1、国内 CAR-T 研发公司及进展一览2017-07-14A-A+FDA 在肿瘤药物资讯委员会上以 10:0 的结果一致通过诺华 CAR-T 疗法 CTL019 的消息已经疯狂传播开来，作为首例 CAR-T 疗法，距离最终获批上市仅一步之遥。CAR-T，全称是 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy 指的是嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法，基本原理是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，其中嵌合抗原受体(CAR)是 CAR-T 的核心部件，赋予 T 细胞 HLA 非依赖的方式识别肿瘤抗原的能力，这使得经过 CAR 改造的 T 细胞相较于天然 T
2、细胞表面受体 TCR 能够识别更广泛的目标。CAR 的基础设计中包括一个肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen， TAA)结合区( 通常来源于单克隆抗体抗原结合区域的 scFV 段)，一个胞外铰链区，一个跨膜区和一个胞内信号区。目标抗原的选择对于 CAR 的特异性、有效性以及基因改造 T 细胞自身的安全性来讲都是关键的决定因素。作为全球第一个接受 CAR-T 治疗的儿童患者， Emily Whitehead 是非常幸运的，医生观察到癌症完全消失，重获健康让她的未来充满了希望。诺华在付出了大量科研成本之后得到了可喜的结果，未来该疗法上市也充满了希望。而其他尚在研发 CAR
3、-T 的企业也看到了希望， FDA 委员会给出的决议不但肯定了诺华的 CAR-T，也是对 CAR-T 疗法的认可，该疗法的实际应用将在肿瘤领域掀起一场革命，而其中所涉及的市场份额可想而知。今天，我就为大家盘点一下国内尚在研发 CAR-T 的企业，看看 CAR-T 技术哪家强。全球范围来看，CAR-T 的确吸引了许多公司的关注，包括诺华、 Juno、Kite、Bluebird 、Cellectis 等。最近新基、辉瑞也加入了这场竞争。国内范围来看，CAR-T 的研究速度也不容小觑，中国的 CAR-T 临床研究数量已然与美国并驾齐驱，成为世界第一梯队，在 Clinical Trials.gov 网
4、站以“Chimeric receptor”检索显示，国内处在临床阶段的 CAR-T研究数量超过 90 例，仅次于美国。去年 4 月，JUNO 与药明康德联合成立上海药明巨诺生物科技有限公司，双方将结合 Juno 的 CAR-T 技术和 T 细胞受体技术，以及药明康德本土经验，打造中国领先的细胞疗法公司，为血液肿瘤和实体肿瘤病人开发创新的细胞免疫疗法。此外，国内创新药研发企龙头企业恒瑞医药在 2015 与深圳源正细胞合作成立恒瑞源正生物科技有限公司，开始发力免疫疗法。复星医药2017 年 1 月 11 日，复星医药宣布，通过旗下全资子公司成立中外合营企业，拟在中国引进 Kite Pharma 公
5、司的 CAR-T 治疗产品 KTE-C19，为淋巴癌患者带来全球领先的治疗手段。T 细胞免疫疗法在癌症治疗领域处于前沿，Kite Pharma 目前领跑于全球肿瘤 T 细胞治疗研发领域。其主打产品 KTE-C19 是一种研究中的嵌合抗原受体 CAR-T 细胞治疗产品，用于治疗复发难治的 B 细胞淋巴瘤及白血病，目前尚处于研发临床阶段。该产品也是本次合作拟引进的首个产品。除了中国市场，复星医药还与日本第一三共实现战略合作，双方将共同致力于 KTE-C19 产品在日本的研发、商业化，以革新日本癌症患者治疗方式。西比曼生物科技(上海) 有限公司西比曼在 2015 年 2 月与中国人民解放军总医院(3
6、01 医院) 及其生命科学院分子免疫学研究室韩为东教授合作 4 项 CAR-T 产品，并合作进行难治性恶性血液肿瘤和恶性实体瘤的临床研究。其 CAR-T 产品管线博生吉2015 年 11 月，博生吉注册了两项 CAR-T 研究，分别与武警浙江总队医院(招募 20 人) 以及武警安徽总队医院( 招募 10 人) 合作。针对实体瘤 MUC1 靶点，适应症包括肝细胞癌、非小细胞肺癌、胰腺癌和三阴性乳腺癌等。博生吉已成功构建了 CD19、CD138、CEA 、HER-2 等多个靶点的 CAR，前期实验数据显示，对多种恶性肿瘤细胞均有良好的杀伤作用，在前期研发成果的基础上博生吉研发团队正在积极构建更多针
7、对临床常见恶性肿瘤的 CAR，并早在 2015 年就开始积极展开申报工作。该公司还得到了安科生物的资金支持，2015 年年底，安科生物发布公告称，公司拟投资人民币 2000 万元增资博生吉，增资完成后，安科生物将成为博生吉的股东，持有博生吉 15%的股份。中源协和2016 年 4 月，中源协和出资 5800 万购买中国医学科学院血液病医院( 血液学研究所)拥有的两项 CAR-T专有技术及依托于该技术申请的相关专利。通过收购免疫细胞领域专有技术，中源协和将拥有独特的免疫细胞制备核心技术，并与血研所合作进行技术推广和临床申报，使公司免疫细胞技术实力进一步增强。中源协和所购买的专利具有独特的核心技术
8、，拥有抗 CD19、抗 CD33 单链抗体序列技术，在此基础上构建了不同序列结构的一代、二代和三代的 CAR，且技术具有延展性。技术产品除可应用于白血病患者的治疗，还可用于其他恶性血液肿瘤的治疗，如淋巴瘤等。爱康得爱康得一家坐落于苏州的生物医学技术公司，目前已成功构建针对多种抗原的有功能效应的各类 CAR-T细胞超过 50 种之多，具体流程为选取靶点，获取 seFv， 构建 CAR-T，体外验证，体内验证。该公司还首次在国内实现人源化 CD19 CAR-T 治疗白血病并获得成功的案例。此次，人源化 CAR-T 临床试验的成功一定程度上推动国内人源化 CAR-T 治疗的步伐，之后随着该技术的推广
9、将进一步造福广大血液肿瘤患者。波睿达生物波睿达生物成立于 2014 年 9 月，是由武汉科技大学生物医学研究院院长张同存教授领衔创建的科技创新型企业，致力于嵌合抗原受体 T 细胞(CAR-T) 技术的临床应用，目前已拥有 CD19、CD20 、 CD22、 CD30、CD33 等多项自主研发的 CAR-T 免疫细胞治疗技术，在 CAR 基因工程载体制备、病毒包装、CAR-T 制备、临床应用等方面有完整工艺和流程，并已成功开展临床应用，且该公司在 2014 年 9 月成功获得 2000 万投资。通过与苏州大学医学院、同济医科大学附属同济医院等进行临床治疗研究，公司建立了完整的 CAR-T 技术转
10、化医学研发平台，积极进行的下一代 CAR-T 技术研究开发，包括新特异靶点的 CAR-T(如 CD123、BCMA、TIM3 等)，免疫增强型 CAR-T，可调控型 CAR-T 等；同时，公司还致力于免疫细胞对其它疾病的治疗研究，如 I 型糖尿病、强直性脊柱炎、特发性血小板减少性紫癜、红斑狼疮等。科济生物医药科济生物成立于 2014 年 10 月 30 日，主要进行对 CAR-T 细胞免疫治疗的研究，公司目前拥有大量在研项目，且大部分已处于临床期阶段，其中包括全世界第一个针对肝细胞肝癌(HCC)以及针对多形性脑胶质瘤(GBM)临床研究，下表总结了公司在研 CAR-T 项目。上海恒润达生生物科技
11、该公司坐落于被誉为“中国硅谷“的上海张江高科技园区，主要研究方向包括 CAR-T 细胞治疗项目，新型 DC 疫苗治疗项目，干细胞基因改造 iNKT 细胞治疗项目，CAR-NK 细胞治疗项目。其中 CAR-T 有大量的处于临床前和临床期的项目。早在 2016 年 2 月，恒润达生在 ClinicalTrial 上就成功注册 3 个 CAR-T 治疗 B 细胞淋巴瘤临床试验。NCT02685670 试验已在国内临床试验基地入组复发难治性 B 细胞白血病患者共 15 例，11 例回输患者均达到完全缓解。NCT03652910 试验也已在国内临床试验基地入组复发难治性 B 淋巴瘤患者 10 例，完成回
12、输的患者8 例。吉凯基因上海吉凯基因化学技术有限公司成立于 2002 年，主要研究领域包括分子诊断，肿瘤免疫治疗，治疗癌症药物的开发。其 CAR-T 治疗研发管线包含了许多项目，并且在治疗白血病方面，通过与第二军医大学附属长海医院血液科合作共同进行临床研究，已经治疗的 14 例患者都得到了不同的控制，其中 12 例患者完全缓解(CR) ，2 例症状稳定(SD) ，至今无一例病人出现严重并发症而死亡。斯丹赛2009 年，斯丹赛生物技术有限公司成立于上海浦东新区张江高科技园区，是主要从事干细胞与再生医学、分子生物学的新技术、新材料和新产品研发的高科技企业。在 2012 年 7 月开始着手研究 CAR-T，2015 年首例临床试验成功，2017 年 1 月第一例淋巴瘤 CAR-T 临床试验成功。目前该公司也有大量在研产品，预计 2020年可以在美国获批临床试验。考虑到目前还没有一款 CAR-T 药物正式上市，一切结论也都为时过早，但是，大家都愿意看到人类在与肿瘤的战斗中能够多一件有力的武器。
