1、187抗生素类药物质量控制研究的热点问题和新进展抗生素类药品是临床中最常用的药品之一，在治疗感染性疾病方面发挥着极其重要的作用，其质量的优劣直接关系着该类药品在临床上使用的安全和有效。近年来，为保证抗生素类药物安全性和有效性，对其质量有了更高的要求，本文对国内外药典中近年来抗生素类药物质量控制的新进展和热点分析做了一个简单的介绍。一、抗生素类药物中的高分子杂质检查抗生素类药物是较易发生不良反应的药物之一，临床中抗菌药物较常见的一类不良反应是药物所致的过敏反应，内酰胺类抗生素、氨基糖苷类及喹诺酮类抗菌药均可引发不同类型的过敏反应，但以 内酰胺类抗生素最为严重。多年的研究证明，内酰胺类抗生素的过敏
2、反应并非药物本身所致，而是与药物中所含的微量高分子杂质有关。我国科研人员经过深入研究，已从头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶等四种第三代头孢菌素中分离收集到了能引发动物过敏反应的基本无抗菌活性的高聚物，利用动物口服主动过敏反应模型，确证了引发青霉素 V 钾、阿莫西林等口服青霉素过敏反应的主要过敏原是它们的高分子聚合物，胃肠道吸收并不改变其过敏性，而头孢菌素和青霉素本身并不引发过敏反应。由此证实，内酰胺类抗生素过敏反应与产品质量有关。(一)高分子杂质的特性高分子杂质是药品中分子量大于药物本身的杂质的总称，其分子量一般在 10005000 道尔顿，个别可至约 10000 道尔顿。引起过敏反应的
3、高分子杂质有外源性和内源性两种，外源性过敏原主要来自 -内酰胺类抗生素在生物合成中引入的蛋白多肽类和青霉噻唑蛋白。内源性过敏原为 -内酰胺环开环自身聚合，生成具有致敏性的高分子聚合物，聚合物既可来自生产过程，又可在贮存过程中形成，甚至在用药时由于使用不当而产生，如阿莫西林干糖浆，当用开水冲服时，高分子杂质可增加 100 倍。随着现代生产工艺的不断改进和提高，目前产品中的外源性杂质日趋减少，因此对内源性杂质聚合物的控制是当前抗生素类药物高分子杂质的重点。高分子杂质的基本特性可概括为如下几个方面。1.高分子杂质具有高度的不均一性和不确定性。-内酰胺类抗生素发酵中产生的任何蛋白碎片均可带入产品中，相
4、同的蛋白或蛋白碎片上可以结合不同数目的药物分子，形成青霉噻唑多肽类杂质。其结构如图 1 所示。另外，青霉素、头孢菌素不仅能形成聚合度不同的聚合物，许多样品还能同时发生不同机制的聚合反应。如氨苄西林、阿莫西林、头孢噻肟钠等侧链具有活性氨基的抗菌药，可同时发生仅与侧188链有关的聚合反应和仅与母核有关的聚合反应(图 2)，进而形成不同结构的聚合物。形成的聚合物结构很不稳定，可发生不同程度的降解作用，如末端 -内酰胺键的水解(图 3)，使得聚合物结构更为复杂。对于有不同异构体存在的样品，同聚和异聚反应可同时发生。如羧苄西林，有 L 和 D 型两种异构体，二聚体中发现有 LL、DD、LD 三种聚合物(
5、图 4)。1892.高分子杂质的种类、数量与生产工艺密切相关。如氨苄西林溶媒结晶工艺与喷雾干燥工艺所得样品中的高分子杂质在引发豚鼠被动皮肤过敏（passive cutaneous anaphylaxis， PCA）反应时具有不同的特异性，两者的二聚物的含量也明显不同。3.聚合物均可以引发过敏反应，且聚合物的聚合度越高，引发过敏反应的能力越强。动物实验已经证明，用各类 -内酰胺类药物蛋白结合物免疫动物，再用相应的聚合物作为多价半抗原进行攻击，均可引发速发型过敏反应：如青霉素类抗菌药中的青霉素 G 钠(钾)、青霉素 V 钾、氨苄西林钠、阿莫西林、氟氯西林等；头孢菌素类的头孢噻肟钠、头孢曲松钠、头孢
6、哌酮钠和头孢他定等；酶抑制剂舒巴坦钠、克拉维酸钾。 过敏反应的能力与聚合物的聚合度是成正比的，以氨苄西林聚合物为例，其聚合反应如图 5 所示，利用离子交换色谱从氨苄西林钠溶液中分别分离出二聚、三聚、四聚和五聚体；再利用速发型过敏反应的动物模型豚鼠 PCA 模型证明，五聚体引发过敏反应的能力最强，二聚体最弱；即聚合度越高，引发过敏反应的能力越强。4.口服青霉素类聚合物仍可以引发过敏反应。口服给药途径是否可以避免过敏反应的发生呢? 这主要由聚合物是否可经胃肠道被吸收，且经胃肠道吸收后聚合物的致敏性是否发生改变所决定。有研究对临床中常用的口服青霉素制剂，青霉素 V 钾片、阿莫西林/克拉维酸钾片、氟氯
7、西林胶囊及舒它西林片，利用建立的豚鼠口服主动过敏反应模型，对各类聚合物在口服给药过程中是否仍可引发过敏反应进行了评价。HPLC 分析表明，口服青霉素 V 聚合物，45 min 时豚鼠血清中可见聚合物。说明聚合物可以经胃肠道被吸收。豚鼠口服主动过敏反应结果表明，各类聚合物经胃肠道吸收后仍可引发过敏反应。和静脉给药相比较，口服给药动物通常在给药后 3060min 发生反应，而静脉给药动物通常在给药后的 10min 左右发生反应；对由阿莫西林/克拉维酸制剂致敏的动物，阿莫西林聚合物较克拉维酸聚合物具有更强的引发过敏反应的能力。(二)高分子杂质的控制近几十年来国内外对 内酰胺抗生素中高分子聚合物的分离
8、分析研究报道有许多，如用离190子交换色谱法分离氨苄西林中的聚合物，用 HPLC 法分析氨苄西林中的聚合物、青霉素中的聚合物；用凝胶色谱法分离氨苄西林、青霉素中的聚合物；用凝胶分离化学检测法分析青霉素中的致敏性高分子杂质，即传统的 P 值法；用免疫学反应检测氨苄西林中致敏性杂质的反相间接血凝法。近年来又有利用毛细管电泳技术分析头孢菌素中聚合物的报道。但除了氨苄西林中聚合物的 HPLC 分析方法外，上述的分离、分析方法因操作繁琐、实验误差大等原因，均不能满足药品质量控制的需要。USPXXII 中首次采用凝胶色谱法控制头孢他定中高聚物的含量，但由于高聚物标准品不能满足需要，该方法后来被取消。概括上
9、述分离分析手段，色谱法是主要的分离分析方法，分离模式主要有三类：凝胶过滤色谱法、离子交换色谱法和反相色谱法。由于结构不同的高分子杂质通常具有相似的生物学特性，因此在药品质量控制中一般只需控制药品中高分子杂质的总量而不必控制不同结构的杂质，因此根据样品分子量差异进行分离的凝胶色谱法具有明显的优势，这也是目前在中国药典中控制抗生素类高分子聚合物的主要方法。我国根据 内酰胺类抗生素在不同离子强度的介质中具有不同表现状态的性质，在国际上首次建立了凝胶色谱自身对照外标法定量测定 内酰胺类抗生素中高聚物的检测方法。该方法已被国内外 内酰胺类抗生素生产厂家广泛使用。1.凝胶色谱分离高分子杂质的原理和基本方法
10、凝胶色谱法也叫分子排阻色谱法，是根据分子大小进行分离的一种液相色谱技术，药物分子进入凝胶孔径内部，而高分子杂质则被排阻在外，在色谱过程中不被保留，最早被洗脱出来，保留时间较短，而药物被保留，保留时间较长。凝胶色谱的保留时间与分子大小成反比。传统的凝胶色谱分离效能较低，为克服这一缺点，人们发展了一个以葡聚糖凝胶 Sephadex G-10 为基础的凝胶色谱分析系统。在 Sephadex G-10 凝胶（排阻分子量在 1000 左右）色谱系统中，理论上 -内酰胺类抗生素三聚体以上的高分子杂质均集中在 Kav（有效分配系数）0 的色谱峰中，调节色谱条件，可使-内酰胺类抗生素的寡聚物（如二聚物等）和其
11、他高分子杂质分离，也可使二者合一，因此可用于不同的分析目的。在凝胶色谱模式分离分析高聚物中流动相体系一般为含有盐的水溶液，流动相中可加入适量有机溶剂，但一般不应超过 30%，流速不宜过快，一般为 0.5%1.0ml/min。检测方法一般使用紫外检测。Sephadex G-10 凝胶色谱系统可分为 HPLC 系统和简单测定系统两种。1）简单测定系统 此为中国药典收载的方法，该系统由恒流泵，紫外检测器，色谱工作站和色谱柱组成。色谱柱为内径 1.31.6cm，长 3040cm 的玻璃柱，内填葡聚糖凝胶（Sephadex）G-10（40120m） 。2）HPLC 系统 通常以内填葡聚糖凝胶 G-10（
12、40120m）的不锈钢柱为分析柱。2.系统适用性试验 高分子杂质的检查方法通常重点考察系统适用性，系统适用性试验方法一般情况下同 HPLC 法。但当某些药物分子的单体与二聚体不能达到基线分离时，其分离度的计算公式为：除另有规定外，分离度应大于 2.0。实验发现不管是 HPLC 系统还是简单的测试系统，当符合下列两个条件时，高分子杂质含量平行测定结果的 RSD 可控制在+5%以内。蓝色葡聚糖在高分子杂质分离系统中的理论板数2500/m，拖尾因子在 0.751.5 之间；缔合峰峰面积的相对标准差（RSD）uniformity of dosage units)，若为多剂量包装，则检查最低装量(del
13、iverable volume)。(6) 结晶型和无定型的区分 USP28版修订盐酸多柔比星(doxorubicin hydrochloride)的结晶性检查项，规定若标示为无定型的，则可不呈此现象。USP26版对头孢呋辛酯片(cefuroxime axetil tablets)标签的修订：应标记为无定型或结晶型，若为两者的混合物，则应标示其百分含量。(7) 阿奇霉素不同分子结晶水的水分限度不同197由于阿奇霉素有一水物和二水物，USP28版修订其水分限度，由原来未区分结晶水的一个限度4.0%5.0% 细分为限度4.0%5.0%(二水物)和1.8%4.0% (一水物)。若水分测定值在4.0%6
14、.5%范围，但样品标示为阿奇霉索一水物，可进行下列热分析试验：在室温150测定其温度与重量变化曲线，在7O和130两个拐点处通过一阶导数计算其在室温 7O和7013O范围失重的百分率，在室温7O失重应小于4.5%，在7O 13O失重应为1.8%2.6%的为阿奇霉素一水物。(8) 限度精确度的修订 USP28版将地美环素片(demeclocycline hydrochloride tablets)的干燥失重限度从2.0%修订为2%。(9) 对储藏条件更加严格 USP26版增加氨苄西林片(ampicillin tablets)和头孢克洛缓释片(Cefaclor extended-release t
15、ablets)的储藏条件，除了避光外，应储存在控制温度的房间。USP28版规定盐酸多柔比星(doxorubicin hydrochloride)无定型样品的贮藏条件应在零度以下。(10) 溶出度方法的修订 阿莫西林胶囊(amoxicillin capsules)的溶出度测定方法在USP25版中按不同规格分为两种方法，对250mg胶囊采用仪器1法，转速100r/min；对500mg胶囊采用仪器2法，转速75rmin。虽然在USP26、USP27版和USP28版曾取消了后一种方法，但在USP29版又开始恢复，在USP30版规定方法1：250mg胶囊采用仪器1法，转速100r/min，60min时的
16、溶出量不低于80%；方法2：对500mg胶囊采用仪器2法，转速75rmin，90min时的溶出量不低于80%；另外还规定如果药品符合方法2的溶出度要求，可在标签上注明是“符合USP溶出度试验2要求”的产品。(11) 系统适用性试验的修订 USP27 版修订利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇片（rifampin ， isoniazid，pyrazinamide and ethambutol hydrochloride tablets）含量测定项中利福平峰的理论板数，由50000降低为15000。USP30 版修订注射用头孢尼西(cefonicid for Injection)含量测定项中的拖尾因
17、子由不大于1.3调整为不大于2.0。(二) 美国药典抗生素收载内容的特点1多组分的复方制剂多 (1)利福平与几种化学药组成的二联、三联和四联抗结核药，如利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇片，四种成分的含量测定在两个HPLC条件下进行，一个条件同时测定利福平、异烟肼和吡嗪酰胺，另一个条件测定盐酸乙胺丁醇。(2)对采用微生物效价测定含量的复方制剂，如何避免各组分间的相互干扰，在硫酸新霉素、多黏菌素B和杆菌肽软膏的含量测定中提供了很好的示范。通过采用不同的提取液提取有效成分进行测定，如硫酸新霉素、多黏菌素B和杆菌肽分别采用3号缓冲液、6号缓冲液和0.01mol/L盐酸溶液作为提取液。2剂型多有些
18、剂型中国药典2005年版尚未收载，如头孢氨苄片干混悬剂(cefalexin tablets for oral suspension)、头孢匹林钠乳房灌输液(cefapirin sodium intramamary infusion)、妥布霉素吸入溶液(tobra-mycinin halation solution)、磷酸克林霉素阴道置入剂(clindamycin phosphate vaginal inserts) 、制霉菌素阴道置入剂(nystatin vaginal inserts)、盐酸土霉素和多黏菌素B阴道置入剂(oxytetracycline hydrochloride and po
19、lymycin B sulfate vaginal inserts)等，不同剂型相应的检查项目不同，如头孢氨苄片干混悬剂有崩解度(disintegration)和分散性(dispersion fineness)检查。3分析方法多(1)拉曼光谱(Raman spectrophotometry)为USP29版新增附录，用于盐酸林可霉素胶囊的溶出度测定，目前中国药典2005版盐酸林可霉素片和胶囊均未收载溶出度检查。(2)有的抗生素品种采用极谱法( polarography)测定含量，如头孢孟多酯钠(cefamandole nafate)的含量测定，在USP中有多个品种采用此方法。(3)热分析法(th
20、ermal analysis)在抗生素水分测定中有所应用，如阿奇霉素水分测定采198用此方法判断结晶水的含量。(三)中国药典 2005 年版与美国药典收载抗生素品种的比较1收载品种的比较USP30版共收载87种抗生素品种(不包括制剂)，中国药典未收载的品种有24个(表4)。中国药典2005年版收载的乙酰螺旋霉素、头孢硫脒、头孢地尼、头孢替唑钠、依诺沙星、氟罗沙星、磷霉素钙(钠)、磷霉素氨丁三醇、吉他霉素、麦白霉素、去甲万古霉素、司帕沙星、甲砜霉素等品种在USP30版中未见收载。2分析方法的比较中国药典2005年版对氨基糖苷类抗生素的组分及含量测定则采用通用型蒸发光散射检测器，涉及品种有硫酸依替
21、米星含量、硫酸卡那霉素含量及卡那霉素B组分、硫酸小诺霉素组分及庆大霉素C组分的测定。而USP30版则采用电化学检测器进行。表4 USP30版收载的而中国药典(2005)未收载的抗生素品种英文名称 中文名称Cefamandole nafateCefepime hydrochlorideCefmenoxime hydrochlorideCefmetazoleCefoxitin sodiumCefpiramideCefpodoxime proxetilCeftizoxime sodium Cephapirin benzathine ColistimethateCycloserineDemeclocy
22、clineDihydrostreptomycin sulfateDirithromycinNatamycinNafcillinNystatinNovobiocinRolitetracyclineThiostreptonTicarcillinTylosinTroleandomycinVancomycin头孢孟多酯钠盐酸头孢吡肟盐酸头孢甲肟头孢美唑头孢西丁钠头孢匹胺头孢泊肟酯头孢唑肟钠苄星头孢西林黏菌素甲烷磺酸钠环丝氨酸地美环素双氢链霉素地红霉素那他霉素萘夫西林制霉菌素新生霉素罗利环素硫链菌丝肽替卡西林泰洛星醋竹桃霉素万古霉素3有关物质的比较USP对原料和制剂中有关物质的研究较深入，对结构明确的已
23、知杂质给出相应的结构式，提供杂质对照品或采用色谱系统中的相对保留时间定位。中国药典2005年版新增订抗生素有关物质品种有90多个，有些品种明确了已知杂质，如氯霉素中对硝基苯甲醛杂质为中国药典独有，但大多数品种只笼统地控制单个未知杂质和总杂质的量。4更新速度的比较199美国药典从2002年起由原来的每5年更新一版改为每年出一版，新版对增修订的内容有明确说明，读起来前后连贯，一目了然。中国药典为每5年更新一版，但在5年之中按年号出版修订版。七、国外关于新药质量研究的新动态人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)系由美国、日本和欧盟三方政府药品管理部门和制药企业协会于 1990 年共同发起，旨在协调
24、各国对注册药品所需的质量(Q)、安全(S)和疗效(E)三方面所需的技术资料，自 l991 年到 2003 年共举行了 6 次会议，在药品质量控制方面则从药品稳定性、方法学验证、杂质、质量标准等 7 个方面共制定了 19 个指导原则，在 2003 年第六次 ICH 会议以后，在质量部分又增加了四个指导原则，分别为 Q8-药物研发(Pharmaceutical Development)；Q9-质量风险管理(Quality Risk Analysis)；Q4B-药品管理部门对药典的互认(Regulatory Acceptance of Pharnlacopoeia Interchangeabilit
25、y)和生产工艺变动对生物技术产品/生物制品的可比性(Comparability Biotechnology/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process)。药物研发是 2004 年 11 月由 ICH 指导委员会公布供 ICH 三方(美、欧、日)的药品管理部门协商讨论的关于药品质量的一个新指导原则，其主要系对原料的理化、生物学性质、辅料的功能特性、处方组成、生产工艺、包装材料、相容性、终产品稳定性等新药研究过程中获得的技术数据及灰质量控制要点，均作为过程控制和成品质量标准的基础，由此提出了“设计空间(
26、Design Space)”和“过程分析技术(PAT)”的新概念，有利于管理机构的评阅、决策；生产者在设计空间内进行工艺改进和实施过程实时控制、减少终产品检测的药品质量管理的新模式。质量风险管理是 2005 年 3 月由 ICH 指导委员会公布供 ICH 三方(美、欧、日)的药品管理部门协商讨论的关于药品质量的又一个新指导原则，质量风险管理是对药品从药品研发、上市前申报、批准上市后销售到停止生产的整个生命周期中，关于药品质量风险的估计、控制、交流、和评价的系统过程，主要是通过失败事件对质量影响，风险分析和关键控制点(HACCP)的确定、风险分级、统计分析等基于科学和实践的方法和手段把质量风险管
27、理整合到药品生产和药品管理的过程中，以便一个事件发生后药品管理者与生产者具有共识和一致的意见和决定。药品管理部门对药典的互认是为了推进和加速已协调完毕的检测方法和辅料，特别是与 Q6A 有关的指导原则在各地区的执行，于 2003 年 11 月由 ICH 指导委员会新成立的 Q4B 专家工作小组(EWG)，其任务是制定药品管理部门如何接受已协调好的药典中有关内容的适宜的程序的指导原则。生产工艺变动对生物技术产品/生物制品的可比性(Q5E)是 2004 年 11 月形成的有关生物技术产原料或制剂的生产工艺改变前后对生物技术产品/生物制品质量可比性的评价原则，目的是为生产工艺的改变对于药品的质量有无
28、产生不良影响提供有关的技术证明。八、国内抗生素研发的几个误区随着我国市场经济的深入发展和药物研发能力的不断提高，每年向国家食品药品监督管理局申报的抗生素新品种的数量始终保持在较高的水平上，一方面为感染性疾病的治疗提供丁较多的手段，但另一方面，在经济效益的驱动下，我国新抗生素研发方面还存在以下几个误区：1抗生素复方制剂的合理性有待进一步研究磺胺增效剂甲氧苄嘧啶(TMP)与非磺胺类抗生素组方磺胺类药物主要抑制了细菌的二氢叶酸(DHFA)的合成，而 TMP 则抑制了二氢叶酸还原酶(DHFR)的活性，进一步阻止了四氢叶酸(THFA)的合成，由于两者从不同途径同时阻断了细菌的叶酸代谢系统，故 TMP 起
29、到了磺胺增效作用。但我国在抗生素复方制剂的研发过程中，把 TMP 作为万能抗菌增效剂，出现了 TMP 加头孢氨苄、TMP 加四环素、TMP 加庆大霉素、甚至 TMP 加黄连素等不合理的复方制剂。-内酰胺类酶抑制剂，如克拉维酸钾、舒巴坦钠和三唑巴坦钠，与各种头孢菌素的复方制剂不宜随意组合，应从各种头孢菌素固有抗菌谱及半衰期与酶抑 制剂的半衰期、毒性大小和两者的最佳配比去考虑组方的合理性。200但现在却有开发各种头孢菌素与 -内酰胺类酶抑制剂的复方制剂如：头孢呋辛钠与舒巴坦钠、头孢曲松钠与三唑巴坦钠或舒巴坦钠，未从抗菌谱和两者的半衰期的差别予以全面考虑。2含各种氟喹诺酮类抗生素的大输液不宜大量开发
30、，应考虑各种“沙星”的稳定性和溶解度。喹诺酮类抗生素自 20 世纪 80 年代开始在临床应用以来，由于其抗菌谱广、抗菌作用强，目前已成为临床上最常用的抗感染药物。但该类抗生素对光不稳定，在光照下易分解，并产生多种光降解产物，使抗菌活性下降。如司帕沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星经紫外光照射30、60、90、120 min 后，发现洛美沙星降解十分迅速，不仅紫外吸收光谱发生变化，而且用 HPLC色谱法证实有多种降解物产生。因而不宜大量提倡研制各种喹诺酮类抗生素的大输液和小针剂。3注射用阿奇霉素的各种盐不宜随意开发国外经过反复比较、研究后，确定注射用阿奇霉素为枸橼酸阿奇霉素的盐，但在我国，仅仅
31、从品种的多样性和经济效益的考虑，开发了大量的阿奇霉素的各种盐，目前除了枸橼酸阿奇霉素外，还生产了磷酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、葡萄糖酸阿奇霉素、富马酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素等注射用阿奇霉素，尚未经过严格的长期稳定性研究和对有关物质的考察。其安全性还有待考察。4抗生素与包装材料相容性没有引起足够的重视药品管理法规定：“药品包装必须适合药品质量的要求，方便贮存、运输和医疗使用” ，“直接接触药品的容器和包装材料必须符合药用要求” 。但目前我国药品研制和生产企业开发新抗生素的重点一直放在药品本身的制备和加工，对直接接触药品的容器和包装材料却未予以足够重视。国内曾发生抗生
32、素类药品因包装材料(玻璃、塑料、橡胶、铝塑包装)选用不当而造成药品渗出、泄漏、潮解，甚至有的包装材料与药品发生化学反应而使药品变质，如头孢氨苄、注射用头孢唑林钠，头孢曲松钠等都因包装材料的问题导致了产品不合格的质量事件。因此，在研发和设计药品最终产品时，必须进行药品与直接接触的包装材料相容性的详细研究，以保证内装药品的质量。在抗生素与包装材料相容性研究中，应充分考虑以下几个方面：研究被包装的抗生素的理化特性，包括对温度、湿度、氧气、光照的稳定性、耐受性以及对湿度、温度的时效反应等，从而为包装材料的科学选择提供依据。对于易吸潮或易氧化的药品，应避免使用塑料瓶包装。充分了解包装材料的理化特性，包括
33、通透性、密封性和柔软性同时还要掌握包装材料的化学组成以及对温度、湿度、氧气、光照的稳定性。获取流通环境的温度、湿度、光照强度、运输状况等较详细的资料，以保护药品在流通过程中能承受压缩、振动等的影响。把包装后的抗生素在充分接触包装材料的情况下按照加速试验的条件进行长期稳定性和相容性研究，获取包装材料对抗生素质量的影响。九、抗生素分析方法研究的新动向为满足药品市场监督检验的需要，一些非常规的新技术、新方法已逐渐被应用到抗生素质量分析检验中，新建的方法主要包括：近红外(NIR)无损伤检测技术定性、定量方法的建立；裂解气相色谱库用于抗生素定性的探讨；简易、快速、灵敏 HPLC 方法的研究；专属、灵敏、
34、化学显色反应方法的建立；TLC专属化学显色反应的综合应用以及 HPLCMS 谱库的建立等。考核试题每题共 4 个选项，其中有一个或一个以上的正确选项，请给每题选出最符合题意的答案。2011抗菌药物中的高分子杂质分子量一般是在(A)道尔顿。A、1000-5000 B、10000-15000 C、1000 以内 D、100 000-l 000 0002中国药典控制 一内酰胺类抗生素高分子杂质的方法是(D)A、RP-HPLC 法 B、紫外分光光度法 C、TLC 法 D、凝胶色谱法3当前抗生素高分子杂质质量控制重点是(B) A、外源性聚合物 B、内源性聚合物 C、青霉噻唑多肽 D、青霉噻唑蛋白4. 关
35、于庆大霉素 C 组分的分析，以下说法错误的是 (A)A、多采用微生物检定法进行组分分析 B、各组分毒副作用和耐药性各不相同，必须控制各组分的相对含量。 C、中国药典(2005)采用高效液相色谱一蒸发光散射检测法测定庆大霉素 C 组分D、USP（30）采用柱前衍生化 HPLC 法测定庆大霉素 C 组分5. 现在美国药典是每(C)年更新 1 版。A、5 B、2 C、1 D、36. 近几版美国药典中有关物质或纯度控制趋于严格，主要表现在(C)A、严格限定试验溶液的使用B、对不同规格和用途的制剂的检查限度不同 C、制剂的有关物质控制也成为主要的修订内容D、都不对7. 抗生素质量分析检验中应用到的非常规
36、的新技术、新方法有(D)A、简易、快速、灵敏 HPLC 方法的研究B、近红外(NIR)无损伤检测技术定性、定量方法的建立 C、薄层扫描法的应用D、AB8. 目前在国内外药典中大环内酯类抗生素的组分分析普遍采用的方法是(B)A、微生物检定法 202B、HPLC 法 C、GC 法D、UV 法9. 自身对照法测定大环内酯类固体口服制剂溶出度的不足之处在于(A)A、当主药含量很低时，大量辅料可能会影响溶出度的测定。 B、易造成系统误差 C、针对性不强D、误差大10. “设计空间(Design Space)”和“过程分析技术(PAT)”是 ICH 指导委员会公布的关于药品质量指导原则中提出的概念，其目的是(C)A、为了推进与 Q6A 有关的指导原则在各地区的执行 B、为生产工艺的改变对于药品的质量有无产生不良影响提供技术证明 C、有利于管理机构的评阅、决策；生产者在设计空间内进行工艺改进和实施过程实时控制。D、把质量风险管理整合到药品生产和药品管理的过程中
