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7、ealing J.Wound RepairRegen,2009,17(1):42-50.收稿日期 2009-09-04 修回日期 2009-12-30编辑 / 李阳利神经纤维瘤(NF)是一常见遗传性疾病，其发生率为每 3000个新生儿中发生 1 例，常染色体显性遗传 。分为两型：VonRecklinghausen 病，或称 NF1 型，最为常见；NF2 型，较少见，约在 5 0 例新生儿中发生 1 例 。由于不同突变的表达，它可发生在多种组织和器官，患者一般寿命缩短 1O 15岁，平均寿命 61.6 岁 。因为在儿童期，有关此病的死亡多由于颅内肿瘤，其次为恶性周围神经鞘瘤 、胚胎型肿瘤或丛状神
8、经纤维瘤扩展至重要结构；而在成人，死亡多由于恶性周围神经鞘瘤或软组织肉瘤 、胃肠道出血 、继发于神经纤维瘤血管病的颅内出血等 。1 历史回顾早在 1847 年 Virchow 首次报道了一家数人患有多发性神经纤维瘤病 。到 1849 年 Smith 对神经纤维瘤的临床症状作了较为全面的描述 。 随后德国内科医生 VonRecklinghausen 于 1882 年通过病理学研究对其组织学特点及其与神经系统的关系作了详细的阐述 。因此，本病也称Von Recklinghausen 病 。1896 年又加入色素变化的描述,以后 Yakovler 及 Guthrie(1931) 、Lichtesfe
9、in(1949) 、Growe 、Schull(1956)等也从临床 、病理 、病因等方面作了全面研究 。Lisch(1937)又注意到眼睛有错构结节，1964 年，Crowe 报道了腋窝雀斑痣，但直到 198 年本病极为常见的 Lisch 结节才被人们所认识 。最近确认此结节在 20 岁以上的神经纤维瘤 I 型患者中的出现率为 100%1。2 病因病理本病是中胚层和神经外胚层的病变，为常染色体显性遗传，现已明确，神经纤维瘤病 I 型和型的遗传缺陷在不同染色体上 。NF1 是第 17 对染色体，NF2 是第 22 对染色体2。本病主要是由于神经系统结缔组织增生所引起的各种肿瘤，包括错构瘤 。其
10、典型病理改变是由棱形细胞组成的神经纤维瘤，肿瘤成分主要是增生的神经胶质和雪旺氏细胞 。最常见的肿瘤为听神经纤维瘤 。且多为双侧，也可发生三叉神经纤维瘤 、视神经胶质瘤 、脑胶质瘤及多发性脑膜瘤等 。椎管内肿瘤好发于脊神经根及马尾部 。皮肤及皮下神经纤维瘤多位于真皮和侵入皮下，并累及结缔组织 。神经纤维瘤一般不会形成神经纤维肉瘤 。在一组病例研究中，678 例患者有 21 例出现神经纤维肉瘤，而且在伴有丛状神经瘤或皮下神经瘤时最常见 。有学者将神经纤维瘤分为 5 个病理类型：I 型(局限性神神经纤维瘤病的相关因素与治疗进展Related factors and advance in treatm
11、ent of neurofibromatosis张 超 综述，滕 利 审校（中国医学科学院整形外科医院颅颌面二科中心 北京 100144）133中 国美容医学 2010 年 1 月第 19 卷第 1 期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Jan.2010.Vol.19.No.1经纤维瘤病)：以丛状神经瘤为特征，即以某一区域的神经干扭曲 、增生过长 、伴有结缔组织及神经组织增生为主；型(全身性皮肤神经纤维瘤病)：以多发性皮肤结节及皮肤色素斑为主要特征；型(深部周围神经干的神经瘤，神经纤维瘤和神经鞘瘤)：以深部神经干受累为特征 。IV 型(颅神经干的神经瘤
12、 、神经鞘瘤)常与型并存，V 型(并发脑瘤和脑瘤样变)多与上述各型并存3。3 分子遗传学水平NF1 基因于 190 年被克隆出来，定位于 17q11.2，其全长约 350kb，包含 60 个外显子，可以转录形成 ll l3kb 的mRNA，编码 2 81 个氨基酸的蛋白，称之为神经纤维蛋白 。NFl 基因的肿瘤抑制功能被认为主要是依赖它的下调原癌基因 ras 而实现的 。NFl 基因表达的丢失导致神经纤维素RasGAP 功能的丧失，最终导致 Ras 活性的增加，细胞增生以及肿瘤的形成4。NF2 的遗传学特征不同于 NF1，1993 年 Rouleau 、Trof-fater 同时报道了 NF2
13、 基因的克隆，前者在 D22S212 和D2S3 之间用位置克隆策略克隆出 NF2 基因，后者在 D2S1和 D22S26 之间发现 NF2 基因 。NF2 基因的位点在 22 号染色体长臂 。现已将 NF2 基因定位于 22q12，并认为 NF2 基因为肿瘤抑制基因（根据基因对细胞生长 、分化的影响分两类：对生长有正性影响的称原癌基因，有负性影响的称肿瘤抑制基因） 。NF2 基因定位于 22 号染色体长臂 1 区二带(22q12)，含17 个外显子，转录产物为 4.5kb mRNA，编码一个含 595 个氨基酸的蛋白质，命名 Schwannomin 或 Merlin 。NF2 的临床表现有两
14、种：Wishart 型，早期发病（20 岁），症状重且伴脊柱内肿瘤；Gardner 型，晚期发病(20 岁)，症状较轻且局限于颅内5。4 激素与神经纤维瘤的发生NF1 患者神经纤维瘤的外显有明显的年龄依从性，即青春期后出现，成年期明显增加，晚年则停止或减少 。Cunha等6也发现了这一现象，认为体内激素水平影响着 NF1 患者神经纤维瘤的发生发展 。激素影响的根据还不清楚，有些研究者通过研究证实了 NF1 患者神经纤维瘤组织中有生长激素受体的表达，由于生长激素在其他一些良恶性肿瘤中有增生活性，可通过启动各种信号途径如 STA 、Ras 、MAP 激酶 、IRS 等促进细胞增生，所以生长激素在
15、NF1 散发肿瘤的生长调控中可能起一定作用 。神经纤维瘤的这种外显规律也与体内雌激素分泌的生理特征有明显的相关性，提示体内雌激素水平的变化可能也参与和介导了神经纤维瘤的形成和发展7。宫洪基(1985)曾报道 l 例妊娠 6 次的妇女，每妊娠一次，肿瘤的数目就增多 1 次，首次妊娠前只有 10 多个，而第 6 次妊娠已达1 000 多个 。国内报道数目最多的是喻昭(1985)报道的 l 例患者，多达 5 285 个 。国外报道有达到 9 212 个之多者 。其他的皮肤肿瘤如血管瘤也可见于本病 。5 临床表现神经纤维瘤病有许多表现，致使其诊断和治疗对普外科和血管外科医师等提出了难题，约 1O%病例
16、有 Sylvian 管狭窄引起颅内畸形，如阻塞性脑积水 。NF1 型有 25% 3O%侵犯头颈部，需要详尽检查，包括神经系统和影像学检查 。5.1 胃肠道表现：Ghrist 在 11 年内收集了 29 例 NF 病例，其中发现部分病例有胃肠道症状 。Davis 统计 11 25NF 病例有胃肠道侵犯，但不足 5的病例有伴随症状 。从组织学上，NF 病的胃肠道表现有 3 种：肠道神经组织的增生 、基质肿瘤 、十二指肠或壶腹周围内分泌肿瘤 。增生型主要表现为便秘，基质肿瘤多位于胃和空肠，多良性 。5.2 血管病变：NF1 引起血管病变的病因是由于血管壁异常细胞的过度增生导致纤维的增生,平滑肌消失,
17、而后发生纤维变性和平滑肌结节的增生 。NF1 患者血管的病理改变取决于其管径的大小，大血管为壁内雪旺氏细胞纤维化所致，小血管是由于血管中膜层发育不全 。NF1 并发血管改变使血管中膜平滑肌减少，弹性成分降低，管壁脆性增加，支持 、连接功能下降，在血管内血流冲击和周围组织牵拉下产生微小动脉瘤及动静脉瘘 。病变继续发展，小动脉瘤破裂 、膨出就可形成大的假性动脉瘤 。动脉瘤 、动静脉畸形可破裂，严重者会发生失血性体克并危及生命 。Reubi8最早描述了 NFl 的动脉病变,并认为所有 NF1 患者均有不同程度的血管病变,其特征性的改变包括血管内膜的向心性生长 、弹性纤维的破裂和结节的增生 。综上所述
18、，NF1 是累及全身多系统 、多器官的疾病，如并发血管病变，可出现血管狭窄 、闭塞 、动脉功能不全 、动脉瘤 、假性动脉瘤 、动静脉畸形或动静脉瘘等并发症，而这往往被临床医生所忽视 。这些可引起严重的临床后果，如发生血管破裂，患者的死亡率较高 。血管造影在 NF1 并发血管病变诊断中具有重要作用，往往在患者症状出现前就具有高度提示性 。NF1 引起血管病变的血管造影特征为血管节段性狭窄，狭窄处近端渐进性膨大，呈漏斗状改变，血管壁光滑9。目前，对于预防和治疗 NF1 并发的血管病变尚缺乏行之有效的方法 。5.3 心胸表现：有人认为 NF 伴有心血管畸形，如先天性心脏缺损，有报道心血管畸形的发病率
19、为 2%，且有肺动脉狭窄发生的倾向性 。NF 很少直接侵及心脏本身，但丛状 NF 可以侵及心脏及其周围结构 。胸内非心脏肿瘤是胸腔中 NF 的常见表现，引起气促 、吞咽困难，侵犯肺或腐蚀肋骨 。迷走神经受侵者，尤其是左侧，可引起心律不齐和猝死 。自发性气胸是致命性并发症，也有发生血胸者 。5.4 肿瘤：NF 患者常患有肿瘤，颅内肿瘤最常见的是视神经胶质瘤(15% 2O%)，颅外肿瘤则为皮肤肿瘤，即发生于皮肤134中 国美容医学 2010 年 1 月第 19 卷第 1 期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Jan.2010.Vol.19.No.1综述及皮
20、下的多发性皮肤神经纤维瘤或纤维性软瘤 。在儿童期即可出现，到青春期后进展明显，大多数分布于躯干 、四肢和面部 。肿瘤为一圆顶状软结节，有蒂或无蒂，表面光滑，皮肤完好，颜色为正常肤色或淡红色 、粉红色 、黄褐色，位于真皮或皮内 。位于皮内的肿物可隆起呈囊样，用手压之下陷放手后复平，有疝样感，一般无疼痛及压痛 。但位于浅表神经的神经纤维瘤可有疼痛，偶有压痛，甚至出现沿神经干的疼痛和感觉异常 。肿瘤的大小不一，一般为数毫米到一厘米或更大，且具有随年龄增加而增大的倾向 。儿童 NF 患者的恶性肿瘤有星状细胞瘤 、横纹肌肉瘤 、恶性周围神经鞘瘤和白血病 。但多数肿瘤是良性的，比常人有更大的恶变倾向性，发
21、生第二种恶性肿瘤的机会也高 。已知 NF 基因是抑癌基因，一旦突变易发生恶性肿瘤，有报道其发生率高于人群 4 5 倍 。在 NF 的最显著肿瘤是特征性神经纤维瘤，有分散的和丛状两种 。5. 丛状神经纤维瘤：丛状神经纤维瘤(Plexiformneurofibroma) 是神经干及其分支的弥漫性神经纤维瘤，约占 NF 的 30%，常伴有皮肤和皮下组织过度增生，表面皮肤增厚 、褪色 。并引起颈 、面 、唇 、舌 、颈后或一个肢体的弥漫性肥大 。质软而有弹性，可自由移动，又称橡皮病样多发性神经纤维瘤(Elephantiasis Neurofibromatosis) 。多在儿童期出现，逐渐增大，可有压痛
22、 。肿瘤数目不等，多在数个到数十个 。多者可达数百个，且多随年龄的增长而增多，可受妊娠的影响，可恶化成恶性周围神经鞘瘤，生长迅速，并有压痛 。主张在病灶较小时切除，但彻底切除常不可能，易复发 。5.6 牛奶咖啡斑(Cafe-au-lait spots)：牛奶咖啡斑为本病的一个重要体征 。约有 40% 50%的患者于出生时即已存在，为棕色或牛奶咖啡色斑疹 。由于出生时颜色较浅，故常不被家长注意，只有当出现其他症状时才就诊 。研究表明，牛奶咖啡斑随年龄的增长而逐渐变大，颜色变深且数目增多 。据报道，80%的患儿年龄每增长 l 岁，此斑则增加 1 个，4 岁的患儿则 100%的出现 。多见于躯干 、
23、四肢，也可见于其他部位，但以非暴露部位多见 。其大小不一，一般直径 l 2cm 或更大，边界清楚，多呈卵圆或其他形状，不突出皮肤 。约 20%的患者在腋窝与会阴部有雀斑样色素沉着，称为腋部雀斑(Axillaryfleelding)，具有诊断意义 。牛奶咖啡斑在正常人也可见到，但数目很少 。一般而言，正常小儿可有 l 2 个牛奶咖啡斑，直径多在 0.5cm 以内，3 个以上者则属异常，应考虑本病的可能性10。6 神经纤维瘤病的 Ri ccardi 分类按照 Riccardi 的分类11，神经纤维瘤病分为 8 个类型 。NFl 型(Von Recklinghausen 型)的诊断标准具备下列 2
24、条或 2 条以上：6 个或 6 个以上牛奶咖啡斑 。在青春期前最大直径超过 5m，青春期以后和成年人最大直径超过 15m；2个或 2 个以上任何类型的神经纤维瘤或一个丛状神经纤维瘤；在腋窝或腹股沟区有雀斑；视神经胶质瘤；2 个或2 个以上 Lisch 结节(虹膜错构瘤)；特殊的骨性损害，如蝶骨发育异常或长骨皮质变薄，伴有或不伴有假性关节病；根据以上标准，与 NF1 型有关的一级亲属(双亲 、兄弟姐妹或子孙后代) 。NF2 型(听觉型)，具备下列任何一条者即可诊断：适当的影像技术检查(如 CT 或 MR)可见双侧第 8 对颅神经瘤；与 NF2 型有关的一级亲属以及单侧第 8 对颅神经瘤或下列两种
25、：神经纤维瘤 、脑膜瘤 、胶质瘤 、雪旺氏细胞瘤 、青年后囊下晶体混浊；NF3 型(混合型)的临床特点是多发性脑和脊髓肿瘤，伴有牛奶咖啡斑和神经纤维瘤；NF4 型(变异型)的特点是牛奶咖啡斑和弥漫性神经纤维瘤，不能进一步分类；NF5 型(局限型)的临床特点是牛奶咖啡斑或神经纤维瘤，或两者均有，局限于某部位；NF6 型(牛奶咖啡斑型)特点是多发牛奶咖啡斑而无神经纤维瘤；NF7 型(迟发型)的临床特点是20 岁以后发生的神经纤维瘤病；NF8 型仅有神经纤维瘤而无任何其他类型的特点 。在以上 8 种类型中，NF1 型约占神经纤维瘤病的 85% 9O% 。局限性神经纤维瘤病(NF5)是 NF1 型的局
26、部表现，且是 8 型中唯一非遗传性的 。7 鉴别和诊断当发现患者有皮肤牛奶咖啡斑及皮下结节时，诊断多不困难，下列方法有助于进一步确定诊断：详细询问病史，并对其家庭成员进行体格检查；皮肤活检；详细地进行神经系统检查及眼科检查；X 线检查：如颅骨平片 、内听道 、胸片 、脊柱片等；CT 或 MR 检查(有助于早期诊断)；脑电图检查；脊髓造影 。尽管 NF1 和 NF2 是位于不同染色体的不同的基因突变所致，其临床表现差别很大，但 NF1 和 NF2 之间诊断仍可能发生混淆，所以需要予以明确：NF1 患者可患有认知障碍(智力发育迟钝 、学习障碍)，有显著数量的 Lisch 结节，而NF2 患者没有
27、。周列民等12通过中国修订的韦氏成人智力量表对中国人 NF1 患者进行智力损害和影响因素的研究发现NF1 患者言语理解能力和知觉组织能力受损较重，而记忆力与注意力受损相对较轻且受病程及受教育程度影响；NF2患者神经鞘瘤很少发生恶变形成神经纤维肉瘤；NF2 没有明显数量的牛奶咖啡斑，但可能比正常人数目多；脊根部的哑铃型肿瘤最容易引起诊断上的混乱，此类肿瘤在 NF2 为神经鞘瘤，在 NF1 为神经纤维瘤13。8 治疗NF1 患者临床表现千差万别，根据肿瘤和病变的位置和数目，可以选择相应的手术和非手术治疗 。如肿瘤过大，妨碍身体活动或面部肿瘤影响容貌，或有压迫症状时，可行手术切除 。若肿瘤生长迅速并
28、有剧痛时，应及时切除，以防恶变 。3.1 手术治疗：瘤体较小而局限者可直接切除缝合；瘤体135中 国美容医学 2010 年 1 月第 19 卷第 1 期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Jan.2010.Vol.19.No.1较大，但与深筋膜和深部组织界限清楚者可基本切除瘤体，植皮封闭创面；瘤体巨大无法完全切除，且与深筋膜和深部组织界限不清者尽可能切除瘤体，并设计皮瓣，直接缝合 。对于瘤体特别巨大而分布广泛者，我们进行血管造影检查，明确瘤体的营养动脉并给予栓塞，术中采用控制性低血压和自体血回输等方法，有效地降低了出血量，提高了切除巨大瘤体的安全性；如
29、直接切除预计无法直接缝合或局部皮瓣无法转移修复者，预先埋置扩张器 、二期手术切除瘤体并行扩张皮瓣转移修复 。为减少术中出血采取的措施有：在瘤体周围用粗丝线预先环扎，以尽量减少切口渗血并阻断肿瘤血供；切口选在正常组织处；用电刀向瘤体剥离时，尽量在帽状腱膜 、筋膜或骨膜上进行；术中边剥离边止血，用大号温热盐水纱布压迫创面，并置止血明胶海绵，减少创面渗血；从瘤体基部将整个肿瘤大块掀起后，再从皮下切除肿瘤14；术中局部采用肿胀麻醉技术止血；术后 72h 内间断拆除环扎缝线；低压麻醉 。3.2 非手术治疗：1987 年有人用肥大细胞膜稳定剂酮替酚治疗 NF，发现能阻止皮下肿瘤生长，减轻神经纤维瘤的瘙痒和
30、疼痛 。进行外科治疗的患者，同时服用酮替酚不出现过量出血 。但近期疗效如何，目前仍在观察中 。皮肤病变的激光治疗只在短期内有效 。据报道 H1和 H2受体阻滞剂治疗本病无效，深部 X 线放射治疗通常无效 。展望未来，基因治疗可能是本病治疗的一个方向15。NF2 的首选治疗方法是手术，立体定位放疗如伽玛刀也是候选治疗方法 。针对儿童患者的放疗需要慎重，以免引起肿瘤恶变 、诱发产生其他肿瘤等后果 。治疗还应包括针对平衡失调和耳聋的治疗 。9 并发症及预后NF 并发症较为常见和复杂，其中 35%伴中枢神经系统异常，如脑肿瘤 、癫痫 、精神病 、反应迟钝 、学习能力差等 。5%伴周围神经肿瘤 。除此之
31、外，NF 尚可伴发其他肿瘤：白血病 、胃肠道平滑肌瘤 。而 NF 本身尚有一定恶变率，具体原因尚不清楚，可能与本病病因中基因异常有关 。本病预后不一，大部分患者发展缓慢，有时呈静止状态，可生存多年乃至终生 。但也有个别患者发生恶变而危及生命 。一般认为周围神经肿瘤远期预后较好，而颅内肿瘤不论单发或多发，其预后取决于其部位 、性质及治疗措施等 。手术治疗后，如果肿瘤过大，含有不成熟分时，术后常有复发，且复发次数愈多，恶性程度亦逐渐增加 。由于目前产前还没有可靠的方法予以诊断，且本病患者子女发病率约为 50%，故婚后绝育为最佳预防措施 。10 小结目前，对于 NF 的治疗方法虽然很多，但无论是手术
32、治疗还是非手术治疗，要达到彻底治愈都十分困难，对于体积较大位置较差的瘤体，术中仍显得较为被动 。近几年来基因治疗 NF 虽已取得长足发展，但由于 NF 基因有许多潜在突变位点，突变类型复杂，而且病变涉及全身多种器官，我们尚不能完全纠正 NF 突变的基因，因此，对于 NF 的治疗我们还需要进一步的研究及探索 。参考文献 1Mackool BT， Fitzpatrick TB.Diagnosis of neurofibromatosis bycutaneous examinationJ.Semin Neurol， 1992， 2(4)： 358-362.2Mulvihill JJ,Parry DM
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