1、 紫杉醇抗肿瘤药物的研究进展作者：顾学锋(温州大学瓯江学院 浙江温州 325035)摘要： 紫杉醇是一种具有独特结构和独特作用机稍的抗肿瘤药物，该药是从红豆杉属植物紫杉中提取并开发利用的天然广谱抗癌新药。紫杉醇可以有效的杀除肿瘤细胞， 是抗肿瘤药物中的主力军。 关键词：紫杉醇 抗肿瘤 构效关系 化学合成 临床不良反应 展望紫杉醇是从紫杉树皮中所提得。1971年由Wani等首先从短叶红豆杉中提取分离出来。于1992年美国FDA批准上市，已成为目前全球销售量排名第一的抗肿瘤药物。它的作用方式和药理及临床特性均具有独特之处，被称癌症化疗上的新突破。目前由美国时美施贵宝药厂制造的紫杉醇，其商品名称为泰
2、素(mxoLTAX)。化学名为Paelitaxel、10一DeaeetylaxoI，其分子式为C 47H51NO14。分子量为853918，熔点为213-216。紫杉醇具有高度亲脂性，不溶于水，血浆蛋白结合率89一98，终末半衰期平均值为5.3-174h,主要经肝脏代谢,肾脏清除仅5。紫杉醇的作用机理,在正常情况下，微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体存在动态平衡，随后形成24nm的微管束，继而进入细胞增殖过程。紫杉醇主要与B蛋白N端第31位氨基酸和第217231位氨基酸结合，促进微管蛋白聚合和微管装配，防止解聚，使微管稳定，形成22nm的微管束，使得细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝。由于
3、缺失了细胞周期检验点，癌细胞不能进入细胞周期，停止在G2期和M期，最终导致癌细胞的死亡。1. 我国红豆杉品种及分布情况简介 2全世界的红豆杉根据生长地域和生物学特性可分为11个种类，我国有4个种类和一个变种。1）东北红豆杉 主要分布在吉林长白山和黑龙江一带，辽宁东部山区也有少量分布。2）云南红豆杉 主要分布在滇西与地洲的16个县，总面积约九万平方公里。其特点是分布广、生长分散、无纯木林，多为林中散生木。3）西藏红豆杉 主要分布在云南西北部、西藏南部、和西南部。4）南方红豆杉 主要分布在滇东、滇西南、滇东纯林，其它多为林中散生木。2. 紫杉醇的构效关系及结构修饰研究。紫杉醇作注射用的化学治疗药物
4、，它的水溶性很低，只有025弘gmL，严重阻碍了其活性的更好发挥。为此，人们对紫杉醇进行了构效关系与结构改造的研究。 （1）苯基异丝氨酸(phenylisoserine)部分：2-羟基修饰是活性必需结构，可以酯化，酯化后溶解性提高。例如，形成苹果酸单脂时，活性略有升高，溶解性也有升高 3-氮原子通过修饰形成紫杉醚后活性升高。3-氮酰基上基团有较大的修饰灵活性,修饰后活性相当或略有升高。3-苯基是活性必需结构，当改为氯苯基、杂环芳基后活性相当。若由甲基替换，活性下降到5%。C13-侧链通过酰胺基修饰后活性丧失。C-2和C-3的立体化学对保持活性起重要作用，2S、3R 异构体较天然异构体2R、3S
5、 活性大为下降。 （2）巴卡亭(baccatin ) 部分：C-1位OH缺失，活性下降。C-2位O-苯甲酰基(O-benzoyl)是与受体结合的重要部位。C-4位O-酰基(O-acyl)和4, 5, 20-氧杂四元环是活性必需结构。C-7位羟基修饰后活性可升可降，但C-7位羟基酯化，引进强极性基团，可增加水溶性。9位酮还原，活性略有上升。在紫杉醇中，10-乙酰氧有较好活性；而在其他一些结构类似物中，10-羟基有较好活性。环骨架总体结构，A环双键对紫杉醇衍生物和微管的相互作用发挥重要作用，C环保持六元环对抗肿瘤活性具有重要作用。紫杉醇结构如图：3. 寻找与紫杉醇作用机制相同的抗肿瘤药紫杉醇作为微
6、管结合抗肿瘤药 6 ，其市场总销售额已超过200 亿美元，且需求量还在不断递增，资源紧缺，因此，在开发紫杉醇资源的同时，寻找与紫杉醇作用机制相同的抗肿瘤药已成为科学家们的热门研究课题。1988年从非洲土壤中一种黏细菌纤维堆囊菌株中首次筛选发现埃坡霉素，其具有抗真菌活性 7 。1995年，Bollag等发现埃坡霉素A和B是一类具有类似紫杉醇的促微管蛋白聚合特性、结构新颖的抗肿瘤化合物 8 结构见图1、图2。图 1图2 4. 化学合成紫杉醇是结构比较复杂的手性化合物。其全合成的挑战性在于特殊的三环6+8+6碳架，存在的桥头双键以及过多的含氧取代，此外，还有一些对外界条件敏感的基因，如环氧丙烷在亲核
7、条件下的开环和7位羟基在碱性环境中发生异构化等。目前已报道的有5条路线，即1994年初由H01ton等 9 和Nic01aou 10 等。研究组几乎同时完成的两条路线，1995年Danishefsky等研究路线及1997年wender研究组、Mukaiyama研究组的两条路线。半合成方法一般以天然产物10一去乙酰巴卡亭(10deacety baccatin)(2)作为前体，这种天然产物在红豆杉属植物新鲜树叶中含量较高(1 gkg-1)，且来源相对丰富。其次对紫杉醇的侧链进行结构改造，可开发出抗肿瘤效果更好的紫杉醇类似物。5. 临床不良反应紫杉醇的主要不良反应有过敏反应、休克、骨髓抑制、胃肠道反
8、应、周围神经炎、关节痛、肌肉痛、心脏毒性、变态反应、低血压、厌食、肝功能指标升高和水肿等。延长给药时间及在化疗前预防性。应用地塞米松和抗组胺类药物，可明显降低紫杉醇不良反应的发生。多数患者还会发生脱发，其他部位体毛全部脱落也常见，主要因该药损伤皮肤毛囊所致，但均可恢复。紫杉醇的毒性呈剂量依赖性，常见的是中性粒细胞或粒细胞减少，给予粒细胞集落刺激因子(GCSF)以及把输液时间从24 h缩短到3 h，可以减少其发生。早期临床报道的较严重变态反应发生率高达18，临床表现为过敏、呼吸困难、血压降低、红肿、皮疹、瘙痒等，一般以中断治疗或使用肾上腺皮质激素(地塞米松)、抗组胺药(苯海拉明)、肾上腺素和氨茶
9、碱等对抗症状。紫杉醇大部分由胆汁排泄，故有肝胆疾病者应谨慎观察。肝功能损害表现为胆红素、碱性磷酸酶或转氨酶升高 11 。6. 我们紫杉醇抗肿瘤药物未来的展望新型抗肿瘤药紫杉醇为目前临床应用的唯一具有促微管蛋白质的天然抗肿瘤药，对多种癌症疗效显著。但因其来源极为有限，造价极高，其价值比黄金还贵6倍，推广使用受到限制，解决紫杉醇资源途径有多种：组织培养和细胞培养研究进展迅速，但无法达到商业要求。目前还只能作为扩大药源的潜在方法；利用基因工程提高细胞中紫杉醇的含量是一条快捷有效的途径，但由于紫杉醇生物合成途径非常复杂，还有待于进一步研究 12 ；目前，最可行的方法是大量栽培红豆杉药用原料林，利用红豆
10、杉的小枝和叶子提取紫杉醇的前体化合物。还可用红豆杉木部提取抗肿瘤有效成分以扩大资源利用 13 ，再结合现代药剂制备技术，纳米控释紫杉醇等途径，制成不同剂型以提高药效 14.15 。该途径能进行大规模生产且对环境保护影又小；鉴于全球癌症病人愈来愈多，而野生红豆杉资源愈来愈少，另辟蹊径寻找与紫杉醇作用机制相同的新型抗肿瘤药，如埃坡霉素类化合物，也不失为一条诱人的途径。参考文献：1. 江治武，张丽君 浅谈抗肿瘤药物紫杉醇 期刊论文HEILONGJIANG SCIENCE AND TECHNOLOGY INFORMATION 2010(7)2.陈振峰等) 我国红豆杉资源及可持续利用对策) 世界科学技术
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12、等引起细胞微管超稳定的新型抗肿瘤活性物质的研究进展 国外医药，抗生素分册9. HOLTON RA， s0MOzA C，KIM HB，etalFirst total synthesis of TaxolJJ Am chem soc，1994，116(4)：1597159810. NIC0LAOU KC，YANG Z，LIu JJ， etalTotal synthesis of taxolJNature，1994，367：63063411.万云峰，兢明辉，紫杉醇耐药机制的研究进展J国外医药合成药、生化药、制荆分册，2002，(23)3：132一13412.梅兴国.紫杉二烯合成酶.药物生物技术,20
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