1、蛋白质的生理功能 热激蛋白 27 的性质及生理功能维普资讯 http:/ ， （） “ 命 的化 学 年 卷 期 牛 文 章编 号 ： ） （ 热激 蛋 白 的 性 质及 生 理功 能曹步清 倪鑫【 第二军 医夫 学生理 学教研 审， ： ） 海 摘 要 ：热 激 蛋 白 （ ， 足 广 泛 存 在 于 生 物 体 内 、 在 生 物 进 化 过 程 中 序 列 高 度 保 守 的 蛋 白 质 家 族 。 ） 是 家 族 中 的重 要 一员， 在 机体 麻 激 的情 况 下表 达增 加 ， 通 过 分 子伴 侣作 用 、 抗 细胞 凋 亡和 抗 氧化 应激等 作 用 保 护 细 胞 ， 同 时
2、 上 种 临 床 疾 病 密 切 相 关 。 多 关 键 词 ： 热 激 蛋 白 ； 凋 亡 ； 应 激 中 图 分 类 号 ： 热激 蛋 白（ 是 指细 胞 住 应 ， ） 激 原 特 别 是 环 境 高 温 诱 导 下 所 产 生 的 ， 由热 激 荩 因 浓度非常敏感， 对 值的微小变化即 能引起 三级 结构的 改变和它 在细胞 内的功能 和分布 ；其 单体 可作为肌 动 蛋 白的加帽蛋 白，调 节 微丝的 生长 ；而磷酸化 的 二聚体能 与肌 动蛋白结 合 保 护 细 胞 ， 抑 制 凋 亡 。 主 要 被 三 种 激所 编码 合成 的，序列 高度保 守 的一组蛋 白质 。根据分 子量
3、 的 大 小 可将 分 为 、 、 、 和 小 分 子 量 （ 。 ） 是 小 分 子 量 （ ， 家族 中 的 重 要 一 员 ， 其 重 要 的 牛 物 学 功 能 是 保 ） 护 细 胞 免 受 环 境 中 自 由基 、 热 、 缺 血 和 毒 性 物 质 等 各种 应 激 因素 导 致 的损 伤 ， 促 进 蛋 白质 的 正 确 折 叠 、 组 装 和 纠 正 蛋 白 质 的错 误 结 构 。 此 外 ， 也参 与细胞的增殖、分化及 细胞凋亡的信号转 导调节等。 近 年 来 ， 的 生 理 功 能 日益 受 到 重 视 。 酶： 激酶 、蛋 白激酶 ） （ 和蛋 白激 酶 （ 磷酸化。
4、磷酸化的 不但是一种重要 ） 的 具 有 细 胞 保 护 功 能 的 活 性 形 式 ， 而 且 能 够 改 变 的 分 子伴 侣 功 能 和 蛋 白质 四级 结 构 。在 的氨基酸序列 中，其 、 、 位 的丝氨酸 残基是 磷 酸 化 的 主 要 位 点 ， 具 有 保 守 性 ， 若 将 这 些 位 点 的丝氨酸代 以丙 氨酸、甘氨酸 等则影响其生物 学功能 。 的一般性质 基 因结 构 高 度 保 守 ， 不 同物 种 的 的生理功 能 分 子伴 侣 作 用 为 一 种 分 子 伴 侣 ， 能够 作 促 进 新 生 和 变 性 蛋 白质 的 折 叠 ， 维 持 和 保 护 蛋 白 质 的
5、 天 然 构 象 ， 阻 止 蛋 白 质 的 变 性 、 聚 集 和 沉 淀 。 解 聚 状 态 的 是 具 有 分 子 伴 侣 功 能 的 活 性 形 式并具 有 高 度 同 源性 ， 其 启 动 子 区 有热 激 调节 元 件 （ ， ） 应 激 相 关 调 节 元 件 （ 。 及 ） 具 有 家 族 的 显著 特 点 形 成 分 了量 为 的 寡 聚 体 。 该寡 聚体 的结 构 保 持 高 动 态 参 与信 号转 导途 径的调节 ， 比如在 热和氧 化应激 条 件下， 能结合并激活 信号通路， 性 ，解 离与聚合 因其 生物学 功能不 同而异 ， 如调节细 胞 问 的 活性 氧类 （
6、） ， 、维 持 谷 胱 甘 肽 水 平 时 需 聚 合 成 寡 聚 体 ， 而 行 使 分 子 伴 侣 功能 时则 需解 聚。收稿 口期： 作 者 简 介 ： 曾步 清 （ ） 男， 征 渎 硕 生 ， 一 ， ： ： ； 倪 鑫（ ） 女 ， 博 教 授 ， 联 ， ，并且随 着热应激温 度的升高 ， 的分子伴 侣活性 也 不断增 强【 。在帕 金森 和阿 尔茨海 默综 合征等 】由于 蛋 白 质 错 误 折 叠 和 沉 淀 引 起 的疾 病 中 ， 的表达 也 随之 升高 。调节 肌 动蛋 白活性和细胞运 动 肌动蛋 白的单 一体称为 肌动蛋 白（ ） 一 ，微丝是 由 肌 动蛋白 一形
7、 成 的 多 聚 体 ， 也 称 为 纤 维 形 肌 动 蛋 白 （ ） 。系 作 者 ， ： 维普资讯 http:/ 小综述 生命的化学 年 卷 期 （ ） 同一种体外 肌动蛋 白聚合抑制 剂有着 高度序列 相 似 性 ， 能 够 稳 定 肌 动 蛋 白细 胞 骨 架 来 抵 抗 外 界 应激 ， 同时 也 能 通 过 活 化 激 酶 （ ） 分 裂 原 促 活化 蛋 白激 酶 磷 酸 酶 （ ） 的 信 号 途 径 的活 化 来 调 节 肌 动 蛋 中 白的动 力学 和 横 桥 功 能 。 有潜 在 影 响 肌 】 具 动 蛋 白产 生 的 能 力 ， 而 在 片 状 伪 足 内 部 的
8、肌 动 蛋 白对 细 胞 迁 移 和 细 胞 活 动 性 则 具 有 关 键 作 用 ， 所 以 通 过 调 节 片 状伪 足 肌 动 蛋 白 的 聚合 作 用 来 胞 体 活 化 后 ，凋 亡 信 号 调 节激 酶 诱 使 受 （ ） 从核 内移至胞质，与 受体胞质部分结合，介导 凋 亡 。磷 酸 化 的 二 聚 体 与 相 互 结 合 ， 阻断 诱导 的 从细胞核到细 胞质的易位，抑 制 同 和 互 作 用 ，继 而 阻 断 介 相 导的凋 亡【。 当磷 酸化的 为 一个寡 聚体或者 乏 与 缺 的 结 合 结 构 域 时 ， 这 个 现 象 将 不会 出现 。过 度表 达 的 可 以 抑
9、 制 胱 天 蛋 白酶 酶 原 影响 片状伪足 的形 成、形 态 学以及 细胞运 动性 ，它 的突变 表达能 则导 致异常 的片状 伪足微 丝 结构 ，也抑 制 微 丝 依 赖 性 的 细 胞 延 展 】 体 外 试 验 证 明 ， 片 。 状 伪 足 内部 产 生 的磷 酸 化 能 释 放 抑 制 因 子 来 控 制 微 丝 的 延 伸 ， 因 此 表达 升 高 将 促 进终 池 的活化 ，这 对缺 血再灌 注损 伤所 导致 的细 胞凋亡 具有 保 护 作用 。 】 抑 制 胞 质 中细 胞 色素 介 导 的 胱天 蛋 白酶 活化 ， 但 是 对 粒 酶 （ ） 导 的 诱 胱 天 蛋 白酶
10、 活 化 没 有 作 用 ， 也 对 凋 亡 诱 导 因 子 介 导的、胱 天蛋 白酶依 赖的 细胞核改变 没有影 响 。高温和 其 他 的 应 激 原 可 刺 激 氨 端 激 酶 （） 的活 化 ，中磷酸 化 的增加 ，增强 调节片状伪足 肌 动 蛋 白的 聚 合 作 用 ， 此调 节 作 用 也 是 中性 粒 细 胞触发细 胞死亡信 号途 径， 水 平增高 可以阻断信 号通路 ，抑制应激 诱导的 激 活 ， 从 而减 少 细 胞 的 凋 亡 ； 凋 亡 相 关 蛋 白 也 是 引 起 细 胞 损 伤 的 一进行正 常趋化 作用 和胞吐 作用 所必需 的 。 内皮 他 丁 （ ） 血 小板
11、反 应 蛋 白 （ ） 和 是血管 生成抑制 因子。蛋 白质组学分析显示， 可 能 通 过 这 两 种 因 子 来 抑 制 内皮 细 胞 的 增 殖 和 迁 移 。个 重要 因素 ， 能 增加磷 脂酰 肌醇 激 酶（ 活 性 ， 而活 化 蛋 白激 酶 阻 断 ） 继 （ ） 来 活 性 ， 抑 制 介 导 的 线 粒 体 损 伤 和细 胞 色 素 释 放 ， 产 生细 胞 保 护 和 抗 凋亡 作 用 。 同时 ， 还给予这 两种 抑制 因子后 ，细胞 产生 了更 多的局 部粘着斑 ， 这 些 粘 着 斑 可 能 是 阻 止 内皮 细 胞 迁 移 信 号 的 原 因【， 同时 】 也 能 调
12、 节 成 纤 维 细 胞 的 粘 附 、延 伸和 迁移 。 中 间 丝 同 微 管 、 微 丝 在 细 胞 内 形 成 一 个 完 整 的 细 胞 骨 架 系统 。 热 激 诱 导 中 间 丝 减 少 和 产 生 ， 不 能 阻 止 中 间丝 的 减 少 ， 但 当缺 乏 时 ， 中 间 丝 形 成 一 种 凝 胶 ； 而 当 存 在 时 ， 凝 胶 形 成被 阻 止 ， 这 说 明 与 中 间 丝联 系 的 主 要 功 能 之 一是 诱导细胞 凋亡的细胞 内抑制剂， 磷酸 化 可 能通过 引发抗凋亡功能 。各 种 细 胞 内 表 达 的 可 增 强 应 激 刺 激 （ 如 下 蛋 白酶 体
13、对泛 素化 蛋 白的 降 解 。 ） 结合 多 聚 泛 素 和 蛋 白酶 体 ， 泛 素 白酶 体 途 径 蛋可 能通过降解 的主要抑制剂 来调节转录 因子 的活化， 过度表达可增加 和 诱导的 核易位 与转录活性。 与 蛋 白酶 体的 相互 作用需 要活化 蛋 白酶 体和 降解磷 酸化 的 ， 不 影 响 磷 酸 化 的 ， 但 是 能 增 是调 节细胞 网络 中 中间丝的 相互作 用。 进 一步对 的 晶 体 结 构 和 人 基 因突 变 效 应 的 分 析 发 现 ， 与 中 间 丝 的 相 互 作 用 是 产 生 分 子 伴 侣 活 性 的 一 个 关 键 步 骤 【。 】强蛋 白酶体
14、降 解磷酸 化的 。这样就形 成了一个包括 、 磷 酸 化 的 和 蛋 白酶 体 的 蛋 白 细胞凋亡特性 抗 是一个不依赖 的分 子伴 侣 ，它能通 过 几种 不 同途径 来干扰 细 胞凋亡 的 信号 转导。 能够 保护线 粒体的 完整性，减 少细 胞 色 素 的 释 放 ， 并 且 直 接 结 合 细 胞 色 素 ， 阻 止 胱 天 蛋 白酶 的 活 化 ， 也 能 直 接 结 合 胱 天 蛋 白酶 来 抑制 其 活 化 。 因此 ， 特 异性 地 干 扰 线 粒 体 途 径 的 胱 天 蛋 白酶 依 赖 性 细 胞 死 亡 】 接 头 蛋 白 。 是 导 细 胞 凋 亡 的 一 个 重
15、要 信 号 分 子 ， 细 诱质 复合体 。这也表 明在应激条件 下， 帮 助降 解 如磷酸化 的 这样的泛 素化蛋 白质，这个功能可 能 是 通 过 增 强 活 性 来 产 生 抗 凋 亡 作 用 的 】。 是 周 期 蛋 白 依 赖 激 酶 （ “ ） 抑制 因子，它可介 导细胞 周期停滞而 导致大量 细 胞 处 于 细 胞 周 期 中的 。 也 属 于 泛 。 期 “ 素化 蛋 白， 通过 蛋 白酶 体 途径 降 解 “ ， 可 维普资讯 http:/ 乍 命 的 化 学 午 卷 期 ， （） 减 少 介 导 的 细胞 期停 滞 并促 进 细 胞 进 入 。录后调节和 的磷酸化。 可以被
16、 激酶 途径 中 在丝氨酸残基磷酸化 ，而 磷酸化 的 对热激 后的细胞 存活是 非常重要 的， 缺乏磷 酸化位点 的 对热激后 的细胞没有保护作 用 。 的 转 录 和 活 性 被 应 激 活 化 的 信 号 途 径 所 调 节 ， 反 过 来 则 通 过 反馈 回 路 来 调 节 细 胞信号 。期，有 利于细胞 周期的止常运 行 。抵抗氧化应激 可减少细胞 内的离 了含量， 因 此 减 少 形 成 羟 基 和 氧 化 蛋 白 的 能 力 ， 并 可 将 氧 化 蛋 白 呈 递 给 蛋 白 酶 体 进 行 降 解 。 分 析 突 变 体 显 示 ， 的 末 端 部分 足它 产 牛 保护 活
17、性 、 抵 抗 氧 化 应 激 的 重 要 部 分 。 将 】 转染 进稳定 转化 的永生人 成纤维 细胞 ， 同低水平 表达 克隆 相 比 ， 高 水 平 表 达 的 克 隆 对 低 剂 量 过 氧 化 氢 引 起 的 生 长 抑 制 更 敏 感 且 没 有 获 得 明 显抗 炎作用 热激处理能保护小 鼠主动脉 中血管紧 张 肽 （ ） 导 的 高 血 压 和 炎 症 ， 诱 ， 这 个保 护 作 用 可 能 与 途 径 和 热 激 蛋 白 的 相 互 作 用 有 关 ； 并 且 热 激 处 理 还 能 阻 断 心 脏 中 诱 导 的 白介 素 一（ ， 和细 胞 间 黏 附 分 子 一 一
18、） （ ） ， 的表 达 ，起 到 保 护 心 脏 抵 抗 导 的 炎 症 的重 要 作 用 诱 。 单 核 细 胞 分 泌 的 是一 种 抗 炎 因子 ， 能 够 抑 的对 高 温 、 细胞 毒 素 的 抵抗 作 用， 而非 磷 酸 化 的 突 变 体 不 影 响 氧 化 应激 的 敏 感 性 ， 这 个 结 果 说 明 在这 个 特 定 的 细 胞 系 中， 高表 达 的 克 隆使 这些细 胞对氧化 应激 更加敏 感， 导致细 胞牛长 停滞。 的应激保护作 用不需要它转 移进入细胞核 内 ， 也 不 需 要 解 聚 寡 聚 物 。 磷 酸 化 的制 多种 炎性细胞 因子 的合 成与释放，
19、发挥抗 炎作用。 激 单 核 细 胞三 种 刺 途 径 活 化 （ 、 和 ，而 活 化 途 径 则 需 要 有 一 ） 一 的参 与 ， 说 明 刺 激 信 号 途 径 的活 化 进 一 可调节 氧化 应激后 的微 丝动 力学并介 导对氧自 由基 的 适 当 反 应 ， 抑 制 去 磷 酸 化 可 保 护 细 胞 缺血 引起 的损 伤。 的 存 在 可 抑 制 中 性 粒 细 胞 线 粒 体 的 步诱导 单核细胞分泌 ，继而产生抗 炎作用 。 与临床疾病 与多种临床疾病有关。在心血管系统中，高温 、 缺 氧 、 缺 血 等 应 激 因 子 刺 激 表 达 增 加 ， 氧化酶，减少细胞 内的活
20、性氧类（ ） 水平，也 阻 止 诱 导 的 细胞 内 爆 发 】 一 。 介 导 的 增 加 可 以 导 致 活化 、 脂 质过 氧 化 作 用 和 蛋 白质 氧 化 等 效 应 ， 当 表达 时 ，这 些 效 应 被 抑 制 。 表 达 还 与 细 胞 内 谷 胱 甘 肽 的 总 量 升 高 有 关 系 ，这 是 介 导 的 减 少 和抵 抗 的 一 所 必需 的。并 通过 其 磷酸 化来 保护 细 胞和 调节 多个 信 号途 径， 抑 制细胞 凋亡 。在动脉 粥样 硬化病 变 中，粥样 硬化 斑块 周围外观正常 的血 管壁 表达增加 ，而斑 块 内部 的 却显著减少 ，并且 磷酸化的 整体
21、水 平也是降低 的， 说明 的表达 和磷酸化 水 平可能 是动脉 粥样硬 化发 展过程 中的一 个重 要因 素 。 与肿瘤 发展密切 相关，其表达 和磷酸 化 的异常 调节能 加速 永生细 胞的致 瘤转化 ， 而它对细 胞 凋 亡 途 径 的 异 常 调 控 则 加 速 肿 瘤 细 胞 的 发 展 和对 细胞 内信号的作 用 热激激 活的信号途径 与热 ，激 蛋 白 的 表 达 、功 能 之 间 町 形 成 一 个 反 馈 调 节 。 热 激 蛋 白产 生 的 主 要 机 制 是 由热 激 转 录 因子 （ ） 导 的 热 激 蛋 白基 因 的转 介 录 。 的活性 可以被多个位点的可逆磷酸化
22、所调 转移 。在 胃癌、肝癌 、前 列腺癌和骨 肉瘤 患者体内，节 ，多个激酶 参与这 个过程 。热诱 导的 活化 能 增 加 活 性 ，可 能 是 通 过 抑 制糖 原 合 成 激 酶 一 过度表 达则预示 着预后不 良。凝血酶 诱导人血小板 内的 磷酸化，而 同血小板 因子 相互作 用，提示 在纤维蛋 白一血 小板凝（ 的负性调节因子） 另一方面，热激诱 导胞外 ；信 号调 节 激 酶 （ 和 的活化 通 过 在 特 定位 点 的 ） 块稳定过程 中能够调节转谷 氨酰胺酶 的活性 。 依赖性蛋 白激酶（ 是 抑制血 小板凝 集的一个重要 ） 信号系统 ， 可被 磷酸化，磷酸化 的 和肌动蛋
23、 白微丝的 依赖性调节则导致 对血 小 板 功 能 的 抑 制效 应 【】 。 磷酸化来 降低 的活性 。因此 ，通过 应激活化信 号途径来调节 的转录水平 可能是影 响细 胞死亡 和细胞存活途径平衡的重要因素。除 了对 的转 录 调节 ，热 激活 激酶也 可能 参与分 子伴 侣活性 的转维普资讯 http:/ 小综 述 牛命的化学 卷 年 期 （ ） 研究前 景及展望 在 生 物 体 内主 要 通 过 其 磷 酸 化 和 对 多种 信号 途径 的调 节 来产 生保 护 作用 ， 经过 火量研 究 ， 人 们 对 的 生物 学 特 性 、 生理 功 能 、 作 用机 制 ， ， ： ， ， ：
24、 ， ， ， ： ，： ， ， ： ， （ ） ， ， ， ， ： ， ： ， 及其 与临床疾 病 的关 系有 更 多的 了解， 但它 在机 体活动 中的功能作 用远非 如此简单。近来， 与 动 脉 粥 样 硬 化 、 肿 瘤 发 展 调 控 、 雌 激 素 受 体 以 及 热 激 蛋 白 分 子 之 问 的 相 互 作 用 受 到 众 多 研 究 者 的 关 ， 】 ， 】 ， ， ： 耶 ， ， ： 注，随着各方面研 究的展开，必将进一步阐明 的机 制 和 功 能 ， 为 的 临 床 应 用 开 辟 一 个 更加广 阔的天 地！ ， ， ： ， ： ， ， （ ： ， ） ， ， ， ： 参 考 文 献 ， ： ， ， ， ： ， ， ， ： ， ， ： ， ： ， 百度搜索“就爱阅读”,专业资料,生活学习,尽在就爱阅读网,您的在线图书馆
