盐酸丁卡因 B. 盐酸普鲁卡因 C. 对乙酰氨基酚 D. 对氨基酚 E. 盐酸肾上腺素,返 回,
