1、文件编号 颁发部门SOP-QA-012-01 质量保证部共 2 页 执行日期第 1 页变 更 管 理 规 程起 草 者 审 核 者 批 准 者起草日期 审核时间 批准日期分发部门1 目的1.1 制定公司变更评价和控制的程序，确保任何变更处于受控制状态；1.2 严格管理与产品质量和生产条件有关的任何变更，维护产品的质量、安全和功效。2 范围本规程适用下列方面的变更控制：1.原辅料变更及供应商的变更；2.质量规格和包装规格的变更；3.分析方法变更；4.厂房、设备与设施的变更；5.工艺变更；6.包材和标签的变更；7. 其他涉及生产过程的变更。3 职责3.1 总体职责：3.1.1.生产工艺变更由生产车
2、间提出。3.1.2 设备动力部负责对厂房、设施与设备等变更的提出。3.1.3 质量保证部（QC）负责对分析方法等变更的提出，以及对所有变更数据的分析支持。3.1.4. 质量保证部 QA 对工艺、原辅料、包装和标签，设备，厂房等变更的审核。3.1.5 质量保证部经理负责对所有变更的批准。3.1.6 销售部门负责向产品销售客户提供变更的有关信息。3.1.7 API 认证办负责向 EDQM、FDA；SFDA 或其他注册国药政部门及持有相关DMF 资料的客户相关信息的提供。3.2 具体职责：3.2.1 变更申请部门：（1）向主管部门提出变更申请；（2）负责提供变更申请所需的支持性材料；（3）变更批准后
3、，实施变更前培训及执行变更；（4）变更实施后的跟踪；（5）收集相关的数据并送质量保证部归档。3.2.2 变更所属系统主管部门：（1）组织相关部门人员进行变更前的对比试验及评估；（2）填写评价报告；（3）负责变更项目的审核；（4）变更批准后，监督执行部门进行变更的实施；（5）组织进行变更实施后的再评价。3.2.4 质量保证部（QA）：（1）审核评定变更申请的类型（微小变更、一般变更、重大变更） ；（2）参与变更的评估；（3）审核变更项目；（4）监督变更的实施过程及部分变更后的跟踪确认；（5）变更相关资料的归档保存。（6）批准变更3.2.5 主管质量、技术、生产、设备等的部门经理：（1）参与重大变
4、更的变更评估；（2）进行所管理系统的变更的审批；（3）总经理最终批准变更实施。4 内容4.1 变更的分类：根据变更对生产工艺和产品质量（包括中间体）的影响程度，变更可分为重大、一般和微小变更三类。4.1.1 微小变更：是指规定变更范围对质量没有影响的变更，用验证结果支持过程或确认的变更，没有影响或影响甚微，但对质量与变更前有等效性的变更。微小变更主要包括但不限于下述内容：a.生产工艺过程中检测项目的增加；b.由于药品各药典或国家标准升级改版而进行的更改；c.修改非关键原料的分析方法；d.公司机构和人员的变化；e.缩小参数限度；实验过程微小变更；f.设备备件的更换；g.公司机构和人员的变化；h.
5、质量保证体系等同或升级的变更；i.其他不涉及 TSE 风险的生产过程中的参数或质量标准的轻微调整。4.1.2 一般变更：指对产品的质量、性能、生产技术水平可能产生一般影响的变更。一般变更主要包括但不限于下述内容：a.关键工序进行的同类型或相似的设备的变更；b.非关键工艺条件和参数的变更，如原辅料、溶媒的调整以及加料顺序的改变等；c.工艺控制参数变更至更严格的范围或采用新的准确度更高的中间体检验方法；d.产品外包材的变更；e.标签的变更；f.生产辅助设备（动力中心、计量器械）的变更；g.生产及质量管理用的计算机软件的变更；h.产品的仓储条件及运送方法等的变更；i.非关键原料供应商的改变；j.原材
6、料、中间体、成品以及过程分析的分析装置的变更；k.厂房或生产地址的变更（生产工艺不发生变化） ；l.批量是原来十倍以下的增加或减少（仅限于减小或扩大生产的变更，如使用不同大小的设备） ；m. 物料质量标准中新增加检验参数以及所增加检验项目的检验方法的变更或替代；n.生产工艺中一般变更引起的杂质档案或产品理化性质方面的变更；o. 其他对产品的质量、性能、生产技术水平产生一般影响的变更。4.1.3 重大变更：对中间体或成品质量有较大影响的变更，对质量影响分为降低，等同，提高。一般包括下列内容：a.主要工艺路线及原料、辅料成份(原辅料配比)的改变；b.使用的起始物料和关键原料的改变；（包括关键供应商
7、和变更）c.批量超过原来十倍以上的变更；d.生产设施和设备的改型；f.产品内包材的变更；g.关键工艺条件和参数的改变；h.关键原材料、中间体、成品以及过程产品的分析方法作重大的增补、删除或修改；i.产品质量标准的变更；g.产品有效期（复验期）的变更；k.其他对中间体或成品质量有较大影响的变更。对于其他未包括在以上范围内的变更，根据评审结果确定，由 QA 经理批准变更类型并实施相应的管理。4.2 变更控制总体要求：所有变更均应按相应的管理标准和要求进行，防止对已验证的系统设备、工艺和主要原料进行未批准的自行变更。所有的变更均需在执行前的至少 6 个月通知相关方。4.3 变更管理程序：变更管理的程
8、序一般包括下列内容：变更申请计划的起草和提交、申请计划的审批、变更所需对比试验（试验、验证）的申请及实施、试验结果评价及审批、通知相关方、新编及修改文件、变更前培训、变更实施、变更实施后再评价等。4.3.1 变更申请计划的起草和提交4.3.1.1 部门申请变更需填写变更申请计划表，申请计划表中要说明以下内容：a.申请部门、产品名称/规格、申请变更项目、起草人、申请日期；b.变更申请编号、预定实施负责人；c.根据变更分类原则说明所申请的是微小、一般或重大变更；d.详细说明变更内容及变更理由，并对变更对质量的预期影响进行初步评估；e.说明是否需要进行现场对比实验、是否需要验证、是否需要增加产品的质
9、量检查、是否需要进行稳定性实验；f.涉及变更文件的名称及编号（包括版本号） 。4.3.1.2 申请计划表提交至所属系统主管部门。4.3.2 变更申请计划表的审批所属系统主管部门对申请部门提交的变更申请计划表进行预审批后，交质量保证部门 QA 负责人进行复审批，最后交总经理予以批准。4.3.3 变更对比试验（验证）申请及实施对于批准的变更申请计划，需要进行试验（验证）的，申请部门向系统主管部门进行变更对比试验（验证）的申请，经过批准后，申请部门实施变更的对比试验（验证） 。4.3.3.1 对比试验实施：对比试验需至少进行三批。实施部门需汇总试验数据并写出试验总结和报告，内容至少包括变更前后的操作
10、方法，收率、质量对比分析，必要时还需提供产品稳定性试验数据，以此作为最终批准变更前的数据支持。4.3.3.2 验证：对于批准验证的变更申请计划，由变更实施部门组织编写验证方案，经 QA负责人批准后实施验证。对验证的 3 批产品和变更前的产品质量进行比较，比较质量符合性及杂质、残留溶剂的等同、提高或降低。验证的结果要形成验证报告。4.3.4 变更对比试验结果评价及变更审批实施部门完成对比实验或验证，系统主管部门组织进行对变更对比试验结果的评价，明确实验对产品质量的影响，报主管部门负责人、质量部门 QA 负责人、质量保证部经理完成内部审批。4.3.5 通知相关方变更结果评价及内部审批完成后，及时将
11、变更计划通知下列相关方：4.3.5.1 EDQM、FDA，SFDA 等注册国家的药政机构API 认证办相关人员按照 EDQM、FDA，SFDA 要求的变更申请方式，完成申请材料的编写及申报。4.3.5.2 相关的客户：由质量保证部下发相应通知，销售部相关人员按照本规程的规定方式通知相关客户。4.3.6 新编或修订文件及培训相关方同意变更前，变更实施部门完成相关文件的编制和修订工作。变更实施部门完成对新编或修订的文件及变更实施的培训，为变更实施前做好准备。4.3.7 变更的实施相关方同意变更的实施后，报总经理批准最终实施。总经理批准后，主管部门组织相关部门实施变更。4.3.8 变更实施后的再评价
12、变更实施后的一个月内，所属主管部门组织完成对实施情况的再评价。4.4 各类变更的具体管理程序4.4.1 重大变更重大变更的管理包含上述变更控制的所有内容，一般按照下述流程进行：变更申请部门起草变更申请计划提交变更申请计划申请计划审批变更试验（试验、验证）申请及实施变更试验（验证）结果评价及审批通知相关方新编制、修改文件变更前培训变更的实施变更实施后的再评价。4.4.2 一般变更一般变更原则上按照下述流程进行管理：变更申请部门起草变更申请计划提交变更申请计划申请计划的审批通知相关方新编制、修改文件变更前培训变更的实施变更实施后的再评价。对于一般变更对质量可能产生较大影响的情况，质量管理部门（QA
13、）决定是否进行现场对比试验（验证） 、稳定性试验等项目，确需进行上述试验的一般变更则按照重大变更管理的程序进行管理。4.4.3 微小变更该类变更按照下述程序进行管理：变更申请部门起草变更申请计划提交变更申请计划申请计划审批通知相关方新编、修改文件变更前培训变更的实施。微小变更采取年度统一报告的方式通知相关方，即每年的 12 月份，将一年内发生的微小变更进行汇总，一起提交给相关方。4.5 其它相关管理4.5.1 变更的编号管理为了便于对变更的控制管理，申请部门填写完变更申请计划表后，由质量保证部按照申请的先后顺序对变更进行编号，编号方式为：BG-年份-流水号，其中年份用四位数表示，流水号从 00
14、1 开始，例如：“BG-2007-001”表示2007 年质发生的第一个变更。4.5.2 变更登记台帐变更实施部门、质量保证部 QA 均建立相应的“变更登记台帐” ，以便于对变更进行统计、分析及其他的管理工作的进行。5附表：变更管理程序流程图 附件一变更申请计划表 SOP-QA-024-01 RE01变更对比试验评价报告 SOP-QA-024-01 RE02变更审批与实施表 SOP-QA-024-01 RE03变更登记台帐 SOP-QA-024-01 RE04重大变更 微小变更同意一般 变 更附件一变更管理程序流程图编写变更申请计划，判断变更类型（重大、一般、微小）变更所在部门收集资料变更申请
15、计划提交给 QA变更申请计划审批及变更类型确定向主管部门提出试验申请试验申请的审批及试验的实施试验申请的审批及试验的实施变更的评价与审批通知相关方 变更前文件编制及修改、 培训等准备工作实施变更变更后再评价实施变更以年报方式通知相关方SOP-QA-012-01 RE01变更申请计划表编号： 申请部门（公章） 产品名称/规格起草人 申请日期变更编号 预定实施负责人申请变更项目变更类别 微小变更 一般变更 重大变更 变更内容（详细说明）变更理由变更对质量的预期影响有 无 理由：现场对比试验 需要 不需要 验证 需要 不需要 产品质量检查 需要 不需要 稳定性试验 需要 不需要 涉及变更文件名称 &
16、 编号所属系统主控部门负责人预审批 签字： 年 月 日QA 负责人复审批 签字： 年 月 日质量副总审批 签字： 年 月 日通知相关方审批及变更实施日期EDQM 批准 SFDA 批准 FDA 其他药政机构批准 客户同意其他相关方批准变更实施日期：一般变更实施后评价 主管部门负责人（签字）： 年 月 日SOP-QA-012-01 RE02变更对比试验评价报告编号： 申请部门（公章） 产品名称/规格报告人 填报日期试验编号申请变更项目/编号试验前情况（至少三批的数据）试验情况（至少三批的数据）试验结论质量符合性：EP BP USP JP CP 其他杂质等同性：无机溶剂 有机溶剂 残留溶剂物料性能：
17、粒径 晶形 密度 其他其他结论：试验部门负责人（签字）： 年 月 日系统主管部门审核主管部门：审核意见：主管部门负责人（签字）： 年 月 日附件SOP-QA-012-01 RE03变更审批与实施表编号： 主管部门 变更编号报告人 日期变更内容对产品质量影响评价主管部门审批负责人签字： 年 月 日质量管理部QA 审批负责人签字： 年 月 日质量副总批准签字： 年 月 日通知相关方审批EDQM 批准 SFDA 批准 其他药政机构批准 客户同意 其他相关方批准变更实施开始时间编写和修改的文件相关人员培训及完成时间培训人：参加培训人员：培训内容：培训完成时间：变更实施后评价SOP-QA-012-01 RE04变更登记台账编号： 变更申请日期申请部门/车间申请变更事项 变更编号变更类型（一般/关键）是否实施变更产生影响 备注
