降压治疗中的J型曲线现象.pdf

1、内 科理论与实践 2009 年第 4 卷第 6 期1987 年 Cruickshank 等1提出高血压患者在降压治疗中可能出现 J 型曲线 （J shaped curve）现象 ，即血压下降达到特定水平时 ，主要心血管疾病的发生率会下降 ；但继续降低血压 ，心血管事件发生率反而会回升 ，形成 Hockey Stick 现象 ，又称 J 型曲线 。 20 多年来 ，人们对 J 形曲线的认识一直存有争议 ，主要焦点是 ：J 形曲线是否存在 ？ J 形曲线是否影响心血管事件发生 ？ 是否需要重新设定降压低限 ？ 由于国际相关研究的结论不甚一致 ， 所谓的 J形曲线现象并未得到多数学者认同 。 近期

2、，最新的前瞻性研究及荟萃分析结果再次提出血压下降与心血管死亡之间的 J 形曲线问题2，3，对科学 、合理地制定高血压治疗策略具有重要意义 。 本文就这些相关研究做一论述 。J 型曲线是否存在早在 1979 年 Stewart4观察发现 ，对 169 例无并发症的原发性高血压患者治疗随访平均 6.25年后发现 ，心肌梗死 (myocardial infarction， MI)和猝死的相对危险与血压下降的程度有关 。 治疗后舒张压 （diastolic blood pressure, DBP）90 mm Hg（1mm Hg=0.133 kPa）的患者 MI 的相对危险性是 DBP100109 mm

3、 Hg 的患者的 5 倍 ， 提示 DBP 降得过低会增加心血管疾病的病死率 。然而 ，J 形曲线现象是 Cruickshank 等1于 1987 年首先提出的 ，其一项回顾性研究分析了 939 例伴有心电图异常或冠心病症状的高血压患者 ， 发现当 DBP85 mm Hg 时 ，致死性 MI 危险性增加 ，提示降压 J 点在 85 mm Hg左右 。 但此现象只限于高血压合并冠心病患者 ，在不伴冠心病的高血压患者中降压治疗并没有 J 型曲线现象 。 之后又有资料表明 J 型曲线不只局限于进行降压治疗的高血压患者 ，在一般人群中也有此现象 。 Framingham 心血管风险的 10 年随访资料

4、评估 951 例非致死性 MI 及 204 例心血管死亡患者 ，发现若考虑收缩压 （systolic blood pressure, SBP）水平 ，DBP 与心血管疾病发生率之间存在着负相关的关系 ，当 SBP140 mm Hg 时 ，DBP80 mm Hg、DBP 8090 mm Hg 和 DBP90 mm Hg 的心血管发病率分别为 36%、29%和 27%，DBP 与心血管疾病发生率之间存在着 J 型曲线 ，DBP 越低 ， 则脉压（pulse pressure, PP）越大 ，心血管病发生率越高5。但也有学者认为 DBP 对心血管死亡没有影响 ，DBP越低 PP 越大 ，J 型曲线可

5、用 PP 增大来解释 。 特别是随着降压获益的大量临床依据出现 ，不少学者提出需要更为积极的强化降压治疗以达到更低的目标血压 ，甚至提出了降压 “越低越好 ”的较为偏激的降压治疗理念 ，因此 J 形曲线现象一度受到冲击和挑战 。新公布的替米沙坦单用或与雷米普利联用全球终点试验 （ONTARGET）研究指出降压治疗中血压并非越低越好 ， 在高危患者中 SBP130 mm Hg会增加心血管病死率3。 今年 5 月美国高血压学会（ASH） 公布的新靶点治疗试验 （treating to newtargets，TNT）指出 ，尽管对入选的高危患者降低了低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C）水平 ，但是 S

6、BP 和DBP 均与心血管事件之间有着 J 形曲线关系 ，提示低血压水平有害无益 。 这些新的循证医学证据肯定了降压治疗中的 J 形曲线现象 。J 型曲线与心血管疾病近年来大型的前瞻性研究不仅证明 J 型曲线的存在 ，还确定了 J 点 （J point）的血压水平 。 老年收缩期高血压 （SHEP）研究是一项对老年高血压患者进行的降压研究 ，1991 年发表的结果为当降压治疗使 DBP85 mm Hg 时 ， 并未发现心血管疾病病死率增加6。 但在 1999 年对资料作进一步分析后 ，发现若 DBP 下降过多 ，冠心病及各种心血管疾病发生率反而增加 ， 而且还呈量效关系 ，即专家论坛 降压治疗

7、中的J型曲线现象高平进 ， 孔 燕（上海交通大学医学院附属瑞金医院高血压科 上海市高血压研究所 ，上海 200025）关键词 ：高血压 ； 血压 ； J 型曲线 ； J 点 ； 冠心病 ； 脑卒中中图分类号 ：R544.1 文献识别码 ：A 文章编号 ：1673-6087（2009）06-0461-04461 J Intern Med Concepts Pract 2009, Vol.4, No.6DBP降至 70 mm Hg 时心血管事件已明显增加 ，降至 60 mm Hg 时其增加更明显7。 DBP 下降会引起PP 增加 ，PP 每增加 10 mm Hg，心力衰竭发生率增加 32%。 多重

8、危险因素干预研究 （multiple riskfactor intervention trial，MRFIT） 分析既往曾有 MI患者的血压与死亡率关系时发现 ， 在随访的前 2年 ，SBP 和 DBP 在冠心病和全因死亡率均存在着 J型曲线 ， 但 2 年后 SBP 的 J 型曲线转为线形 ，而DBP 的 J 型曲线仍存在8。 1996 年进行的高血压最佳治疗试验 （HOT） 将 DBP 的降压目标设为 3组 ，即 DBP90、85、80 mm Hg，但未能证实有 J 型曲线的存在9。 事后分析 ，HOT 中高 DBP 组与低DBP 组之间血压差值仅为 4 mm Hg，较原设计方案的相差 1

9、0 mm Hg 少了 60%。2006 年国际维拉帕米和群多普利研究(international verapamil-trandolapril study，INVEST）对 22 576 例高血压合并冠心病患者进行维拉帕米缓释片和群多普利治疗研究 ， 结果表明 SBP 和DBP 均存在 J 形曲线 ， 但 SBP 的 J 形曲线较为平坦 ，其 J 点在 119.2 mm Hg；DBP 的 J 形曲线则要陡峭得多 ，其 J 点在 84.1 mm Hg。 若 DBP 达到此点后进一步降低 ，则致死或非致死性心脑血管事件发生率增加 。 其中 ，当 DBP 降至 7060 mm Hg 时 ，主要终点

10、全因死亡 、 非致死性 MI 和非致死性脑卒中（non-fatal stroke） 的复合终点 发生率增高了近 1倍 ；当 DBP60 mm Hg 时 ，主要终点发生率增高了2 倍10。 此研究提示在高血压合并冠心病患者中过度降低 DBP 是有害的 。 因此 ，在此类患者降压治疗中应避免将 DBP 降得过低 。 厄贝沙坦糖尿病肾病研究 (IDNT)也证实了 J 型曲线的存在 ，DBP 每降低10 mm Hg，MI 的相对危险性增加 61%11。 2009 年 5月公布了 TNT 研究的又一分析结果 ， 发现血压与心血管事件之间的确存在 J 型曲线 ， 特别是在心血管病患者中12。 此分析研究试

11、图证明对其他心血管危险因素严格控制的前提下是否也存在 J 型曲线 。 TNT 研究选择 LDL-C3.38 mmol/L(130 mg/dL)的冠心病患者 ，随机分为 2 组 ，一组接受 10 mg 阿托伐他汀治疗 ， 另一组接受 80 mg 阿托伐他汀治疗 。 观察血压改变与心血管事件的关系 ，主要终点包括冠心病死亡 、非致死 MI、卒中和复苏情况 ，结果显示 ， 与 SBP130140 mm Hg 和 DBP7080 mm Hg相比 ，SBP110 mm Hg 时心血管事件增加 3 倍 ，DBP60 mm Hg 时心血管事件增加 3.3 倍 。 该研究血压 J 点水平为 140.6/79.

12、8 mm Hg，其 SBP 的 J 点高于 INVEST，而 DBP 的 J 点低于 INVEST。 以雷米普利 、替米沙坦或两者联合治疗心血管高危人群转归的 ONTARGET 研究显示 ，以 SBP 130 mm Hg 为转折点 ，MI 及心血管病死率等转归指标与 SBP 水平呈 J 型曲线关系 。2009 年 6 月欧洲高血压会议也发布了缬沙坦降压治疗对高血压患者心血管事件的长期评价试验 （valsartan antihypertensive long-term use evaluation, VALUE）研究的又一研究成果 ，入选 15 245 例高血压患者 ， 其中近一半合并冠心病 ，

13、 结果显示 DBP90 mm Hg 及 DBP70 mm Hg均增加 MI、心力衰竭等发生率 ，血压与心血管事件存在 J 型曲线 ；MI 的 DBP J 点为 76 mm Hg。 以上这些新的循证医学结果表明 ，与未合并冠心病的患者相比 ，合并有冠心病患者的 J 型曲线更为明显 ，J型曲线与 DBP 及冠心病相关 。在合并冠心病或心肌缺血的高血压患者中 ，J型曲线的存在是由于冠状动脉供血主要在舒张期 ，因此血压过低特别是 DBP 过低可导致冠状动脉供血不足 ， 从而增加心肌缺血和 MI 的风险 。 此外 ，DBP 过低使 PP 增大 ，影响血管内皮功能 ，促进动脉僵硬度和血管病变发生 。 所以

14、 ，对于冠心病患者特别是 MI 患者必须注意不宜将 DBP 降得过低 。J 型曲线与脑卒中曾有研究发现 ， 当血压 115/75 mm Hg 时 ，脑卒中的危险性与血压呈线形相关 ， 因此降压对于预防脑卒中极为重要13。 不少临床试验结果都显示降压能降低脑卒中的发病率 。 日本学者的研究结果显示 ，DBP 在 8084 mm Hg 时 ，无并发症的高血压患者脑卒中再发率最低 ， 低于或高于这个范围的血压水平时脑卒中再发率均较高 。 伴血栓性疾病的患者 DBP 在 8589 mm Hg 时脑卒中再发率最低 ；伴有腔隙性脑梗死的患者 DBP 在 8084 mm Hg时脑卒中的再发率最低 。 Vem

15、mos 等14对 1 000 多例脑卒中患者随访后发现 ，脑卒中后早期及晚期的病死率与血压呈 J 型曲线 (也称 U 型曲线 )关系 ，在校正了已知危险因子后的数据分析显示 ：过高或过低的血压都与病死率呈正比 。 Voko 等15研究 6 278例年龄超过 55 岁的荷兰高血压患者 ，发现在单纯收缩期高血压 （isolated systolic hypertension，ISH）患者中血压与脑卒中之间存在着 J 型曲线 ，ISH 患者若DBP 过低 ，则脑卒中的危险性明显增加 。SHEP 研究的再分析也显示 ， 对 ISH 患者降压治疗时 DBP 下462 内 科理论与实践 2009 年第 4

16、 卷第 6 期降导致 PP 增加 ，PP 每增加 10 mm Hg，脑卒中危险性增加 24%。 对有双侧颈动脉严重狭窄 （狭窄率超过 70%）以及有短暂性脑缺血发作 （TIA）的高血压患者 ， 过度降低血压会增加脑卒中的风险16。 但INVEST 和 ONTARGET 研究显示 ，DBP 较低时 MI发生率要远高于脑卒中发生率 ；DBP 与脑卒中间未见有 J 型曲线关系 。 VALUE 研究的再分析也显示 ，无论是否合并冠心病 ， 血压与脑卒中之间也未见 J型曲线 ， 但在高危高血压患者中 ，SBP140 mm Hg或 110 mm Hg 均会增加主要终点事件的危险性 。而 Molander

17、等17对 348 例年龄 85 岁的瑞典高龄老人进行 4 年随访 ， 当 SBP120 mm Hg、140160 mm Hg 和 160 mm Hg 时 ，患者的病死率分别为 81.4%、46.6%和 47.2%。 此研究表明对高龄老人而言 ，SBP 较低会增加其病死率 ，SBP 与病死率之间存在 U 型曲线 ，SBP 拐点为 164.2 mm Hg， 提示此类患者的 SBP 不宜低于 140 mm Hg。 2009 年TNT 研究结果也显示在非致死性脑卒中发生中存在着 J 型曲线 。在有长期高血压病程的患者中 ，尤其是 ISH 患者易合并脑动脉粥样硬化 ，脑小动脉呈玻璃样变性和纤维素样变性

18、。 当血压波动超出了脑血管自主调节范围 ，会影响脑血流量 。 当血压过低时 ，导致脑血流灌注压降低 ，从而加重了脑组织缺血 、缺氧 ，导致缺血性脑卒中发生 。 此外 ，随着年龄的增加 ，高血压患者血管弹性下降 ， 管壁胶原蛋白与弹性蛋白比例 、 动脉僵硬度增加 ，DBP 明显下降引起 PP 增加 ，易诱发缺血性脑卒中 。J 型曲线与降压策略高血压治疗的主要目的是最大限度地降低心脑血管发病率和病死率 。 目前认为降压治疗的益处主要来自血压降低本身及对血压长期有效的控制 。但降压治疗须遵循个体化治疗原则 ，整体评估患者的心血管危险因素 ， 对部分高危患者尤其是对ISH、 合并冠心病及脑血管狭窄等患

19、者的降压治疗目标并非越低越好 （the lower, the better）。当血压降低至某一界值时 ，心脑血管事件危险性不仅不会继续降低 ，反而可能逐渐升高 。 尤其在老年人群中 ，血压过低会增加病死率18。 在降压治疗过程中 ，血压水平与心脑血管获益曲线之间存在一个拐点 ，形成J 形曲线 。因此 ，我们需对此类患者在临床降压治疗中设定一个 “最低目标靶点 ”。 目前 ，中国高血压指南尚未规定在降压治疗中对哪类患者应设定血压最低阈值这一问题 ，而新的欧洲高血压指评估建议降压靶点以 120/70 mm Hg 为最低限值 ，并指出血压低于该水平之前 ，J 型曲线现象可能不会发生 ，除非患者存在严

20、重的动脉粥样硬化病变19。 总之 ，在降压治疗策略中 ，目标血压与 J 型曲线之间的关系已受到重视 。 需要指出的是 ，虽然各国家根据其具体国情可能从各临床试验的 J 点中设置降压靶点 ，但在循证医学指导下遵循个体化治疗原则应成为上策 ，不能盲目地过度降压 。参考文献 1 Cruickshank JM, Thorp JM, Zacharias FJ. Benefits andpotential harm of lowering high blood pressureJ. Lancet,1987, 14(8533): 581-584.2 Messerli F, Mancia G, Weber M

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33、”及“万方数据 数字化期刊群 ” 收录 ，2008 年被中国科技核心期刊收录 。 为广大医务工作者 、特别是内科医师的学术交流 、讨论提供更广阔的空间 。本刊主编 ：王振义 、陈家伦 ；副主编 ：邓伟吾 、刘志红 、吕传真 、宋善俊 、陈顺乐 、钟南山 、高润霖 、翁心华 、樊代明 。办刊宗旨 ： 提高临床内科医师的理论水平和诊治技能 ，拓宽其临床诊断思维 ，丰富诊治经验 ，以综合提高其对内科疾病分析 、诊断 、鉴别诊断 、治疗 、病情观察和预后判断的能力 。办刊特色 ：以提高诊断 、辨别和分析能力为目的 ，突出基础理论与临床实践相结合 ， 重点报道和介绍内科跨专业或交叉性疾病 ，提高和拓展药

34、理知识 ，系统介绍随时代发展要求临床内科医师需掌握的新知识 。栏目及内容 ：述评 、专家论坛 、论著 、临床疑难病例讨论 、临床药理 、生理和病理生理讲座 、综述 、临床诊治经验 、新技术应用 。 充分反映现代内科学的新理论 、新知识 、新技术 、新方法和新治疗 。内科理论与实践 杂志为双月刊 ，大 16 开 ，64 页以上 ，采用全铜版纸 ，每期定价 10 元 ，全年定价 60 元 。 国内统一刊号 ：CN 31-1978/R，国际标准刊号 ：ISSN 1673-6087，邮发代号 ：4-797。 欢迎各位读者向当地邮局或直接向杂志编辑部订阅 、投稿 ！编辑部地址 ：上海市瑞金二路 197 号瑞金医院科教大厦 15F邮政编码 ：200025电 话 ：02154653351 021-64370045-611532E-mail：!简讯 464