1、生堡盟经型盘查!i生兰旦箜塑鲞箜兰翅垦!也盟!翌!：垒P堕!Q!：y!：塑：兰中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014中华医学会神经病学分会 中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作(transientischemic attack，TIA)是最常见的脑血管病类型，我国脑卒中亚型中，近70的患者为缺血性脑卒中。最新数据显示，我国缺血性脑卒中年复发率高达177嵋1。有效的二级预防是减少复发和死亡的重要手段。自2010年中华医学会神经病学分会脑血管病学组发布中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010旧。以来，世界范围内缺血性脑卒中及TIA二级预防领
2、域增添了丰富的循证医学证据。世界各国也先后发布或更新了指南和共识。为了规范中国脑血管病二级预防临床实践，中华医学会神经病学分会脑血管病学组的专家对2010年二级预防指南进行了更新修订。撰写组通过复习相关研究证据，结合中国国情和临床现状，征求各方意见并充分讨论达成共识，集体制定了中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014，以期为神经科医生提供针对缺血性脑卒中和TIA合理、科学的二级预防治疗策略，从而减少我国缺血性脑卒中及TIA患者的死亡率、复发率和致残率。本指南中对推荐意见的推荐强度及证据的评定标准与本期246257页发表的中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014相同。危险因素控制脑血管
3、病的危险因素包括可预防和不可预防两类，应积极控制可预防的危险因素，减少脑血管病的发生或复发。相关危险因素可参考以往脑卒中一级预防指南及二级预防指南。本文重点介绍循证医学证据充分、关注度高且可以进行干预的危险因素。一、高血压DOI：103760cmajissn1006-7876201504003通信作者：王拥军，100050首都医科大学附属北京天坛医院神经内科，Email：yongjunwan91962gmailcom；刘鸣，610041成都，四JII；k学华西医院神经内科，Email：wyplmhhotmailcom；蒲传强，100853北京，解放军总医院神经内科，Email：pucq3012
4、8sinacn指南高血压是脑卒中和TIA最重要的危险因素。在近期发生过缺血性脑卒中的患者中，高血压的诊断率高达70E4-6。目前我国约有325亿高血压患者，但高血压的知晓率、治疗率及控制率均较低(分别为426、341和93)H o。第1个证实脑卒中二级预防降压治疗有效性的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)是我国开展的脑卒中后降压治疗研究(PoststrokeAntihypertensive Treatment Study，PATS)L S，该研究人选5 665例近期发生TIA或小脑卒中(包括出血性和缺血|生)的患者，完全随机法分为吲达帕胺组和安慰剂组
5、，平均随访24个月，结果显示吲达帕胺组的再发脑卒中率显著低于安慰剂组(309与441)，脑卒中复发的相对风险降低30，提示对于我国以高钠型为主的高血压人群，利尿剂有显著预防脑卒中复发的作用。随后进行的早期培哚普利预防脑卒中复发研究(Perindopril ProtectionAgainst Recurrent Stroke Study，PROGRESS)再次证实控制血压在脑卒中二级预防中的有效性一J。2009年的一项荟萃分析证实了降压治疗可以显著降低脑卒中和TIA的再发风险，且收缩压降低越多，降低脑卒中复发风险的效果越显著。1。目前，国际指南多推荐缺血性脑卒中或TIA患者的降压目标为90 mm
6、Hg，应启动降压治疗(I级推荐，A级证据)；对于血压4分)的急性非心源性TIA或轻型缺血性脑卒中患者(NIHSS评分3分)，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗21 d(I级推荐，A级证据)，但应严密观察出血风险。此后可单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性脑卒中长期二级预防一线用药(I级推荐，A级证据)。(4)发病30 d内伴有症状性颅内动脉严重狭窄(狭窄率7099)的缺血性脑卒中或TIA患者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90 d(级推荐，B级证据)。此后阿司匹林或氯吡格雷单用均可作为长期二级预防一线用药(I级推荐，A级证据)。(5)伴有主动脉弓动脉粥样硬化斑块证据的缺血性脑卒中或TIA患者，
7、推荐抗血小板及他汀类药物治疗(级推荐，B级证据)。口服抗凝药物与阿司匹林联合氯吡格雷治疗效果的比较尚无肯定结论(级推荐，B级证据)。(6)非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者，不推荐常规长期应用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗(I级推荐，A级证据)。心源性栓塞的抗栓治疗一、心房颤动心房颤动(atrial fibrillation)的重要并发症是心源性脑栓塞。研究表明，心房颤动患者口服华法林抗凝治疗能有效预防缺血性脑卒中隋99，使脑卒中发生风险下降60以上一。因此，若无禁忌证，理论上所有发生过脑卒中事件的心房颤动患者都需要长期口服抗凝药物治疗，但在临床实践中，心房颤动患者的华法林使用却存在严重
8、不足92-93，我国伴有心房颤动的缺血性脑卒中患者华法林治疗率仅为162。华法林在心房颤动患者脑卒中一级预防9川及万方数据生堡煎经型苤查!Q!生!旦箍塑鲞筮兰塑g!也盟型坐!：垒P巫!：!尘：堡：蔓!：!二级预防。95。中均有明确的治疗价值。华法林抗凝治疗的最佳剂量是维持国际标准化比值(international normalized ratio，INR)在2030可以兼顾疗效与出血风险旧6I。对于接受抗凝治疗仍发生缺血陛脑卒中或TIA的心房颤动患者，没有证据支持增加用药剂量能够预防缺血性事件。一项荟萃分析结果提示对于合并心房颤动的缺血性脑卒中或TIA患者，若不能接受口服抗凝药物治疗，阿司匹林
9、单药治疗有效【9。氯吡格雷联合厄贝沙坦预防心房颤动患者发生血管事件研究(AtrialFibrillation Clopidogrel Trial With Irbesartan forPrevention of Vascular Events，ACTIVEA)H副证实了不适宜抗凝治疗的心房颤动患者使用阿司匹林联合氯吡格雷治疗的益处，但会增加出血风险。ACTIVEW研究o证实了在心房颤动患者中，抗凝优于双联抗血小板治疗。欧洲心房颤动试验(European Atrial Fibrillation Trial，EAVF)L 95同样证实，对于合并心房颤动的TIA或轻型脑卒中患者，抗凝治疗优于抗血小板
10、治疗。新型口服抗凝药服用方便且无需调整剂量和频繁监测INR值，且非瓣膜心房颤动患者获益明确、出血风险低，而得到近年各国指南的推荐。多项RCT研究oloo-104验证了达比加群、利伐沙班、阿哌沙班以及依度沙班在心房颤动患者中预防脑卒中及栓塞事件的有效性及安全性。新型口服抗凝药物为心房颤动患者血栓栓塞并发症的预防提供了新的选择，但由于在我国应用的时间和临床经验有限，广泛使用仍有困难，华法林仍然是首选的口服的抗凝药物。肝素急性脑栓塞中使用的研究(Heparin inAcute Embolic Stroke Trial，HAEST)圳是唯一探讨抗凝时机的RCT研究。结果显示，无出血高危因素的患者30
11、h内应用低分子肝素或阿司匹林的出血风险低106。EAFT研究提示发病14 d内启动抗凝治疗有效一5|。美国胸科医学会(American College ofChest Physicians，ACCP)于2012年推荐6I，对于非大面积脑梗死和未合并其他出血风险的心源性栓塞患者，推荐在2周内启动抗凝治疗。对于出血风险高，栓塞面积大或血压控制不良的患者，抗凝时间应延长到14 d之后。2013年欧洲心脏节律协会非瓣膜性心房颤动患者服用新型口服抗凝剂临床实践指南建议，抗凝的时机要考虑脑卒中病灶大小和严重程度，建议TIA后1 d即可抗凝；非致残性的小面积梗死，应在3 d后抗凝，中度面积梗死应在6 d后使
12、用；而大面积梗死应等待至少23周。1吣10 7I。2014年加拿大心房颤动管理指南081强调：具有口服抗凝药适应证的机械瓣膜、风湿性二尖瓣狭窄、肾小球滤过率1530 mlmin173 m2的患者应该首选华法林而非新型口服抗凝药物。在我国，首发缺血性脑卒中或TIA患者心房颤动的患病率为45，这一数据显著低于国外(178246)u呲11 2I，提示我国缺血性脑卒中或TIA患者心房颤动的检出率低。在目前常规检测手段下(常规心电图或24 h心电监测)，约10的缺血性脑卒中或TIA患者在住院期间检出新发心房颤动3|。卒中患者阵发性心房颤动监测登记(theStroke and Monitoring for
13、 PAF in Real Time，SMART)141采用连续30 d心电监测方法，可将心房颤动检出率提高11。EMBRACE研究(EventMonitor Belt for Recording Atrial Fibrillation after aCerebral Ischemic Event)刮以常规24 h动态心电监测未发现心房颤动的近期隐源性缺血性脑卒中或TIA患者为研究人群，比较30 d心电监测和重复24 h动态心电监测检出阵发性心房颤动的检出率，结果显示，重复24 h动态心电监测记录中只发现4的心房颤动，而在30 d的心电记录中发现20。延长心电监测时间可提高心房颤动的检出率，这对
14、于预防心房颤动导致的心源性栓塞意义重大。推荐意见：(1)对伴有心房颤动(包括阵发性)的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐使用适当剂量的华法林口服抗凝治疗，预防再发的血栓栓塞事件。华法林的目标剂量是维持INR在2030(I级推荐，A级证据)。(2)新型口服抗凝剂可作为华法林的替代药物，新型口服抗凝剂包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班以及依度沙班(I级推荐，A级证据)，选择何种药物应考虑个体化因素。(3)伴有心房颤动的缺血陛脑卒中或TIA患者，若不能接受口服抗凝药物治疗，推荐应用阿司匹林单药治疗(I级推荐，A级证据)。也可以选择阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗(级推荐，B级证据)。(4)伴有心房颤动的缺
15、血性脑卒中或TIA患者，应根据缺血的严重程度和出血转化的风险，选择抗凝时机。建议出现神经功能症状14 d内给予抗凝治疗预防脑卒中复发，对于出血风险高的患者，应适当延长抗凝时机(级推荐，B级证据)。(5)缺血性脑卒中或TIA患者，尽可能接受24 h的动态心电图检查。对于原因不明的患者，建议延长心电监测时间，以确定有无抗凝治疗指征(级推荐，B级证据)。二、其他心源性栓塞万方数据虫堡韭经型盘查!Q!生!旦箜堡鲞笠!翅!也堕!翌!：垒四!：!：塑!坠：!急性心肌梗死后缺血性脑卒中为心肌梗死的心脏外并发症之一。大而积心肌梗死尤其是前壁心肌梗死伴心尖受累容易出现左心室附壁血栓，若患者出血风险较低，应考虑抗
16、凝治疗以预防血栓的发生。附壁血栓一旦诊断，需应用维生素K拮抗剂口服抗凝治疗，但在已行支架置入术治疗并进行双联抗血小板治疗时，加用口服抗凝剂可增高患者的出血风险，因此在充分考虑患者意愿的情况下，抗凝加双联抗血小板治疗仅用于ST段抬高型心肌梗死(sTsegment elevation myocardial infarction)出现体循环或静脉血栓栓塞事件风险大于出血风险时。当需要采用三联抗栓治疗时，需控制INR范围在2025。瓣膜性心脏病(二尖瓣狭窄、二尖瓣环钙化、二尖瓣反流，二尖瓣脱垂、主动脉瓣病变、人工心脏瓣膜、生物瓣膜)也能增加心源性栓塞导致的脑血管病事件。瓣膜性心脏病的抗栓治疗对减少血栓
17、形成具有重要意义，但同时必须考虑到其可能会增加出血风险，因此，抗栓治疗需要在血栓形成和出血风险之间寻找最佳平衡点。116。18 J。总之，心脏疾病导致的心源性栓塞脑卒中患者应尽早于心血管病科就诊。推荐意见：(1)伴有急性心肌梗死的缺血性脑卒中或TIA患者，影像学检查发现左室附壁血栓形成，推荐给予至少3个月的华法林口服抗凝治疗(目标INR值为25；范围2030；II级推荐，B级证据)。如无左室附壁血栓形成，但发现前壁无运动或异常运动，也应考虑给予3个月的华法林口服抗凝治疗(目标INR值为25；范围2030；II级推荐，B级证据)。(2)对于有风湿性二尖瓣病变但无心房颤动及其他危险因素(如颈动脉狭
18、窄)的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐给予华法林口服抗凝治疗(目标INR值为25；范围2030；lI级推荐，B级证据)。(3)对于已使用华法林抗凝治疗的风湿性二尖瓣疾病患者，发生缺血性脑卒中或TIA后，不应常规联用抗血小板治疗(级推荐，c级证据)。但在使用足量的华法林治疗过程中仍出现缺血性脑卒中或TIA时，可加用阿司匹林抗血小板治疗(级推荐，B级证据)。(4)不伴有心房颤动的非风湿性二尖瓣病变或其他瓣膜病变(局部主动脉弓、二尖瓣环钙化、二尖瓣脱垂等)的缺血性脑卒中或TIA患者，可以考虑抗血小板聚集治疗(级推荐，B级证据)。(5)对于植入人工心脏瓣膜的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐给予长期华法林口
19、服抗凝治疗(级推荐，B级证据)。(6)对于已经植入人工心脏瓣膜的既往有缺血性脑卒中或TIA病史的患者，若出血风险低，可在华法林抗凝的基础上加用阿司匹林(级推荐，B级证据)。症状性大动脉粥样硬化性缺血性脑卒中或TIA的非药物治疗一、颈动脉颅外段狭窄目前，颈动脉内膜剥脱术(carotidendarterectomy，CEA)和颈动脉支架置人术(carotidartery stenting，CAS)已成为症状性颈动脉狭窄除内科药物治疗外的主要治疗手段。北美症状性颈动脉内膜切除术研究(NorthAmerican Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASC
20、ET)0119、欧洲颈动脉手术试验(EuropeanCarotid Surgery腽al，ECST)驯以及退伍军人合作研究(Veterans Affairs Cooperative Study Program)“13项研究结果显示，重度颈动脉狭窄(狭窄程度7099)患者，CEA联合药物治疗在预防致残性脑卒中复发或死亡风险优于单纯药物治疗，而中度颈动脉狭窄(狭窄程度5069)患者，可权衡手术利弊后考虑施行CEA；对于轻度颈动脉狭窄(狭窄程度99)或闭塞的患者，CEA远期疗效不佳引。治疗时机方面，上述3项研究结果表明，脑卒中复发多发生于首次缺血事件后2周内。对NASCET及ECST研究结果的进一步
21、分析发现，在急性轻型脑卒中或TIA发病后2周内早期施行CEA能够显著减低发病30 d内的脑卒中风险及病死率23 o，因此，如无手术禁忌，应尽早施行CEA。患者性别、年龄及伴发疾病等因素可能会影响CEA的手术风险，部分RCT亚组分析提示男性、年龄70岁的患者可能从CEA中更多获益n 24。126。手术技术水平是围手术期脑卒中事件发生的重要因素，现有的大样本研究报道围术期死亡和卒中复发率约为60127j，考虑到麻醉及围术期管理水平的提高，因此，美国脑卒中协会建议由围术期死亡和卒中复发率70的缺血性脑卒中或TIA患者，在标准内科万方数据主堡益丝型苤壹垫!i生!旦箜塑鲞箜!翅垦!i!堕!塑!：垒P巫!
22、Q!i：!尘：堡：塑!：生药物治疗无效的情况下，可选择血管内介入治疗作为内科药物治疗的辅助技术手段，但患者的选择应严格和慎重(级推荐，c级证据)。其他特殊情况下脑卒中患者的治疗一、动脉夹层颈动脉和椎动脉夹层是较为常见的缺血性脑卒中病因。颈动脉夹层占缺血性脑卒中病因构成的2。约15的青年脑卒中患者是由颈动脉夹层引起的。颈动脉夹层可在没有任何前驱症状的情况下自发出现；一些轻微创伤例如颈部的过伸或过屈、脊椎按摩、咳嗽、呕吐均有可能导致颈动脉夹层。内膜下夹层通常导致血管狭窄，外膜下夹层则会导致动脉瘤样改变。动脉夹层导致缺血性脑卒中的主要机制是早期血栓栓塞，少数为低灌注。夹层动脉瘤引起脑卒中或动脉破裂的
23、风险较低。颈动脉和椎动脉夹层常可随时间延长而愈合。观察性研究显示，抗血小板和抗凝治疗的脑卒中复发风险相似53 o。推荐意见：(1)颅外颈动脉或椎动脉夹层的缺血性脑卒中或TIA患者，至少进行36个月的抗凝或抗血小板治疗(级推荐，B级证据)。(2)有颅外颈动脉或椎动脉夹层的缺血性脑卒中或TIA患者，使用最佳药物治疗但仍出现明确的复发脑缺血事件，可以考虑支架置人术(级推荐，C级证据)。(3)颅外颈动脉或椎动脉夹层的缺血性脑卒中或TIA患者，如果不具有血管内治疗指征或血管内治疗失败，可考虑外科手术治疗(级推荐，c级证据)。二、卵圆孑L未闭(patent foramen ovale，PFO)PFO可见于
24、1525的成年人中，与青年人的隐源性脑卒中密切相关。有PFO的隐源性脑卒中患者，脑血管事件发生率为253100人年1”J。PICSS(Patent Foramen Ovale in Cryptogenic StrokeStudy)研究报道在630例患者中，华法林治疗组患者的2年事件发生率为165，阿司匹林组为132；在隐源性脑卒中亚组，华法林治疗组的2年事件发生率为95，阿司匹林组为179。但该项研究缺乏足够的统计效力l 155。推荐意见：(1)伴有PFO的缺血性脑卒中或TIA患者，如无法接受抗凝治疗，可予抗血小板治疗(I级推荐，B级证据)。(2)PFO伴有静脉源性栓塞的缺血性脑卒中或TIA患
25、者，推荐抗凝治疗(I级推荐，A级证据)；当存在抗凝禁忌时，可考虑放置下腔静脉过滤器(级推荐，B级证据)。(3)PFO不伴深静脉血栓的缺血性脑卒中或TIA患者，不建议行PFO封堵术(I级推荐，A级证据)。PFO伴有深静脉血栓的缺血性脑卒中或TIA患者，可考虑PFO封堵术(级推荐，B级证据)。三、未破裂动脉瘤未破裂动脉瘤的总体破裂风险为005200年。日本的一项观察性研究显示，374例缺血性脑卒中患者中，MRA检查发现35有未破裂动脉瘤，这一比例与健康对照组差异无统计学意义，随访3个月未观察到动脉瘤破裂56 J。韩国的一项观察性研究显示，314例缺血性脑卒中患者中，DSA检查发现6166的患者有未
26、破裂动脉瘤。女性、高龄患者相对多发。这些患者接受抗栓治疗，随访2年未观察到动脉瘤破裂，有动脉瘤患者与无动脉瘤患者的临床结局无明显差异57 J。推荐意见：伴有小的未破裂动脉瘤(直径10mm)的缺血性脑卒中或TIA患者，抗血小板治疗可能是安全的(级推荐，c级证据)。四、烟雾病烟雾病好发于青少年，女性多见，男女比例为1：1819，约10的患者有家族史。登记研究显示，在首次发作中，TIA占44，缺血性脑卒中占17，出血性脑卒中占191158。青少年患者以缺血型表现多见，出血型所占比例随年龄增长而增高。多项研究结果显示，直接或间接再血管化手术可以减少脑卒中的复发风险、提高生活能力、改善长期预后。16 2
27、】。推荐意见：烟雾病患者发生缺血性脑卒中或TIA时，应首先考虑颅内外血管重建手术治疗。不能接受手术治疗者，建议口服抗血小板治疗。长期服用抗血小板药物或服用两种及以上抗血小板药物会增加出血风险(级推荐，c级证据)。五、颅内出血后抗栓药物的使用有关颅内出血急性期后抗栓药物的使用研究，大多是小规模的观察性研究。加拿大的观察性队列研究显示，服用华法林期间发生颅内出血者，在院内重启华法林治疗后，1年内有25复发颅内出血。这一比例并不高于未服用华法林者自发性脑出血后1年内的再出血的比例(2137)H63 J。中国的一项研究表明，颅内出血后服用阿司匹林的患者，其颅内出血的年复发率与未服用阿司匹林的颅内出血者
28、相当，而血管事件发生率减少501164。缺血性脑卒中出血转化患者多数无症状或症状轻微，小样本研究显示继续抗栓治疗安全可靠165。万方数据268 生堡挫丝型苤圭!生兰旦箜堡鲞筮!塑!i!盟!翌!：垒E巫!Q!：!：堡：盟!：兰推荐意见：(1)抗栓治疗相关颅内出血发生后，应评估患者的抗栓风险及效益，选择是否继续抗栓治疗(级推荐，B级证据)。(2)在急性脑出血、蛛网膜下腔出血或硬膜下血肿后，患者如需恢复或启动抗栓治疗，建议在发病1周后开始(级推荐，B级证据)。(3)对于出血性脑梗死患者，根据具体临床情况和潜在的抗凝治疗指征，可以考虑继续进行抗栓治疗(级推荐，c级证据)。指南指导的二级预防药物依从性各
29、国指南均指出，脑卒中或TIA患者规范的二级预防药物治疗能够显著降低脑卒中复发风险、改善临床预后，但是患者是否具有良好的药物依从性是能否持续二级预防的关键。影响依从性的因素主要包括医生因素、患者因素以及医疗体系因素。国内外观察性研究显示，具有良好的药物依从性的缺血性脑卒中或TIA患者，临床预后更好H67。1 70 J。研究数据显示，缺血性脑卒中或TIA患者出院后二级预防用药的依从性随着时间的延长而逐渐下降【167-168,171。我国CNSR数据库显示，我国出院3个月后的缺血性脑卒中和TIA患者，仅有636的患者持续服用所有出院时开具的脑卒中二级预防用药。针对于此，我国启动了中国缺血性脑卒中二级
30、预防标准化治疗(Standard Medical Management 1nSecondary Prevention of Ischemie Stroke in China，SMART)研究72 J，虽然在缺血性脑卒中二级预防标准化治疗系统下仅有限地改善了药物依从性，且并未改善患者的临床预后，但是该研究为我国脑卒中患者的二级预防治疗探索提供了新的道路。推荐意见：(1)缺血性脑卒中或TIA患者二级预防的药物依从性影响脑卒中患者的临床预后(级推荐，B级证据)。(2)医生因素、患者因素以及医疗体系因素均影响患者的二级预防药物依从性(级推荐，c级证据)。(3)规范的二级预防流程，可能会提高二级预防药物
31、的实施率(级推荐，B级证据)。执笔王拥军、王春雪、缪中荣专家委员会成员(以姓氏拼音排序) 蔡晓杰、崔丽英、董强、高山、龚涛、郭毅、韩钊、贺茂林、胡波、黄家星、黄如训、黄一宁、李继梅、李新、李焰生、李正仪、刘鸣、刘新峰、刘运海、陆正齐、吕传真、彭斌、蒲传强、秦超、饶明俐、宋水江、田成林、王纪佐、王伟、王拥军、王文志、王春雪、吴波、吴钢、吴江、吴世政、武剑、徐安定、徐恩、徐运、许予明、杨弋、曾进胜、张黎明、张微微、张祥建、张苏明、赵性泉、周华东、周盛年、朱遂强、朱榆红志谢边立衡、陈步星、董可辉、杜万良、冀瑞俊、贾茜、荆京、李子孝、李姝雅、莫大鹏、马力、王伊龙、王展、吴硕琳、杨洋、杨雅琴、叶迅、张东
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