高效液相色谱串联质谱法测定牛奶中四环素类抗生素及其代谢产物.pdf

1、第 34 卷2006 年 9 月分 析 化 学 （ FENXI HUAXUE） 研 究 报 告Chinese JournaI of AnaIyticaI Chemistry第 9 期1255 1259高 效 液 相 色 谱 串 联 质 谱 法 测 定 牛 奶 中四 环 素 类 抗 生 素 及 其 代 谢 产 物岳 振 峰1邱 月 明2林 秀 云1吉 彩 霓11（ 深 圳 出 入 境 检 验 检 疫 局 食 品 检 验 检 疫 技 术 中 心 ， 深 圳 518067）2（ 中 国 检 验 检 疫 科 学 研 究 院 检 测 新 技 术 与 装 备 研 究 所 ， 北 京 100025）摘 要

2、建 立 了 牛 奶 中 四 环 素 、 金 霉 素 、 土 霉 素 、 强 力 霉 素 、 去 甲 基 金 霉 素 、 甲 烯 土 霉 素 和 二 甲 胺 四 环 素 等 7 种四 环 素 类 抗 生 素 及 差 向 四 环 素 、 差 向 金 霉 素 、 差 向 土 霉 素 等 3 种 代 谢 产 物 多 残 留 的 液 相 色 谱 串 联 质 谱 同 时 测定 方 法 。 方 法 采 用 InertsiI C8-3（ 5 !m， 150 mm X2.1 mm i. d） 反 相 色 谱 柱 ， 以 pH 4. 0 的 EDTA-McIIvaine 缓 冲溶 液 为 提 取 溶 液 ， 以

3、HLB 固 相 萃 取 柱 为 净 化 柱 ， 流 动 相 为 甲 醇 +0. 01 moI/ L 三 氟 乙 酸 （ 梯 度 洗 脱 ） ， 流 速 0. 3mL/ min， 以 正 离 子 多 反 应 监 测 模 式 测 定 ， 进 样 量 30 !L。 方 法 的 检 出 限 为 0.5 10 !g/ kg； 测 出 限 为 50 !g/ kg；线 性 范 围 为 50 1200 !g/ L， 加 标 回 收 率 为 74. 4% 101%， 相 对 标 准 偏 差 为 1. 8% 8. 3%。 本 方 法 具 有 灵敏 、 准 确 、 简 便 、 快 速 等 优 点 ， 适 用 于 牛

4、 奶 中 四 环 素 类 抗 生 素 及 其 代 谢 产 物 多 残 留 的 同 时 确 证 检 测 。关 键 词 高 效 液 相 色 谱 串 联 质 谱 ， 四 环 素 类 ， 代 谢 产 物 ， 残 留 ， 牛 奶2005-01-11 收 稿 ； 2006-05-22 接 受本 文 系 科 技 部 “ 十 五 ” 食 品 安 全 重 大 专 项 课 题 资 助 项 目 （ No.2001BA804A18-12）!“ 引 “ “ 言四 环 素 类 （ tetracycIines， TCs） 为 广 谱 抗 菌 药 ， 被 广 泛 用 作 药 物 添 加 剂 ， 用 于 预 防 和 治 疗 畜

5、 禽 疾 病 。但 由 于 该 类 药 物 的 使 用 不 合 理 及 滥 用 ， 容 易 诱 导 耐 药 菌 株 和 导 致 在 食 品 及 牛 奶 中 四 环 素 类 药 物 的 残 留问 题 。 欧 盟 及 我 国 均 规 定 牛 奶 中 四 环 素 类 抗 生 素 的 最 大 残 留 限 量 为 0. 1 mg/ kg 1。 常 用 的 TCs 有 ： 四环 素 （ tetracycIine， TC） 、 金 霉 素 （ chIortetracycIine， CTC） 、 土 霉 素 （ oxytetracycIine， OTC） 、 强 力 霉 素 （ doxy-cycIine， D

6、C） 、 去 甲 基 金 霉 素 （ demecIocycIine， DMCTC） 、 甲 烯 土 霉 素 （ methacycIine， MTC） 和 二 甲 胺 四 环素 （ minocycIine， MINO） 等 。 另 外 ， 四 环 素 、 金 霉 素 和 土 霉 素 还 可 在 动 物 体 内 经 代 谢 而 转 化 为 差 向 四 环素 （ 4-EpitetracycIine， ETC） 、 差 向 金 霉 素 （ 4-epichIortetracycIine， ECTC） 和 差 向 土 霉 素 （ 4-epioxytetracy-cIine， EOTC） ， 差 向 四 环

7、 素 类 药 物 的 药 效 极 低 或 消 失 ， 但 它 们 的 毒 副 作 用 增 加 ， 已 经 被 欧 盟 确 定 为 四 环素 、 金 霉 素 和 土 霉 素 的 残 留 标 识 物 1。目 前 ， TCs 残 留 的 测 定 方 法 主 要 有 微 生 物 法 1、 酶 联 免 疫 法 2、 薄 层 色 谱 法 3和 液 相 色 谱 法 4 10，但 这 些 方 法 存 在 特 异 性 差 的 缺 点 。 液 质 联 用 法 由 于 具 有 特 异 性 强 和 灵 敏 度 高 的 特 点 ， 可 用 于 四 环 素 类抗 生 素 残 留 的 确 证 分 析 。 但 当 前 国 内

8、 外 对 四 环 素 类 多 残 留 的 液 质 联 用 检 测 方 法 的 报 道 较 少 11， 未 见 关于 同 时 检 测 四 环 素 类 抗 生 素 及 其 代 谢 产 物 残 留 的 文 献 报 道 。 而 国 外 已 开 始 四 环 素 类 抗 生 素 代 谢 产 物 残留 检 测 方 法 的 研 究 12 14。本 研 究 建 立 了 牛 奶 样 品 中 10 种 四 环 素 类 多 残 留 的 高 效 液 相 色 谱 / 串 联 质 谱 确 证 方 法 ， 填 补 了 国 内外 的 技 术 空 白 ， 可 为 牛 奶 样 品 中 四 环 素 类 药 物 及 其 代 谢 产 物

9、 残 留 的 监 督 检 验 和 残 留 监 控 提 供 技 术 支 持 。#“ 实 验 部 分#. !“ 仪 器 与 试 剂API3000 型 串 联 质 谱 仪 ， 配 AgiIent 1100 型 高 效 液 相 色 谱 仪 和 电 喷 雾 离 子 源 ； Minishaker MS1 型 旋 涡混 合 器 ； UNIVERSAL 32R 型 低 温 离 心 机 ； ZYMARK LV 型 吹 氮 浓 缩 仪 ； 固 相 萃 取 真 空 装 置 （ AgiIent 公 司产 ） ， 20 孔 ； 伏 特 pH 510 型 pH 计 ； Oasis“HLB 固 相 萃 取 柱 等 。 二

10、甲 胺 四 环 素 盐 酸 盐 （ Sigma 公 司 ， 纯 度91%） 、 土 霉 素 .2H2O（ Sigma 公 司 ， 纯 度 99%） 、 四 环 素 （ Sigma 公 司 ， 纯 度 95%） 、 去 甲 基 金 霉 素 盐 酸 盐图 1 四环素类抗生素的分子结构Fig.1 Moiecuiar structure of tetracyciines（ Fiuka 公司，纯度 99%）、金霉素盐酸盐（ Sigma 公司，纯度 80%）、甲烯土霉素盐酸盐（ Riedei-de Haen 公司，纯度 99.4%）和强力霉素盐酸盐（ Fiuka 公司，纯度 98%）、差向四环素（ Acr

11、os 公司，纯度 100%）、差向土霉素（ Acros 公司，纯度 97%）、差向金霉素（ Acros 公司，纯度 97%）；甲醇、乙腈和三氟乙酸为色谱纯试剂；其它试剂均为分析纯试剂；水为高纯水。 0. 1 moi/ L EDTA-Mciivaine 缓冲溶液：称取柠檬酸（含1 个结晶水） 12.9 g， Na2HPO410. 9 g， EDTA-Na237. 2 g，用高纯水溶解并定容至 1L，调节 pH 值至4.0 10.05。牛奶为市购。!“ !# 仪器条件!“ !“ $# 色谱条件 色谱柱： Inertsii C8-3， 5 !m， 150 mm X2.1 mm i. d. ；流速：

12、0.3 mL/ min；柱温： 30C；进样量： 30 !L。流动相：甲醇（ A） -0. 01 moi/ L 三氟乙酸（ B），洗脱梯度为： 0 min（ 5. 0% A）、5. 0 min（ 30.0%A）、10.0 min（ 33.5%A）、12.0 min（ 65.0%A）、17.5 min（ 65.0%A）、18.0 min（ 5.0%A）、25.0 min（ 5.0%A），共 25 min。!“ !“ !# 质谱条件 离子化模式： ESI+；质谱分辨率：单位分辨率；雾化气（ NEB）： 6. 0 L/ min；气帘气（ CUR）： 10.0 L/ min；喷雾电压（ IS）： 45

13、00 V；去溶剂温度（ TEM） 500C；去溶剂气流 700 L/ min；碰撞气（ CAD） 6.0 L/ min（ N2）。其它条件见表 1。表 1 四环素类兽药残留的保留时间和优化质谱条件Tabie 1 High performance iiguid chromatographic retention times and optimization mass parameters for tetracyciines化合物Compounds保留时间Retention time（ min）母离子Precursor ion（ !“ #）子离子Daughter ion（ !“ #）扫描时间DWe

14、ii time（ msec）碰撞电压Coiiision Energy（ eV）二甲胺四环素 Minocyciine， MINO 9.57 458.1352.1441.1150504527差向土霉素 4-Epioxytetracyciine， EOTC 11.56 461.2426.1444.150503125土霉素 Oxytetracyciine， OTC 11.84 461.1426.0443.250502721差向四环素 4-Epitetracyciine， ETC 10.86 445.0410.0427.250502919四环素 Tetracyciine， TC 11.86 445.04

15、10.0427.250502919去甲基金霉素 Demeoiocyciine， DMCTC 14.57 465.0430.1448.150503125金霉素 Chiortetracyciine， CTC 15.74 479.1444.1462.150503327差向金霉素 4-Epichiortetraccyiine， ECTC 13.82 479.0443.9462.150503127四烯土霉素 Methacyciine， MTC 16.55 443.0381.1426.1150503325强力霉素 Doxycyciine， DC 16.72 445.0154.2427.9150503729

16、6521 分 析 化 学 第 34 卷第 9 期 岳振峰等：高效液相色谱串联质谱法测定牛奶中四环素类抗生素及其代谢产物中的多残留2. 3 样品前处理称取混匀试样 5 g（精确至 0. 01 g），置于 50 mL 比色管中，用 0. 1 mol/ L EDTA-Mcllvaine 缓冲溶液溶解并定容至 50 mL，旋涡混合 1 min，低温超声 10 mins，转移至 50 mL 聚丙烯离心管中，冷却至 4C，以5000 r/ min 离心 10 min（温度低于 15C），过滤。准确吸取 10 mL 提取液以 1 滴 / 秒的速度过 WatersOasis HLB 固相萃取柱，待样液完全流出

17、后，依次用 5 mL 水和 5 mL 甲醇 -水（ 5195， !“ !）淋洗，弃去全部流出液。减压抽干 5 min，最后用 10 mL 甲醇 -乙酸乙酯（ 10190， !“ !）洗脱。将洗脱液吹氮浓缩至干（温度低于 40C），用 1. 0 mL 流动相溶解残渣，低温超声 5 min， 0. 45 !m 滤膜过滤，供高效液相色谱 / 串联质谱仪测定。3 结果与讨论3. 1 色谱分离条件的优化根据文献 6，选择 Inertsil C8柱作为分离柱对 10 种四环素类化合物进行分离条件优化。电喷雾离子源的最佳流速范围为 0. 2 0. 4 mL/ min。本研究采用 0. 3 mL/ min 的

18、流速，可保持较低的柱压，有利于色谱柱的长期使用。以甲醇 -乙腈 -0. 01 mol/ L 的三氟乙酸水溶液为流动相对流动相的比例和洗脱梯度进行优化，结果发现在乙腈与甲醇共同存在的条件下，土霉素、差向土霉素和四环素 3 个组分的重构离子色谱峰始终存在交叉重叠，无法实现定量；有机相仅采用乙腈，土霉素与差向土霉素合为一个峰，无法实现土霉素与差向土霉素的准确定性和定量；有机相仅采用甲醇，经优化，可实现土霉素与差向土霉素的色谱分离。因此，有机相仅采用甲醇，经反复优化，采用 2. 2. 1 所示的流动相组成和洗脱梯度可图 2 10 种四环素类抗生素标准溶液的重构离子色谱图（ 100 !g/ L）Fig.

19、2 Reconstituted ion chromatograms of standard solu-tion of 10 tetracyclines（ 100 !g/ L）达到较好的分离效果（见图 2）。3. 2 质谱测定条件的优化首先采用 1 mg/ L 的四环素、金霉素、土霉素、强力霉素、去甲基金霉素、甲烯土霉素、二甲胺四环素、差向四环素、差向金霉素、差向土霉素标准溶液分别以流动注射的方式在正离子模式下进行母离子全扫描，确定各种四环素类抗生素的分子离子，然后分别以各种四环素类抗生素的分子离子为母离子，对其子离子进行全扫描，在本研究的质谱条件下，各种四环素类抗生素主要产生表 2 所示的子离

20、子。选取丰度较强、干扰较小的两对子离子为定性离子（见表1）。最后以多反应监测（ MRM）正离子模式优化去簇电压（ DP）、聚焦电压（ FP）、射入电压（ EP）、碰撞电压（ CE）、碰撞室射出电压（ CXP）、雾化气（ NEB）、气帘气（ CUR）、碰撞气（ CAD）、喷雾电压（ IS）、离子化温度（ TEM）等质谱参数。四环素类抗生素的优化质谱条件见表 1。3. 3 提取与净化条件的优化由于四环素类抗生素的代谢产物差向四环素、差向土霉素、差向金霉素与四环素、土霉素、金霉素的分子结构和化学性质非常类似，因此四环素类抗生素及其代谢产物的提取与净化条件可采用与四环素类抗生素完全相同的提取与净化条件

21、 7。3. 4 方法的线性范围与检出限、定量低限逐级稀释标准混合工作液进行液质联用分析，测定结果用 Microsoft EXcel 软件回归，线性范围为：50 1200 !g/ kg，检出限为 0. 5 10. 0 !g/ kg，测定低限为 50 !g/ kg。回归方程、相关系数、检出限见表 3（ # 为峰面积， $ 为四环素类药物的浓度， !g/ kg）。7521表 2 四 环 素 类 抗 生 素 的 分 子 离 子 与 主 要 子 离 子Tabie 2 Moiecuiar ions and main product ions of tetracyciines化 合 物Compounds分

22、子 离 子Precursor ion主 要 子 离 子 及 可 能 结 构 式Main daughter ions and their possibie moiecuiar structures二 甲 胺 四 环 素 MINO 458（ M + H+） 441（ M + H-NH3+） ， 352， 154土 霉 素 OTC 461（ M + H+） 444（ M + H-NH3+） ， 443（ M + H-H2O+） ， 426（ M + H-NH3-H2O+）差 向 土 霉 素 EOTC 461（ M + H+） 444（ M + H-NH3+） ， 443（ M + H-H2O+） ，

23、 426（ M + H-NH3-H2O+）四 环 素 TC 445（ M + H+） 428（ M + H-NH3+） ， 427（ M + H-H2O+） ， 410（ M + H-NH3-H2O+） ， 154差 向 四 环 素 ETC 445（ M + H+） 428（ M + H-NH3+） ， 427（ M + H-H2O+） ， 410（ M + H-NH3-H2O+） ， 154去 甲 基 金 霉 素 DMCTC 465（ M + H+） 448（ M + H-NH3+） ， 430（ M + H-NH3-H2O+） ， 154金 霉 素 CTC 479（ M + H+） 444

24、（ M + H-NH3-H2O+） ， 462（ M + H-NH3+）差 向 金 霉 素 ECTC 479（ M + H+） 444（ M + H-NH3-H2O+） ， 462（ M + H-NH3+）甲 烯 土 霉 素 MTC 443（ M + H+） 426（ M + H-NH3+） ， 381强 力 霉 素 （ DC） 445（ M + H+） 428（ M + H-NH3+） ， 410（ M + H-NH3-H2O+） ， 154表 3 四 环 素 类 抗 生 素 的 回 归 方 程 、 相 关 系 数 及 检 出 限Tabie 3 Regression eguation， co

25、rreiation coefficient and iimit of detection（ LOD） of tetracyciines化 合 物Compounds定 量 离 子Ouantitation Ions（ m/ z）线 性 方 程Linear eguation（ y = ax + b）相 关 系 数Correiation coefficient（ r）检 出 限LOD（ S/ N =3）!（ !g/ kg）MINO 458.1/441.1 y = 2. 32 103x -1.04 1050.9957 1.5EOTC 461.2/444.1 y = 978x -1.0 1040.9991

26、 2.5OTC 461.2/443.2 y = 529x +1.23 1040.9989 10.0ETC 445.0/410.0 y =1. 76 103x +1.35 1040.9993 1.0TC 445.0/410.0 y =2. 06 103x +3.75 1030.9990 1.0DMCTC 465.0/448.1 y =1. 32 103x -1.56 1030.9962 4.0ECTC 479.0/444.1 y = 631x -865 0.9996 4.0CTC 479.1/443.9 y =1. 05 103x +1.01 1040.9997 1.0MTC 443.0/426

27、.1 y =3. 11 103x +9.15 1040.9952 0.5DC 445.0/427.9 y =2. 90 103x +2.01 1040.9998 1.03. 5 方 法 的 回 收 率 与 精 密 度选 用 不 含 10 种 待 测 组 分 的 牛 奶 样 品 ， 分 别 加 入 50、 100 和 200 !g/ kg 3 个 浓 度 水 平 的 10 种 四 环 素混 合 标 准 溶 液 ， 按 2.3 处 理 样 品 ， 分 析 并 测 定 其 精 密 度 及 回 收 率 ， 测 得 平 均 回 收 率 （ n =10） 在 74. 4% 101%之 间 ， 相 对 标

28、准 偏 差 在 1.8% 8.3%之 间 。 均 满 足 国 内 外 对 残 留 分 析 的 要 求 ， 表 明 该 方 法 准 确 可 靠 。3. 6 实 际 样 品 分 析应 用 本 方 法 检 测 进 出 口 消 毒 奶 和 鲜 奶 样 品 共 117 批 ， 结 果 四 环 素 类 抗 生 素 超 标 样 品 5 批 次 ， 其 它 均合 格 ， 合 格 率 为 95. 7%。 本 方 法 具 有 灵 敏 高 、 选 择 性 强 、 简 便 、 快 速 等 优 点 ， 测 定 低 限 为 50 !g/ kg， 达 到目 前 国 际 上 检 测 四 环 素 类 抗 生 素 残 留 的 领

29、 先 水 平 。 可 用 于 牛 奶 样 品 中 四 环 素 类 抗 生 素 及 其 代 谢 产 物 多残 留 的 同 时 确 证 检 测 。References1 Li Junsuo（ 李 俊 锁 ） ， Oiu Yueming（ 邱 月 明 ） ， Wang Chao（ 王 超 ） . Residue Analysis for Veterinary Drug（ 兽 药 残 留 分析 ） . Shanghai（ 上 海 ） ： Shanghai Science and Technoiogy Press（ 上 海 科 学 技 术 出 版 社 ） ， 2002： 393 4122 Korsrud

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39、法测定期刊论文-分析测试学报 2003(03)13.王蕾;张孝松;徐智秀;邵学广 反相高效液相色谱法测定四环素类抗生素期刊论文-色谱 2002(01)14.Oka ;Ikai Y;Kawamura N;Uno K, Yamada M 查看详情 1987本文读者也读过(4条)1. 张艺.李瑞萍.张兴华.喻玺.黄应平.ZHANG Yi.LI Rui-Ping.ZHANG Xing-Hua.YU Xi.HUANG Ying-Ping 固相萃取-亲水作用色谱法测定废水中四环素类抗生素期刊论文-分析化学2009,37(6)2. 张琰图.章竹君.孙永华.ZHANG Yan-Tu.ZHANG Zhu-Jun

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43、定期刊论文-分析测试学报 2009(10)12.焦更生.冯军妹 液相色谱-质谱联用技术在药物残留分析中的应用期刊论文-渭南师范学院学报 2009(5)13.左志辉 食品与保健品中抗菌药物残留检测方法的研究进展期刊论文-天津药学 2009(4)14.闫龙宝.王浩.刘艳琴.杨红梅.史海良.李小运 液相色谱-串联质谱同时测定婴幼儿奶粉中5种四环素类抗生素残留期刊论文-中国食物与营养 2009(11)15.杜振霞.孙姝琦.梁家鹏 牛肉中5种四环素类兽药残留的UPLC-MS/MS检测期刊论文-分析测试学报2008(z1)16.HOU Yanmin.YAN Yongsheng.LI Chunxiang.Z

44、HAO Xiaojun.WANG Liang AQUEOUS TWO-PHASE GASFLOATATION SPECTROPHOTOMETRIC DETERMINATION OF TRACE TETRACYCLINE IN ENVIRONMENTAL WATER SAMPLE期刊论文-反应性高分子（英文版） 2008(1)17.郭霞.王庆贺.王申.王智 水产品中四环素类抗生素残留检测方法的比较和探讨期刊论文-水产科技情报2008(3)18.辜雪冬.陈一资.胡滨.李娟 动物食品中四环素残留的研究进展期刊论文-肉类研究 2007(3)19.刘虹.张国平.刘丛强 固相萃取-色谱测定水、沉积物及土壤

45、中氯霉素和3种四环素类抗生素期刊论文-分析化学 2007(3)20.岳振峰.陈小霞.谢丽琪.吉彩霓.华红慧 高效液相色谱串联质谱法测定动物组织中林可酰胺类和大环内酯类抗生素残留期刊论文-分析化学 2007(9)21.许传梅.星玉秀.董琦.皮立.肖远灿.胡凤祖 肉类及水产品中四环素类抗生素残留量的高效液相色谱测定方法期刊论文-分析试验室 2007(z1)22.杨红梅.王浩.刘艳琴.殷晓燕.闫龙宝 高效液相色谱-质谱联用测定乳制品中6种四环素类抗生素期刊论文-中国乳品工业 2007(11)23.钱竹林.孙俊.梁洪军.吉文亮 某部队食用猪肉四环素残留情况分析期刊论文-东南国防医药 2007(4)24.范志影.刘宏超 高效液相色谱法测定牛奶中的四环素类抗生素期刊论文-中国乳品工业 2010(12)本文链接：http:/