1、742 中华血液学杂志2016年9月第37卷第9期 Chin J Hematol，September 2016，Vol. 37，No. 9标准与讨论原发性轻链型淀粉样变的诊断和治疗中国专家共识（2016年版）中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.09.003基金项目：国家自然科学基金（81370672）；首都临床特色应用研究（Z131107002213050）通信作者：周道斌，中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院，Email：The consensus of the diagnosi
2、s and treatment ofprimary light chain amyloidosis in China（2016version） Hematology Oncology Committee ofChina Anti- Cancer Association; Leukemia &Lymphoma Group Society of Hematology at ChineseMedical AssociationCorresponding author: Zhou Daobin, Department ofHematology, Peking Union Medical College
3、 Hospital,Beijing 100730, China. Email: 原发性轻链型淀粉样变（primary light chainamyloidosis，pAL）是一种多系统受累的单克隆浆细胞病，其临床表现多样化，发病率较低，诊断和治疗都比较困难。为了提高对pAL的诊断能力和治疗水平，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组特组织相关专家经过多次讨论，制订了中国pAL诊断与治疗专家共识。一、概述pAL是一种由具有反向折叠结构的单克隆免疫球蛋白轻链沉积在器官组织内，并造成相应器官组织功能异常的系统性疾病。二、诊断1.诊断标准：pAL的诊断要满足以下5条标准：
4、具有受累器官的典型临床表现和体征；血、尿中存在单克隆免疫球蛋白；组织活检可见无定形粉染物质沉积，且刚果红染色阳性（偏振光下可见苹果绿双折光）；沉积物经免疫组化、免疫荧光、免疫电镜或质谱蛋白质组学证实为免疫球蛋白轻链沉积；除外多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症或其他淋巴浆细胞增殖性疾病1-2。2.受累器官及其典型临床表现：详见表1。肾脏、心脏、肝脏和周围神经是pAL患者最为常见的受累器官3。（1）肾脏：主要表现为肢体水肿和尿中泡沫增多。实验室检查可以发现单纯的中量蛋白尿或肾病综合征（非选择性蛋白尿，无血尿），晚期可出现肾功能不全。采用24 h尿蛋白定量和肾小球滤过率（eGFR）评价器官受累严重度。（
5、2）心脏：主要表现为活动后气短、肢体水肿、腹水、晕厥等限制性心功能不全表现。心电图多表现为肢导低电压和胸前导联的R波递增不良，可以伴有多种心律失常。超声心动图可见全心增厚，心肌内回声不均匀（“雪花状”回声），左室射血分数多数正常或轻度下降。心脏磁共振延迟显像可见心内膜下环形强化。血清肌钙蛋白T/I（cTnT/I）和N末端前体脑钠肽（NT-proBNP）升高是较为敏感的心脏受累的血清标志。（3）肝脏：可以有轻微肝区不适或疼痛，但多数表1 原发性轻链型淀粉样变患者主要器官受累诊断标准受累脏器肾脏心脏肝脏周围神经胃肠道诊断标准24 h尿蛋白0.5 g，主要为白蛋白尿超声心动图提示室间隔12 mm（无
6、其他病因）；或N末端前体脑钠肽332 ng/L（无肾功能不全）肝脏总界15 cm（无心功能不全时）；或碱性磷酸酶超过正常上限的1.5倍存在对称性的四肢感觉运动异常需经活检证实中华血液学杂志2016年9月第37卷第9期 Chin J Hematol，September 2016，Vol. 37，No. 9 743患者可无症状，往往是体检时发现异常。影像学可以发现肝大；血清胆管酶（例如碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶）升高。疾病晚期可以出现胆红素增高和肝功能衰竭。（4）周围神经和自主神经：对称性的四肢感觉和（或）运动性周围神经病，肌电图和神经传导速度往往提示波幅下降和神经传导速度减慢。自主神经异常多表现为
7、体位性低血压、胃轻瘫、假性肠梗阻和阳痿等。（5）胃肠道：可以出现全胃肠道受累，以胃部和小肠受累多见。可以表现为上腹不适、消化不良、腹泻、便秘、吸收不良综合征和消化道出血等。内镜下组织活检可以确诊。（6）软组织：舌体受累可以出现巨舌、舌体活动障碍和构音异常等。皮肤黏膜可以出现皮肤紫癜和瘀斑，以眼眶周围和颈部皮肤松弛部位较为常见。也可以出现指甲萎缩脱落和毛发脱落等。（7）凝血功能异常：pAL患者常常会伴发凝血因子缺乏，造成相应的出血表现。3.单克隆免疫球蛋白的鉴定：应该联合血清蛋白电泳、血/尿免疫固定电泳和血清游离轻链的检测来鉴定是否存在单克隆免疫球蛋白。其中，血清游离轻链的检测尤为重要，可以显著
8、增加单克隆免疫球蛋白检出率，同时也可以作为后续疗效监测的主要指标4-5。4.组织活检：组织活检发现刚果红染色阳性的无定形物质沉积是诊断淀粉样变的金标准。受累器官（例如肾脏、心脏、肝脏和周围神经）的活检有着较高的诊断阳性率。对于不适合受累器官活检的患者，腹壁脂肪、舌体、齿龈和骨髓部位的活检也是一种诊断选择。多个微创部位的组合活检可以提高诊断阳性率。但是，微创部位活检阴性不能除外淀粉样变的诊断。5.致淀粉样变沉积物的鉴定：由于致淀粉样变蛋白种类繁多，不同致淀粉样变蛋白的沉积可以造成患者相似的临床表现和体征，但有着截然不同的治疗手段和预后。因此，准确地鉴定出致淀粉样变蛋白类型是患者治疗的基础。可以采
9、用免疫组化、免疫荧光、突变基因检测、免疫电镜和质谱蛋白质组学方法鉴定致淀粉样变蛋白类型。对于部分免疫组化或免疫荧光不能确诊的疑难病例可以采用免疫电镜或质谱蛋白质组学方法进行鉴别。突变基因检测有助于诊断遗传性淀粉样变类型6-7。6.除外多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症和其他淋巴浆细胞肿瘤：10%15%的多发性骨髓瘤患者可以出现继发性轻链型淀粉样变，华氏巨球蛋白血症或惰性淋巴瘤（例如边缘带淋巴瘤）患者也可以出现继发性轻链型淀粉样变。pAL与继发性轻链型淀粉样变的主要鉴别在于，患者是否能够达到相关疾病的诊断标准。7.注意区分局灶性和系统性淀粉样变：将单纯发生在上呼吸道、泌尿道、胃肠道或皮肤的淀粉样变定
10、义为局灶性淀粉样变。局灶性淀粉样变往往缺乏单克隆免疫球蛋白证据。病程惰性，很少发展到其他器官组织。治疗以局部治疗为主。pAL诊断流程示意见图1。三、分期及危险分层建议采用梅奥诊所的临床分期（2004分期或者2012分期）进行危险分层8-10。梅奥2004分期：期：肌钙蛋白T（I）300 ng/L且30%；或基线纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级3或4级者的心功能改善2个级别NT-proBNP水平增加300 ng/L且30%；或血清肌钙蛋白水平增加33%；或射血分数下降10%基线24 h尿蛋白0.5 g患者的24 h尿蛋白水平下降50%（0.5 g），且血清肌酐水平增加不超过25%或血清肌酐较
11、基线值有所下降24 h尿蛋白水平较基线增加50%（1 g），或血清肌酐水平或肌酐清除率较基线增加或下降25%碱性磷酸酶下降50%，和（或）经影像学评价的肝脏缩小2 cm碱性磷酸酶水平较最低值增加50%经肌电图/神经传导速度检测证实的神经改善经肌电图/神经传导速度检测证实的神经病变进展中华血液学杂志2016年9月第37卷第9期 Chin J Hematol，September 2016，Vol. 37，No. 9 745（1）外周血自体造血干细胞移植（ASCT）15-18ASCT应当作为符合移植适应证患者的一线治疗，移植前是否需要诱导治疗尚无定论。移植适应证：年龄65岁，ECOG 2分，梅奥20
12、04分期期或期，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级1级，左室射血分数 50%，收缩压 90mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），eGFR 30 ml/min，无大量胸腔积液。预处理方案：200 mg/m2静脉用马法兰。对于eGFR为3060 ml/min的患者，马法兰剂量应减量为140 mg/m2。移植后治疗：移植后3个月评价血液学疗效，如果达到非常好的部分缓解（VGPR）或VGPR以上疗效，可以观察随诊；如果未达到，应给予进一步的巩固治疗。（2）基于硼替佐米的治疗方案基于硼替佐米的治疗方案对于pAL患者有着较好、较快的血液学缓解率以及器官缓解率。适用于各种分期的pAL患者，梅奥分期
13、期患者更适合硼替佐米为主的化疗方案，以期更早地获得血液学缓解。但是，这些治疗并不能降低高危患者的早期病死率19-21。可以是硼替佐米联合地塞米松（VD方案），或硼替佐米联合环磷酰胺、地塞米松（VCD方案），或硼替佐米联合马法兰、地塞米松（VMD方案）。不推荐硼替佐米和阿霉素的联合用药。推荐每周1次硼替佐米的剂量为1.3 mg/m2，可以是静脉用药或皮下注射。对于全身水肿的患者，不推荐皮下注射。地塞米松的剂量一般是每疗程160 mg，但对于高危或极高危患者，地塞米松可减量为每疗程4080 mg。（3）基于马法兰的化疗方案马法兰联合地塞米松适用于各种分期的pAL患者，起效相对较慢22。马法兰剂量推
14、荐为0.180.22 mgkg-1d-1第14天，或810 mgm- 2d- 1第14天；地塞米松2040 mgkg-1d-1，第14天。（4）基于免疫调控剂的化疗方案沙利度胺和来那度胺都可以用于pAL的治疗，可以联用地塞米松，或者联用环磷酰胺和地塞米松23-24。对于血清白蛋白12个月的患者，可以采用既往方案的再治疗。7.随访：对于完成治疗后的患者，建议至少每3个月随访1次。随访内容至少要包括：血清游离轻链、血尿免疫固定电泳以及脏器损伤的指标（例如24 h尿蛋白定量、血清肌酐、碱性磷酸酶和cTnT/I、NT-proBNP）；必要时复查心脏超声和MRI。（执笔：李剑）参加共识讨论的专家：哈尔滨
15、血液病肿瘤研究所（马军）；吉林大学第一医院（靳凤艳）；大连医科大学附属第一医院（方美云）；中国医学科学院北京协和医院（周道斌、李剑、李航、田庄）；首都医科大学附属北京朝阳医院（陈文明）；北京大学第一医院（任汉云）；解放军总医院（朱宏丽）；中国医学科学院血液病医院（邱录贵、安刚）；天津医科大学肿瘤医院（王亚非）；河北医科大学第三医院（张金巧）；山西医科大学第二医院（杨林花）；第四军医大学附属西京医院（陈协群）；新疆维吾尔自治区人民医院（王晓敏）；南京医科大学第一附属医院（李建勇、陈丽娟）；南京军区南京总院（翟勇平）；苏州大学附属第一医院（傅琤琤）；第二军医大学长征医院（侯健、杜鹃）；复旦大学附属
16、中山医院（刘澎）；上海交通大学医学院附属瑞金医院（阎骅）；同济大学附属上海第十人民医院（施菊妹）；浙江大学医学院附属第一医院（蔡真）；华中科技大学同济医学院附属协和医院（孙春艳）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（周剑峰、李春蕊）；南昌大学第一附属医院（李菲）；四川大学华西医院（牛挺）；中746 中华血液学杂志2016年9月第37卷第9期 Chin J Hematol，September 2016，Vol. 37，No. 9南大学湘雅三院（刘竞）；中山大学附属肿瘤医院（夏忠军）；南方医科大学南方医院（冯茹）参考文献1 Gillmore JD, Wechalekar A, Bird J, et
17、 al. Guidelines on thediagnosis and investigation of AL amyloidosisJ. Br JHaematol, 2015, 168（2）: 207-218. doi: 10.1111/bjh.13156.2 Gertz MA. Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2014update on diagnosis, prognosis, and treatmentJ. Am JHematol, 2014, 89（12）: 1132-1140. doi: 10.1002/ajh.23828.3 Com
18、enzo RL, Reece D, Palladini G, et al. Consensus guidelinesfor the conduct and reporting of clinical trials in systemic light-chain amyloidosisJ. Leukemia, 2012, 26（11）: 2317- 2325.doi: 10.1038/leu.2012.100.4 Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G, et al. International MyelomaWorking Group guidelines for s
19、erum-free light chain analysis inmultiple myeloma and related disordersJ. Leukemia, 2009, 23（2）: 215-224. doi: 10.1038/leu. 2008.307.5 张聪丽,冯俊,沈恺妮,等.血清游离轻链检测在原发性轻链型淀粉样变中的诊断及预后价值J.中华血液学杂志, 2016, 37（10）（待发表）.6 Leung N, Nasr SH, Sethi S. How I treat amyloidosis: the impor-tance of accurate diagnosis and
20、 amyloid typingJ. Blood, 2012,120（16）: 3206-3213. doi: 10.1182/blood-2012-03-413682.7 沈恺妮,孙维绎,孙健,等.利用激光显微切割联合质谱蛋白质组学方法进行系统性淀粉样变性分型J.中华血液学杂志,2015, 36（2）: 99- 102. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253- 2727.2015.02.003.8 Dispenzieri A, Gertz MA, Kyle RA, et al. Serum cardiactroponins and N-terminal pro-brain
21、natriuretic peptide: a stagingsystem for primary systemic amyloidosisJ. J Clin Oncol,2004, 22（18）: 3751-3757. doi: 10.1200/JCO.2004.03.029.9 Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Revised prognosticstaging system for light chain amyloidosis incorporating cardiacbiomarkers and serum free light chain
22、 measurementsJ. J ClinOncol, 2012, 30（9）: 989-995. doi: 10.1200/JCO.2011.38.5724.10黄栩芾,冯俊,张聪丽,等.梅奥分期系统在中国原发性轻链型淀粉样变患者中的临床应用价值J.中华血液学杂志, 2016,37（4）: 278- 282. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253- 2727.2016.04.005.11 Palladini G, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. New criteria forresponse to treatment in immuno
23、globulin light chainamyloidosis based on free light chain measurement and cardiacbiomarkers: impact on survival outcomesJ. J Clin Oncol,2012, 30（36）:4541-4549. doi: 10.1200/JCO.2011.37.7614.12Leung N, Glavey SV, Kumar S, et al. A detailed evaluation ofthe current renal response criteria in AL amyloi
24、dosis: is it timefor a revision?J. Haematologica, 2013, 98（6）: 988-992. doi:10.3324/haematol.2012. 079210.13 Girnius S, Seldin DC, Cibeira MT, et al. New hematologicresponse criteria predict survival in patients withimmunoglobulin light chain amyloidosis treated with high-dosemelphalan and autologou
25、s stem-cell transplantationJ. J ClinOncol, 2013, 31（21）: 2749- 2750. doi: 10.1200/JCO.2013.48.7736.14 Wechalekar AD, Gillmore JD, Bird J, et al. Guidelines on themanagement of AL amyloidosisJ. Br J Haematol, 2015, 168（2）: 186-206. doi: 10.1111/bjh.13155.15Cibeira MT, Sanchorawala V, Seldin DC, et al
26、. Outcome of ALamyloidosis after high-dose melphalan and autologous stem celltransplantation: long-term results in a series of 421 patientsJ.Blood, 2011, 118（16）: 4346-4352. doi: 10.1182/blood-2011-01-330738.16 Jimenez-Zepeda VH, Franke N, Reece DE, et al. Autologousstem cell transplant is an effect
27、ive therapy for carefully selectedpatients with AL amyloidosis: experience of a single institutionJ. Br J Haematol, 2014, 164（5）: 722- 728. doi: 10.1111/bjh.12673.17邱志祥,王茫桔,王莉红,等.自体造血干细胞移植治疗原发性淀粉样变性的临床研究J.中华血液学杂志, 2012, 33（3）:187-190. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2012.03.009.18李剑,冯俊,曹欣欣,等.自体外周血
28、造血干细胞移植治疗原发性轻链型淀粉样变性31例临床分析J.中华血液学杂志,2016, 37（3）: 201- 204. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253- 2727.2016.03.005.19Wechalekar AD, Schonland SO, Kastritis E, et al. A Europeancollaborative study of treatment outcomes in 346 patients withcardiac stage III AL amyloidosisJ. Blood, 2013, 121（17）:3420-3427. doi
29、: 10.1182/blood-2012-12-473066.20Palladini G, Sachchithanantham S, Milani P, et al. A Europeancollaborative study of cyclophosphamide, bortezomib, anddexamethasone in upfront treatment of systemic AL amyloidosisJ. Blood, 2015, 126（5）: 612-615. doi: 10.1182/blood-2015-01-620302.21Jaccard A, Comenzo R
30、L, Hari P, et al. Efficacy of bortezomib,cyclophosphamide and dexamethasone in treatment- navepatients with high-risk cardiac AL amyloidosis（Mayo Clinicstage III）J. Haematologica, 2014, 99（9）: 1479- 1485. doi:10.3324/haematol.2014.104109.22 Palladini G, Milani P, Foli A, et al. Oral melphalan anddex
31、amethasone grants extended survival with minimal toxicityin AL amyloidosis: long-term results of a risk-adapted approachJ. Haematologica, 2014, 99（4）: 743- 750. doi: 10.3324/haematol.2013.095463.23Palladini G, Perfetti V, Perlini S, et al. The combination of thalid-omide and intermediate-dose dexame
32、thasone is an effective buttoxic treatment for patients with primary amyloidosis（AL）J.Blood, 2005, 105（7）: 2949-2951. doi: 10.1182/blood-2004-08-3231.24Dinner S, Witteles W, Afghahi A, et al. Lenalidomide, melpha-lan and dexamethasone in a population of patients with immuno-globulin light chain amyloidosis with high rates of advanced car-diac involvementJ. Haematologica, 2013, 98（10）: 1593-1599. doi: 10.3324/haematol.2013.084574.（收稿日期：2016-08-15）（本文编辑：刘志红）
