1、ALK 抑制剂比较1、基本信息药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2 期临床Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑406 75mg*1 1/2 期临床2、有效率比较药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力Crizotinib/克唑替尼 ALK
2、 阳性 50%（N= 136）61%（N= 190）9.8 月11.2 月 无AP26113 Crizotinib 耐药 69%（N= 51） 10.9 月 很强Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib 耐药 54.5%（N=163 ） 7.4 月 强Alectinib/CH5424802 ALK 阳性Crizotinib 耐药Crizotinib 耐药93.5%（N= 46）54.5%（N= 47）59.5%（N= 37）12 月4 月5 月强PF-06463922 Crizotinib 耐药 缺数据，注 缺数据 很强注：一位克药耐药病人服用 6 天的 PF-0646
3、3922（75mg 每天）后， 8*7cm 的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http:/ A 和 B 中，有局部晚期或转移 ALK-阳性 NSCLC 患者连续接受 crizotinib 250 mg 口服每天 2 次。其中 255 例患者可得到 1-4 级不良反应资料，在研中断，和在研究 A 和 B 中分别 13%和 19%患者持续长于2 周。在研究 A 和 B 中分别 44%和 29%患者减低剂量。在研究 A 中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为 6%和在研究 B 中为 3%。跨越两项研究最常见不良反应(25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中 3-4 级不
4、良反应包括 ALT 增加和中性粒细胞减少至少 4%患者。在 397 例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45 例患者死亡发生在研究药物末次剂量 28天内。10 例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的 28 天内。死亡原因包括疾病进展 (32 例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2) ，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难 (1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1) 。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各 1)。大于或等于 2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。临床试验中 XALKORI 曾伴有严重，危及
5、生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究 A 和 B 频数 4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后 2 个月内。（2）AP26113一期临床中最常见的 12 级副作用是腹泻（20%） 、乏力（22%）和恶心（33%） ，最常见的 34 级副作用是肺炎（7%） ，咳嗽（4% ） ，呼吸困难（4%） ，缺氧（4%） ，胸水（ 4%） 。二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3 级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。26 名服用 180mg AP26113 的病人有 3 名在
6、第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在 120mg 组发生过，但概率更低，在 90mg 及以下剂量没有发生。鉴于此副作用， AP26113 的剂量暂时调整到 90mg 每天（一周） 。如果病人吃 180mg 每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到 90mg 每天一周时间，再回到 180mg 每天的剂量。（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼用 ZYKADIA 治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性 ILD/肺炎。在研究 1 中，255 例用ZYKADIA 治疗患者 4%中报道肺炎。在研究 1 中 3%患者中报道 CTCAE 3 或 4 级 ILD/肺炎，和 1 例
7、患者(0.4%)报道致命性 ILD/肺炎。在研究 1 中 1%患者由于 ILD/肺炎终止 ZYKADIA。在 59%用 ZYKADIA 治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少 10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT 增加(29%)，恶心(20%)，AST 增加(16%)，腹泻(16%) ，和呕吐 (16%)。在研究 1 中报道 2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/ 肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA 治疗患者中 5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4 例患者 )，呼吸衰竭，ILD/ 肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心
8、包填塞，和脓毒血症(各 1 例患者)。用 ZYKADIA 治疗患者 10%发生由于不良反应终止治疗。在研究 1 中 1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。用 ZYKADIA 治疗患者发生 2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍accommodation disorder，老花眼，或视力下降 )，QT 间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。（4
9、）Alectinib/CH5424802致命性间质性肺炎（ILD）：1.7% ，血中胆红素增加（36.2%） ，味觉异常、皮疹（34.5% ）, 血肌酐增加（31.0%） ，AST 增加（32.8%） ，中性粒细胞减少（25.9%） ，白细胞减少（20.7%） ，消化道穿孔（频次未明） ，其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT 增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于 10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发
10、热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT 间期延长、心动过缓等。（5）PF-06463922缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。4、 ALK 耐药情况5、靶点比较ALK 耐药 Crizotinib AP26113Ceritinib Alectinib PF-06463922L1196M（最常见） G1269A（较常见） S1206Y G1202R 1151Tins L1152R C1156Y F1174L I1171T 缺数据V1180L 缺数据ROS1 耐药G2032R 6、使用顺序（仅供参考）ALK 阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用 Crizotinib，脑转或者脑转复
11、发病人可选用 Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用 AP26113 或者 Ceritinib，最后考虑使用 PF-06463922。PD-1 免疫治疗也值得考虑。已经有少量数据显示：AP26113 （体外数据）和 Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib 耐药；AP26113 的临床组里有 2 名 Ceritinib 耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。ROS1 阳性病人，Crizotinib 耐药后，可使用 Alectinib 或 PF-06463922。7、小结药物名称 ALK 阳性 ALK 耐药突变 副作用 入脑能力 备注Crizotinib/克唑替尼 * - * -AP26113 * * * *Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 * * *Alectinib/CH5424802 * * * *PF-06463922 * * * * 需要进一步验证
