1、邱海波 东南大学医学院附属中大医院 东南大学急诊与危重病医学研究所,重症感染的重要性细菌耐药机制及ICU细菌流行情况重症感染的治疗策略感染灶的充分引流早期经验性治疗正确的目标性治疗,内 容 提 要,医院内感染的发生率,普通病房中一般病人: 6-17% ICU病人：25-40%,Sepsis = Infection+SIRS,细菌侵入,临床体征,infection 损伤 SIRS sepsis severe sepsis septic shock MODS/ MOF,感染过程,Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outco
2、me of pats admitted to ICU with sepsis,CCM, 2003, 31: 2742,Annual incidence of severe sepsis: 3 cases/ 1,000 Kill: 1,400 people worldwide /d 25 people /h Moreover, No. of sepsis pats is projected to increase by 1.5% per annum严重感染的病死人数超过乳腺癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌的总和 严重感染 vs AMI:发病率相同，病死率明显高,Sepsis in world
3、wide,Surviving Sepsis Compaign 拯救Sepsis运动,巴塞罗那宣言,ESICM SCCM ISF 2002年10月2日, 西班牙,全球Sepsis的发病率和死亡率均很高，耗费大量的人力物力 呼吁全球 医务专业人员和组织、政府、卫生机构甚至公众支持该行动 Improve survival in severe sepsis AIM: 5年内Sepsis死亡率减少25%,第一阶段/Phase I,Develop guidelines Bedside clinician could use to improve outcome in severe sepsis ans s
4、eptic shock,第二阶段/Phase II,ESICM SCCM ISF AACCN/ACCP/ACEP/ATS/ANZICS/ESCMID/ERS/SIF,Guidelines for sepsis. Intensive Care Med 2004, 30: 536-555,Guidelines for management of severe sepsis/ septic shock Initial resuscitation: early goal-directed therapy Diagnosis: appropriate culture Antibiotic therapy
5、: Early broad-spectrum, reassessed 2-3d Source control: Fluid therapy: colloids=crystalloids,VLT Vasopressors: After VLS, NE vs Dopa, Low-dose dopa is not , cath for vaso Inotropic therapy: low CO-dobu, high CO is not Steroid: low dose rhAPC: APACHE II 25, sepsis-induced ARDS/MOF and no bleeding ris
6、k,第二阶段/Phase II,Guidelines for management of severe sepsis/septic shock Blood product administration: target Hb 7-9g/dl, EPO only in renal failure Mechanical ventilation: Ppla30, Hypercapnia, optimal PEEP, Prone position Sedation, analgesia and NBMs: Protocol Glucose control: 150mg% Renal replacemen
7、t: Bicarbonate: pH 7.15 DVT: UH/LMWH Stress ulcer prophylaxis: H2blocker,第二阶段/Phase II,To use the management guidelinesTo evalute the impact on clinical outcome of severe sepsis,第三阶段/Phase III,ESICM SCCM ISF AACCN/ACCP/ACEP/ATS/ANZICS/ESCMID/ERS/SIF,重症感染的重要性细菌耐药机制及ICU细菌流行情况重症感染的治疗策略感染灶的充分引流早期经验性治疗正确
8、的目标性治疗,内 容 提 要,MRS 耐苯唑西林，对Vaco敏感性降低 VRSA PRP 耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌 VRE 耐万古霉素的肠球菌 ESBL 产生超广谱-Lac酶的KPN和Eco AmpC 持续高产AmpC酶的 阴沟、肠杆菌和弗 劳地枸橼酸杆菌等 Multi-res 多重耐药铜绿、嗜麦芽和不动杆菌,细菌耐药-全球性难题,细菌的抗生素耐药机制,改变细胞膜的通透性使抗生素渗透障碍 产生灭活酶和钝化酶 改变抗生素作用靶位,ESBLs Plasmid-Mediated Extended Spectrum Beta-Lactamase,对三代头孢菌素如头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟或氨曲
9、南的抑菌圈减小(R、I、S) 加克拉维酸可使抑菌圈扩大(5 mm) 如为ESBL，应报告所有青霉素类，头孢菌素类，氨曲南耐药，即使体外敏感，也应视为耐药,ESBLs与高产AmpC的差异,ESBLs 高产AmpC 耐药谱 多重 多重 三代头孢 耐药 耐药 四代头孢 部分敏感 敏感 棒酸 敏感 不敏感 哌酮/舒巴坦 多敏感 耐药 PIP/三唑 多敏感 耐药 头霉素 敏感 耐药 碳青霉烯类 敏感 敏感,32个医院1994-2001年 大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产生ESBLs百分率,101 66,319 263,260 229,356 270,300 150,158 164,数字为株数,%,年,ESBLs
10、对重症感染患者的预后有明显影响,临床研究证明： ESBL组死亡率(40%)明显高于无ESBL组(18%）,（P=0.06),抗生素应用与AmpC突变,抗生素种类 治疗后耐药的发生率 三代头孢菌素 19%(6/13) 氨基糖苷类 1%(1/89) 亚胺配南 0%(0/17) 其他 0%(0/33) 最初敏感的菌株，经治疗后出现耐药,Joseph W. Chow, et al. Ann Int Med, 1991, 115(8):585-590,三代头孢不仅可诱导ESBLs，也可选择出AmpC,三代头孢选择出高产AmpC耐药菌的速度,使用的 出现耐药的 MIC(治疗前) MIC(治疗后) 抗菌药物
11、抗菌药物 抗菌药物 mg/ml mg/ml 使用天数头孢唑肟 头孢唑肟 8 32 4头孢他啶，庆大霉素 头孢他啶 2 16 5 头孢噻肟，阿米卡星 头孢噻肟 4 32 6 头孢噻肟，庆大霉素 头孢噻肟 8 32 7头孢噻肟 头孢噻肟 4 32 16 头孢他啶，妥布霉素 头孢他啶 2 16 18,高产AmpC肠杆菌耐药与三代头孢使用的关系,三代头孢使用4-18天后就可选择出高产AmpC霉肠杆菌耐药菌,Joseph W. Chow, MD, et al. Annals of Internal Medicine. 1991; 115:585-590,AmpC酶流行情况,约30-50%肠杆菌属(弗劳地
12、枸橼酸菌,沙雷氏菌)高产AmpC酶131株三代头孢耐药的E coli的耐药分析ESBLs 13.7%高产AmpC 34.0%其他酶机制 6.5%,JAMA 2000,产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更加严重,产AmpC霉肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍,产AmpC酶细菌感染的患者死亡率更高,Joseph W. Chow, MD, et al. Annals of Internal Medicine. 1991; 115:585-590,持续高产AmpC酶的对策,中重度感染应选择的抗生素：碳青霉烯类、四代头孢、氟喹喏酮类、氨基糖苷类避免使用第三代头孢、酶抑制剂复合药,AmpC 酶,
13、Inoue K, et al. Chemotherapy 1995, 41(4): 257-266,SSBL-24株阴沟肠杆菌的耐药情况,酶型 株数 三嗪 他啶 吡肟 亚胺配南 AmpC+ 14 14 14 0 0 ESBL+ 4 4 2 4 0 AmpC+ESBL+ 5 5 5 2 0 From PUMC hospital,超级内酰胺酶耐药(SSBL) Super Spectrum Beta Lactamases,ESBLs/高产AmpC酶位于同一细菌或细菌质粒,NPRS-7年最常见的G-菌（株数）,铜绿假单胞菌 大肠埃希菌 克雷伯菌属 不动杆菌属 肠杆菌属 嗜麦芽窄单胞菌 变形杆菌属 沙雷
14、菌属 其它假单胞菌属 枸橼酸杆菌属,时间：1994年2001年 医院：414家 菌株：5541949株,NPRS-7年最常见的革兰阴性菌（株数）,菌株数,554 1048 1348 1542 1291 1678 1949,总菌株,19942001年主要抗菌素对革兰阴性菌 敏感率变化趋势,敏感率,19942001年亚胺培南等主要抗菌素 对革兰阴性菌敏感率变化趋势,敏感率,ICU重症感染的重要性细菌耐药机制及ICU细菌流行情况重症感染的治疗策略感染灶的充分引流早期经验性治疗与降阶梯策略正确的目标性治疗,内 容 提 要,Source control-Grade E,Every pats presen
15、ting with severe sepsis should be evaluated for the presence of a focus of infection amenable to source control measures Drainage of an abscess or local focus of infection Removal of a potientially infected device,Guidelines for sepsis. Intensive Care Med 2004, 30: 536-555,重症感染的重要性细菌耐药机制及ICU细菌流行情况重症
16、感染的治疗策略 感染灶的充分引流 早期经验性治疗与降阶梯策略 正确的目标性治疗,内 容 提 要,34,早期经验性治疗的对象,对有急性而危及生命的全身性感染患者 无法及时得到细菌学资料 应根据本病房的细菌流行病学调查结果 选择对常见致病菌有效的广谱抗生素 经验性治疗推理性治疗,提高患者的生存率 降低细菌产生耐药性,早期经验性治疗的目标,Dr. Jordi Rello Professor of Critical Care ,University Rovira & virgili Tarragona, Spain,死亡： 绝对危险度下降16%,死亡： 绝对危险度下降8%,早期有效抗感染治疗的重要性,
17、死亡： 绝对危险度下降6.1%,早期有效抗感染治疗的重要性,死亡： 绝对危险度下降9,Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of pats admitted to ICU with sepsis,CCM, 2003, 31: 2742,死亡： 绝对危险度下降23%,不适当的经验性治疗-概念,根据细菌培养结果 起始治疗的抗生素未能针对引起感染的某一种或多种细菌或 细菌对所用的抗生素耐药认为经验性治疗是不恰当的。 （Kollef和 Ibrahim分别于 1999和 2000年的研究）,ICU严重感染病人起始抗生
18、素治疗覆盖面不足-死亡率增加,ICU经验性抗生素治疗VAP:22-73%为抗生素起始治疗不当,医院获得性肺炎-迅速恰当的抗生素治疗，明显提高生存率,Luna CM et al.Chest 1997,Adequate 38%(6/16) Not-adequate/not-ANT 81.6%(40/49),132 pats with suspected NP BAL in 55 pats,Bloodstream infections,Leibovici et al Adequate vs inadequate initial antibiotic: Mortality: 20% vs 34%Fro
19、m J Intern Med, 1998, 244: 379,Antibiotic therapy,1. Grade E Intravenous antibiotic therapy should be started within 1st h of recognition of severe sepsis, after appropriate cultures have been obtained,Guidelines for sepsis. Intensive Care Med 2004, 30: 536-555,Antibiotic therapy,2. Grade D Initial
20、empiric anti-infective therapy should include one or more drugs that have activity against the likely pathogensThe choice of drug should be guided by the susceptibility patterns of microorganisms in the community and the hospital,Guidelines for sepsis. Intensive Care Med 2004, 30: 536-555,Antibiotic
21、 therapy,降阶梯治疗策略的特性(De-Escalation Therapy),是抗感染的经验性治疗方案，具有如下两个特性：开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可能的致病菌随后(48-72h)根据微生物学检查结果调整抗生素的使用，使之更有针对性,Dr. Luciano Gattinoni Professor of Anesthesiology,Institute of Emergency Surgery,University of Milan, Italy,如何保证起始治疗的准确性 Getting it right (A-protocol),Treatment protocols and gu
22、idelines-important tool for optimal therapyEstablishing local susceptibility profiles that can be used to develop therapy protocols “Not only we did want to treat with the initial therapy that was appropriate, but we wanted to minimize the emergence of resistance”,CCM 2001， 29：11091115,如何保证起始治疗的准确性
23、Getting it right (A),CCM 2001， 29：11091115,如何保证起始治疗的准确性 Getting it right (B-Bacteria resis),It is essential to be able to recognize those pats who are treatment failure,CCM 2003， 31：676,抗生素治疗3dVAP 无效-tended to be survivors 有效-tended to be non-SMore importantly Those pats who had no clinical response
24、 within the first 3d were receiving inadequate antimicrobial therapy,Most common pathogens associated with inadequate initial antimicrobial threapy,PA: Pseuso aeruginosa; SA:Staphylococcus aureus; AS: Acinetobacter species; KP: Klebsiella pneumoniae; ES: Enterobacter species; SP: Strep pneumoniae Ot
25、her: E coli, Haemophilus influ, Serratia,Kollef MH Clinical Inf Dis 2000, 31 (S4):131-8,不动杆菌的问题,院内肺炎常见病因 环境中普遍存在 对抗菌素耐药严重 耐受肥皂 医务工作者手上最常分离到的G,抗菌素对不动杆菌属敏感性,敏感菌的比例%,铜绿假单胞菌的问题,院内获得性 呼吸机相关性肺炎的首位病因 引起的菌血症死亡率70% 所有广谱抗菌素对其耐药已升至2037%,2001年抗菌素对铜绿假单胞菌活性,中介加耐药率,机械通气时间与既往抗生素治疗是 多重耐药致病菌VAP的独立危险因素,Trouillet JL et
26、 al.Am J Respir Crit Care Med 157:531-39, 1998,铜绿假单胞菌建议治疗方案联合用药,亚胺培南与阿米卡星联用，耐药率降至7 亚胺培南与环丙沙星联用，耐药率降至10,19942001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁中华医学杂志 2003，83，5；385340,细菌交叉耐药,一类抗生素的应用可导致细菌对另一类抗生素的耐药,铜绿假单胞菌,经验性治疗,外排泵MexAB-OprM系统的表达增加,膜孔蛋白OprD表达 降低,喹诺酮类,对喹诺酮类耐药,对碳青霉烯类的耐药,对喹诺酮类选择性的nfxc(mexT)突变株,大多数 beta-内酰胺类药物 (包括美
27、罗培南，但不包括IMP)喹诺酮类, 四环素类, 氯霉素类, TMP,14th ECCMID,联合用药,16 beds MICU of 1300 beds teaching hospital 1993.51995.6VAP occurring after 7 d of MV and prior antibiotic use,Trouillet JL. Am J Respir Crit Care Med 1998, 157: 531539,% susceptibility,细菌耐药特点,VAP病原菌耐药的危险因素: 最重要的是最近接受过抗生素治疗(最近15天) 其次是机械通气至少7天,经验性治疗,
28、VAP的致病菌,敏感性最高,IMPAmikacinVanco,联合用药,Laforce: noncritically ill pts with NP Schleupner: noncritically ill pts with NP (S pneumo, H influ ) Hilf: pats with bacteremia involving P aeruginosa,Prospective, multicenter 6 ICU in Argentina 63Pats, MV72h Clinical evidence of VAP and bacteriologic confirmatio
29、n by BAL or blood cultures CPIS measured at 3 d before VAP (VAP-3); at the onset of VAP (VAP); and at 3 (VAP+3), 5 (VAP+5), and 7 (VAP+7) days after onset,Luna CM.Crit Care Med 2003,31(3) 676-82,降阶梯治疗,如何保证起始治疗的准确性 Getting it right (C-Clinical evaluation),简化的临床诊断标准 Clinical Pulmonary Infection Score,
30、Value PointsTemperature C 36.5 and 38.5 and 39 or 4,000 and 11,000 1 Tracheal secretions Few 0Moderate 1Large 2PaO2/FiO2, mmHg 240 or present ARDS 1 240 and absent ARDS 0 Pulmonary radiography no infiltrate 0 Patchy or diffuse infiltrate 1localized infiltrate 2,Luna CM. CCM, 2003, 31: 676,Luna CM et
31、 al. Crit Care Med 2003, 31(3):676-82,P=0.013,P=0.005,治疗反应差,治疗反应好,病死率,持续评价CPIS可评估VAP患者的临床转归,临床表现在降阶梯治疗中的应用,如何保证起始治疗的准确性 Getting it right (C-Clinical evaluation),Antibiotic therapy,3.2 Grade E Experts: Combination therapy for neutropenic patients Broad-specturm therapy ueually must be continued for t
32、he duration of the neutropenia,Guidelines for sepsis. Intensive Care Med 2004, 30: 536-555,Antibiotic therapy,Antibiotic therapy,4. Grade E If the presenting clinical syndrome is determined to due to a non-infectious cause, antimicrobial therapy should be stopped promptly to minimize the development
33、 of resistant pathogens and superinfection with other pathogenic organisms,Guidelines for sepsis. Intensive Care Med 2004, 30: 536-555,Antibiotic therapy,降阶梯治疗的药物选择,对于ESBLs，头孢菌素并不是经验治疗的好选择对于产AmpC酶的肠杆菌科细菌，头孢菌素和酶抑制剂复合制剂的治疗失败率非常高,亚胺培南是降阶梯治疗的最佳选择,Dr.David Paterson Visiting Associate Professor, Departmen
34、t of Medicine,University of Pittsburgh Medical Center Pittsburgh,Pennsylvania,USA,Stage,最能获益的患者：以下原因导致的严重感染HAPVAP菌血症脓毒症（包括细菌和真菌）严重的社区获得性肺炎脑膜炎等,经验性治疗,初始广谱抗生素经验治疗降低病死率,ICU重症感染的重要性细菌耐药机制及ICU细菌流行情况重症感染的治疗策略感染灶的充分引流早期经验性治疗正确的目标性治疗,内 容 提 要,Antibiotic therapy,3. Grade E The antimicrobial regimen should alw
35、ays be reassessed after 4872h on the basis of using a narrow-antibiotic to prevent the development of resistance, to reduce toxicity, and costs,Guidelines for sepsis. Intensive Care Med 2004, 30: 536-555,Antibiotic therapy,降阶梯治疗策略的特性 (De-Escalation Therapy),是抗感染的经验性治疗方案，具有如下两个特性：开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可能的致病
36、菌随后(48-72h)根据微生物学检查结果调整抗生素的使用，使之更有针对性,Stage II 降阶梯以减少耐药优化治疗成本效益比,目标性治疗,经验性治疗尽早转为目标性治疗转换所需时间反映抗感染治疗水平,如何实现降阶梯 ？,明确病原体、敏感性，同时也应意识到微生物学结果可能的局限性（时间性，in vitro） 根据药敏结果评估初始抗生素，必要时做相应调整 根据初始治疗是否使患者有所好转 根据患者体征和临床反应性，治疗时间个体化,降阶梯治疗,病原学诊断降阶梯中的作用,初始经验性治疗之前，应采集呼吸道标本 呼吸道标本的病原学检查结果并不总是可靠的,细菌耐药性试验(药敏) 及时、正确、反复标本采样 标
37、准化的细菌培养和药敏试验 选择敏感的抗生素 监测：细菌培养和药敏,如何实现降阶梯 Getting it right (A-Bac culture),Luna CM et al. Crit Care Med 2003, 31(3):676-82,P=0.013,P=0.005,治疗反应差,治疗反应好,病死率,持续评价CPIS可评估VAP患者的临床转归,临床表现在降阶梯治疗中的应用,如何实现降阶梯 Getting it right (B-Clinical evaluation),73,目标性治疗药代动力学与药效学,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Drug con
38、centration at site of infectionSerum level Tissue level,EffectGrowth inhibition Killing Clinical cure Clinical failure,如何实现降阶梯 Getting it right (C-Decrease Res),杀菌速度不同,绿脓杆菌 美罗培南虽然最终可以达到和亚安培南相同的杀菌速度,但在最初的5小时内,亚安培南杀菌速度明显高于前者,Comparative in vitro killing activity of meropenem versus imipenem against mu
39、ltiresistant nosocomial Pseudomonas aeruginosa. J Chemother 1995 Jun;7(3):179-83,起始杀菌活性,起始杀菌活性泰能克倍宁美平泰能分子量小（299），且电荷中性；美平分子量（437.51） 泰能比美平更快速地进入细菌Evaluation of antibiotics by the method of initial bactericidal activityMatsuda K,Inoue M.Banyu Pahrnaceutical Co.,Ltd.,2-3 Nihonbashi-Honcho 2-Chome,Chuo
40、-ku,Tokyo 103-8416,Japan,76,目标性治疗 组织渗透能力,血浆浓度组织浓度,Prospective multicenter randomized study Pats with microbiologically proven VAP Receive appropriate initial empiric treatment for 8 (n=197) vs 15 d (n=204) Mortality and recurrent infection: No diff Antibiotic-free days: 13.1d vs 8.7d (P0.001) Multirsistance pathogens emerged significantly less frequently in 8d group than 15d group (42.1% vs 62.4%, P=0.04),减少抗生素疗程Safety,JAMA, 2003, 290: 2598,早期经验性治疗,严重感染抗菌药物的原则,碳青霉烯类/ 或加Van(Teico) 或加抗真菌药物,目标性 治疗,根据细菌学结果+ 临床疗效,选用一 个广谱抗菌素或 几个抗菌素联用,STAGE I 广覆盖,STAGE II 保证疗效 降低耐药,THANKS,
