1、 Dale1主观题： 名解 :简答 填空第一章 绪论 1、 毒理学(toxicology) 是药理学的分支。研究外源因素对机体的损害作用及其机制、安全性评价 、危险度分析和管理的一门学科。毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。2、替代法（alternatives）又称 3“3R”法：1）优化（refinement）试验方法和技术，2）减少（reduction）受试动物的数量和痛苦，3）取代（replacement ）整体动物试验的方法。3、目前常用的化学物质有：67 万种。第二章 毒理学基本概念1、 外源化学物(xenobiotic) ：是在人类生活的外界环境中存在
2、、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质” 。外来化合物并非人体的组成成分，也非人体所需的营养物质，而且也不是维持机体正常生理功能和生命所必需的物质，但它们可由外界环境通过一定的环节和途径与机体接触并进入机体，在机体内呈现一定的生物学作用。2、 毒性(toxicity) ：化学物引起 有害作用的固有的能力，称为该物质的毒性。内在、不变的性质，取决于该物质的化学结构。（物质的内在能力没办法改变）毒效应 :化学物对机体健康引起的有害作用。 （可以人为改变）中毒（poisoning ） ：是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状
3、态。毒物（poison,toxic substance） ：在一定条件下，在较低剂量下进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时性或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。 （即在较低剂量下可导致机体损伤的物质）3、 损害作用（aderse effect） ：是指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。非损害作用(non-adverse effect)：机体发生的生物学变化在机体适应代偿能力范围之内，并对其他外界不利因素影响的易感性不增高的反应能力。 （P16，略微改动）4、毒效应谱(spectrum of toxic effects)：指机
4、体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，可以表现为：机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变亚临床改变临床中毒甚至死亡。5、毒作用的分类：1) 速发或迟发性作用 2) 局部与全身作用 3)可逆与不可逆作用 4) 过敏性反应 5) 特异体质反应速发性毒作用(immediate effect) ：是指某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的即刻毒作用。迟发性毒作用(delayed effect)：是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。局部毒性作用(local effect)：是指某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用。
5、全身毒性作用(systemic effect)：是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。 可逆作用(reversible effect)：是指停止暴露外源化学物后可逐渐消失的毒作用。不可逆作用(irreversible effect)：是指在停止暴露外源化学物后其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。超敏反应(hypersensitivity) ：是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。特异质反应(idiosyncratic reaction) ：通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性。原因：基因多态性6、 靶器官（target organ
6、） ：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。毒效应的强弱，主要取决于毒物在靶器官中的浓度。7、某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因： 器官的功能和在体内的解剖位置； 该器官的血液供应； 具有特殊的摄入系统；代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡； 存在特殊的酶或生化途径； 毒物与特殊的生物大分子结合;对损伤的修复能力； 对特异性损伤的易感性等8、构成高危险人群易感性的生理学基础：年龄性别遗传因素营养及膳食情况疾病状况其他。Dale29、 生物学标志（biomarker） ：指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志、
7、效应标志和易感性标志。暴露生物学标志(biomarker of exposure)：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢产物或与内源性物质的反应产物，提供关于暴露于外源化学物的信息。包括：内剂量标志和生物效应剂量标志。效应生物学标志(biomarker of effect)：指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。包括：反映早期生物效应、结构和（或）功能改变、及疾病三类标志物。 易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机
8、体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。10、 剂量（dose) ：给予机体的外来化合物数量或机体接触的数量。给予剂量 又称潜在剂量是指机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。应用剂量：是指直接与机体的吸收屏障接触可供吸收的量。靶剂量(target dose)或生物有效剂量(biologically effective dose)，是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。效应（effect） 是量反应：表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表示，例如若干个、毫克、单位等， 计量资料。反应（response ）
9、是质反应：指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率，计数资料。剂量量反应关系 ：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。剂量质反应关系 ：表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。剂量- 效应曲线类型：1）S 形曲线 2）直线型 3）双曲线型 剂量-反应曲线类型：S 形曲线11、毒理学的研究方法包括：体内试验 也称为整体动物实验，整体研究动物外推到人体外实验 ：利用游离器官，培养的细胞或细胞器，生物模拟系统进行毒理学研究人体观察（临床观察）中毒、事故、意外等流行病学研究：研究疾病的分布，探讨病因，采取措施。12、毒性
10、参数：1）毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为终点 的各项毒性参数：绝对致死剂量 LD100，半数致死剂量LD50，最小致死剂量 LD01，最大非致死剂量(LD0） 2）毒性下限参数（有害作用最低水平及最大无有害作用剂量）绝对致死剂量或浓度(LD100 或 LC100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。半数致死剂量或浓度(LD50 或 LC50)：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。常用以表示急性毒性的大小。LD50数值越小，表示外来化合物毒性越强；反之，LD50 数值越大，则毒性越低。最小致死剂量或浓度(MLD ，LD01 或 MLC，LC01) ：指一组受试实验动
11、物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。最大耐受剂量或浓度(LD0 或 LC0)：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。最大无作用剂量（maximal no-effect dose,ED0） ：指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。观察到有害作用的最低水平 LOAEL：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体 (人或实验动物)某种有害作用的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常(对照 )机体是可以区别的。未观察到有害作用水平 NOAEL ：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种
12、外源化学物不引起机体( 人或实验动物)可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。阈剂量（threshold dose） ：为一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。急性阈剂量：为与化学物质一次接触所得。 慢性阈剂量：则为长期反复多次接触所得。一般认为，外源化学物的一般毒性和致畸作用的剂量反应关系是有阈值的，而遗传毒性致癌物和致突变物的剂量反应关系是无阈值的。13、 安全限值 即卫生标准是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等) 中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物) 所规定的浓度和暴露时间的限制
13、性量值，在低于此种浓度和暴露时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和（或）间接的有害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略的。14、 急性毒作用带（acute toxic effect zone,Zac） ：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/LimacZac 值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大Dale3慢性毒作用带（chronic toxic effect zone,Zch） ：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac/LimchZch 值大，说明 Limac 与
14、 Limch 之间的剂量范围大，由轻微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间剂量范围宽，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大。第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化1、机体对外源化学物的处置包括四个过程：吸收、分布、代谢、排泄。（又称 ADME 过程） 主动转运膜动转运 cytosis滤过 filtration特殊转运specialtransport易化扩散 facilitated diffusion被动转运（顺浓度差）生物转运 passive transport简单扩散 simple diffusionactive transport：不需要载体、不耗能量：大量水经膜孔流过、不耗能量（借助于载
15、体或特殊转运系统）：在载体参与下，逆浓度梯度，耗能：在载体参与下，顺浓度梯度，不耗能量（转动时生物膜的形态发生变化，耗能）吞噬作用和胞饮作用：固态颗粒物或大分子物质从胞外到胞内胞吐作用：颗粒物或大分子物质 从胞内到胞外ADME 过程定义：外源化学物和机体之间的相互作用从机体接触外源化学物开始，经过吸收(absorption) 分布(distribution)生物转化即代谢(metabolism) 排泄(excretion)过程，即是机体对化学物进行一系列处置(disposition)的过程。这一过程也称为 ADME 过程。2、外源化学物通过生物膜的方式（定义，特点，影响因素）被动转运：1）简单
16、扩散 2）滤过特殊转运：1）主动转运 2）易化扩散 3）膜动转运被动转运 :为外源化学物顺浓度梯度通过生物膜的过程。简单扩散 ，又称脂溶扩散，是大多数外源化学物通过生物膜的方式，指化学物从浓度较高的一侧经生物膜脂质双分子层向浓度较低的一侧进行的扩散性转运。该转运过程不消耗能量、不需载体、不受饱和限速与竞争性抑制的影响。以浓度梯度的影响最为重要。滤过 ：是外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程。借助于流体静压和（或）渗透压梯度，大量的水可以经膜孔流过，溶解于水的分子直径小于膜孔的物质随之被转运。特殊转运 ：为外源化学物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。主动转运 ：指外源化学物在载体的参与
17、下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。 具有下列特点：载体对于转运的化学毒物有特异选择性，只有具备一定结构的物质才能被转运需有载体参加 ；载体的数量有限，当化学毒物达到一定浓度时，载体可被饱和，转运即达到极限；由同一载体转运的两种化学毒物间可出现竞争性抑制，从而影响其中之一的转运。需要消耗能量.易化扩散 ：与主动转运一样，是载体中介的转运方式，又称为载体扩散。但化学物质为顺浓度梯度转运，因此转运过程中不需要消耗能量。由于有载体的参与，易化扩散也存在对底物的特异选择性、饱和性和竞争性抑制。 （某些水溶性分子如葡萄糖由胃肠道进入血液、由血浆进入红细胞和由血液进入中枢神经系统都是通过易化扩散。 ）膜动
18、转运 ：指细胞与外界环境之间进行的某些颗粒物或大分子物质的交换过程，以转运时生物膜的形态发生变化为特征。在转运过程中变现出主动选择性并消耗能量。包括下列类型：1）吞噬作用和胞饮作用：固态吞噬作用；液态胞饮作用。2）胞吐：出胞作用。 3、 脂/ 水分配系数（ lipid/water partition coefficient） ：化学毒物的脂溶性，可用脂/水分配系数表示，即当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。该系数越大，越易溶于脂肪，经简单扩散转运的速率也就越快。4、弱有机酸和弱有机碱类物质在体液中处于解离态和非解离态的比例取决于其本身的解离常数 pKa（该
19、物质 50%解离时的 pH值）和体液的 pH 值。弱有机酸在酸性环境中、弱有机碱在碱性环境中多处于非解离态，易于透过生物膜转动。Dale45、吸收：是指外源化合物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。吸收的主要部位：胃肠道；呼吸道；皮肤。吸收速度和静脉速度顺序：静脉注射约=吸入腹腔注射=肌肉注射皮下注射皮内注射 口服经皮肤给药经胃肠道吸收，是主要吸收途径，主要是通过简单扩散6、化学毒物在胃肠道的吸收可在任何部位进行。a)胃内 易于吸收弱酸性物质b)小肠 ,是吸收的主要部位。易于吸收弱碱性物质7、 首过消除（first-pass effect） ：化学毒物在经由消化道吸收时，首先经门静脉
20、系统到达肝脏，在那里进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除。首过消除使进入体循环到达靶器官的毒物原型减少，在很大程度上可影响毒效应的强度与性质。8、 血/气分配系数( blood/gas partition coefficient )：当呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，此时气态物质在血液中的浓度与在肺泡空气中的浓度之比称为血/气分配系数，表示为：血液中的浓度（mg/L）/ 肺泡气中的浓度（mg/L）。(对于特定的气态物质而言，这是一个常数。此系数越大，气态物质越易被吸收入血液，而且达到饱和所需要的时间相对较长。)9、 转化(biotransformation) ：外源化学物在体内经
21、历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程称为生物转化，或称为代谢转化(metabolic transformation)。10、生物转化的双重性：代谢解毒(metabolic detoxication)：外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物，这一过程称为代谢解毒。多数外源化学物代谢后毒性降低，毒效应减弱。代谢活化(metabolic activation)：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致畸、致癌效应，即代谢活化或生物活化。代谢活化的产物多数不够稳定，仅在短时间内存在，称为活性中间产物：亲电子剂、亲核剂、自由基、氧化还原产物。11、
22、生物转化反应类型氧化作用还原作用水解作用硝基和偶氮还原羰基还原醌还原脱卤反应酯酶和酰胺酶肽酶环氧化物水化酶I相反应脂肪族和芳香族羟化（双键的）环氧化杂原子(S-,N-,I-)氧化和N-羟化杂原子(O-,S-,N-)脱烷基氧化基团转移(氧化脱氨、脱硫、脱卤素 ) 酯裂解(羧酸酯、磷酸酯)脱氢（微粒体）含黄素加单氧酶FMO 主要存在于肝、肺、肾等组织的微粒体中微粒体外的氧化反应:醇、醛、酮氧化和胺类氧化 (醇脱氢酶 ADH、乙醛脱氢酶、钼水解酶、单胺氧化酶和二胺氧化酶) 肝脏等组织器官的胞浆内P-450催化氧化(由7步组成一个循环,书P51图）氧化作用以肝细胞内质网（微粒体）中含量最多Dale5相
23、反应(结合作用)葡萄糖醛酸结合硫酸结合谷胱甘肽(GSH)结合乙酰化作用甲基化作用 氨基酸结合UDP-葡萄糖醛酸基转移酶 磺酸转移酶谷胱甘肽-S-转移酶GSTN-乙酰转移酶甲基转移酶酰基转移酶结合反应类型 结合酶 部位 排泄肝脏微粒体 胆汁或尿液肝肾等细胞液 主要经尿液肝细胞液 胆汁或尿液肝细胞液微粒体和胞液酶的诱导（enzyme induction） ：有些外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强，这种现象称为酶的诱导。12、化学毒物对代谢酶的抑制作用（inhibition）可分为两大类型：1） 竞争性抑制：如同时有两种或两种以上的外源化学物为一种酶代谢,可发生竞争性抑制.2） 非竞
24、争性抑制：（1）与酶的活性中心发生结合（可逆或不可逆性）（ 2）破坏酶（3）减少酶的合成（4）变构作用（5）缺乏辅因子。第四章 毒作用机制1、 终毒物（ultimate toxicant） ：是指直接与内源靶分子反应或引起机体生物学微环境的改变、导致机体结构和功能紊乱并表现毒物毒性的物质。2、 增毒(toxication) ：外源化学物质在体内经生物转化为终毒物的过程终毒物可以分为以下四类：亲电子剂、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。3、 亲电子剂（electrophiles） 是指含有一个缺电子原子的分子。亲电子剂带部分或全部正电荷，使其容易与亲核物中的富含电子原子共享电子对而发生反应。4、
25、 自由基(free radicals)：是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。化学物通过接受一个电子、丢失一个电子或共价键均裂而形成自由基。自由基具有下列特性：奇数电子，高化学活性，生物半减期极短，有顺磁性。5、 解毒（detoxication） ：消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程称为解毒.。6、 解毒过程失效的原因： 解毒能力耗竭 解毒酶失活某些结合反应可被逆转 解毒过程有时产生潜在有害副产物。7、终毒物与靶分子反应的类型：非共价结合、共价结合、去氢反应、电子转移、酶促反应。8、靶分子的作用：毒物引起细胞调节功能障碍：基因表达调节障碍、瞬间细胞功能的调节障碍毒物引
26、起细胞维持功能障碍：细胞内部维持的损害（中毒性细胞死亡的机制） 、细胞外部维持的损害。9、 外源性化合物的增毒和减毒作用 (一)增毒作用(toxication) 代谢活化(metabolic activation)外源性化合物在体内代谢后转化为毒性大于母体化合物的过程 1 具有改变机体生物学环境的特征 （乙醇草酸钙 肾损伤）2 可更高效率的与特点受体或酶结合 （对硫磷对氧磷）3 使外源性化合物以及内源性物质无选择性的与带有易感功能基因的内源性分子反应 A 亲电物的形成指含有一个缺电子的分子，可以与亲核物中的富含电子原子共享电子对而发生反应。 B 自由基：指外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分
27、子、原子或原子团。 C 亲核物的形成 ：是较少见的一种毒物活化机制，硒化氢是由亚硒酸盐与谷胱甘肽或其他巯基反应形成的一种强亲核物，二卤甲烷经由氧化脱卤反应而形成的毒性代谢产物一氧化碳 D 活性氧化还原产物的形成：硝酸盐-亚硝酸盐，氨苯砜羟化（羟胺）- 高铁血红蛋白 Cr(VI)-Cr V;Fe(III)-Fe(II)（二）解毒作用(detoxication) 指清除终毒物或阻止终毒物形成的生物转化过程1 无功能基团毒物解毒 2 亲电物的解毒 3 亲核物的解毒 4 自由基的解毒 5 蛋白质毒素的解毒10 毒物代谢酶的诱导和阻遏： 有些毒物可使某些毒物代谢酶系合成增加并伴活力增强，此种现象称为酶的
28、诱导（induction）。凡具有诱导效应的毒物称Dale6为诱导剂（inducer）。诱导剂分为双功能和单功能诱导剂。双功能诱导剂既能诱导相酶，又能诱导相酶。 毒物代谢酶的阻遏（enzyme repression）较酶诱导作用少见。有时对某些毒物代谢酶的诱导的同时也阻遏了另一些毒物代谢酶的阻遏。11 毒物代谢酶的抑制和激活： 许多毒物对代谢酶产生抑制作用(inhibition)。抑制作用可分为几种类型。1抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合2两种不同的毒物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制3破坏酶的结构和功能 4减少酶的合成 5变构作用 6缺乏辅因子第五章 外源化学物毒性作用的影响因素
29、1、外源化学物毒性作用的影响因素归纳为四个方面： 化学物因素；一、化学结构（1）取代基的影响（苯有麻醉和抑制造血功能的作用，H 被甲基取代后，麻醉明显，后者不明显） （2 ）异构体和立体构型（3）同系物的碳原子数、结构与分子饱和度的影响 （9 个 C，麻醉作用降低，麻醉作用直链大，成环的大）二、理化性质(1）脂/水分配系数（2）大小（3）挥发性（苯苯乙烯） （4）气态物质的血/气分配系数（5）比重（6）电离度和荷电性 三、不纯物和化学物的稳定性 机体因素；一、物种、品系及个体间遗传学的差异（1）解剖、生理的差异（2 ）代谢的差异（3 ）修复能力的个体差异 二、宿主其他因素对毒性作用易感性的影响
30、（1）健康状况（2）年龄（3 ）性别（4）营养条件 化学物与机体所处的环境条件；一、气象条件（1）温度（2）气湿(3）气压 二、季节或昼夜节律 三、动物笼养的方式四、外源化学物的接触特征和赋形剂（1）接触途径（2) 接触持续时间（3 ）接触频率（4 ）溶剂或助溶剂 化学物的联合作用。2、化学物的联合作用：联合作用(joint action)：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应。联合作用分为以下几类：（一）非交互作用1） 相加作用（addition joint action） ：指每一化学物以同样的方式、相同的机制、作用于相同的靶器官，其产生的毒效应强度等于各化学物的单独
31、作用的算术总和。Eg:甲拌磷+乙酰甲胺磷乙酰甲胺磷 效应 A+效应 B2）独立作用（independent action）：指两种或两种以上的化学毒物作用的靶器官、靶细胞、受体或细胞组分不同，且引起的生物学效应互不干扰，从而表现为各自的毒效应。例如：乙醇 线粒体脂质过氧化 ; 氯乙烯 微粒体微粒体脂质过氧化（二）交互作用（interaction）两种或两种以上外源化学物造成比预期的相加作用更强的（协同，增强）或更弱的（拮抗作用）联合效应，称之为化学物对机体的交互作用。协同作用（synergistic effect） ：指外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化合物单独对机体的毒性效应总
32、和。马拉硫磷与苯硫磷联合染毒，毒性明显增加。 加强作用（potentiation effect）：指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。例如：异丙醇（无毒性）与四氯化碳（有毒性） 肝脏毒性拮抗作用(antagonistic effect) ： 多种化学物同时存在时的毒效应低于各化合物分别作用时毒效应的总和 。例如：阿托品和甲拌磷乙酰胆碱酯酶效应效应Dale73、苯环上的一个氢被烷基取代，其毒性发生改变：苯对造血功能主要是抑制作用，而甲苯为麻醉作用4、最常受到烷化的是鸟嘌呤的：N-7 位5、N- 羟化反应常见的化合物是：苯胺及 2-乙
33、酰氨基芴6、鸟嘌呤 N-7 位烷化作用的后果 有：A.鸟嘌呤脱落 B.脱嘌呤 C.作用碱基缺失 D.移码突变第六章 外源化学物的一般毒性作用1、 急性毒性（acute toxicity） ：是指机体（实验动物或人）一次或 24h 内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。2、急性毒性试验的目的：1）通过试验测定毒物的致死剂量以及其他毒性参数，以LD50（半数致死剂量）为最主要的参数，并根据 LD50值进行急性毒性分级。其他毒性参数还有绝对致死剂量（LD100） 、最小致死剂量（ LD01，MLD) 、最大非致死剂量（LD0） 。2）通过观察动物中毒表现、毒作用强度和死亡情况，
34、初步评价受试物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量- 反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性。3）为后续的重复剂量、亚慢性、慢性毒性试验及其它毒理学试验的剂量设计和观察指标选择提供参考依据。4）为中毒机制的研究提供初步的线索。 3、 蓄积作用（accumulation） ：外源化学物连续地、反复地进入机体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物质就有可能在体内逐渐增加或贮留，这种现象称为化学物质的蓄积作用。具有蓄积作用是发生慢性毒作用的前提。评价蓄积作用：蓄积系数 k：为多次染毒使半数动物出现毒效应（或死亡）的累积剂量与一次染毒使半数动物出现相同效应（或死亡）的剂量之比值,k1
35、 ，明显蓄积。 生物半衰期。4、 短期重复剂量毒性 是指试验动物或人连续接触外源化学物 14-30 天所产生的中毒效应。亚慢性毒性（subchronic toxicity） 是指实验动物或人连续、较长期（相当于生命周期的 1/10)接触外源化学物所产生的中毒效应。慢性毒性（chronic toxicity） 是指实验动物长期染毒外源化学物所产生的毒性效应。 （所谓“长期” 并没有统一、严格的时间界限，可以为终身染毒。由于慢性试验消耗大量的人力、物力和时间，一般必要时才做。 ）5、短期重复剂量毒性、亚慢性毒性和慢性毒性试验的目的：1）观察长期接触受试物的毒效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官，了解其
36、毒性机制。2）观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。3）研究重复接触毒性作用的剂量-反应（效应）关系，从初步了解 NOAEL 和 LOAEL,为制定人类接触的安全限量提供参考值。4）确定不同动物对受试物的毒效应差异，为将研究结果外推到人提供依据。6、论述题：设计实验和评价实验设计原则：随机 齐同 重复 对照实验目的：（上述）实验动物：（反应与人近似，易于饲养，繁殖力强，价格较低）一类是啮齿类，一类是非啮齿类，目前最好选用大鼠和犬。急性毒性试验以大鼠为首选的啮齿类动物亚慢性毒性试验主要使用大鼠和犬。皮肤刺激试验常用的动物是家兔和豚鼠。皮肤致敏试验动物选择豚鼠。一般雌雄各半，急性，亚慢性，慢性毒性试
37、验动物年龄为：初成年，性刚成熟，初断乳。亚慢性实验大鼠 100g 左右，小鼠 15g 左右。清洁级动物。染毒途径：经口：灌胃，吞胶囊，混在饲料中； 经呼吸道：吸入染毒-静式、动式；经皮肤：脱毛 涂抹 ； 经注射：腹腔，肌肉，静脉染毒剂量：一般至少设 3 个剂量组和 1 个阴性（溶剂）对照组。一般分 4-8 组，大鼠 40-60 只，狗 8-10 只。组距 3-10 倍为宜。观察周期：一般急性 2 周 ，亚慢性 1-3 个月（工业毒物6 个月 环境毒物与食品 1 或 2 年）观察指标：亚慢性毒性试验观察指标：（l）一般性指标： 1）外观体征、行为活动： 2）动物体重：3）饲料消耗量 （2）实验室
38、检查：包括血、尿常规和血液生化 指标检测（3）系统尸解和组织病理学检查：包括脏器重量、脏器系数组织化学和电镜检查等。Dale8计算方法和评价：经典的急性毒性试验：霍恩法、Bliss 法等、改进寇氏法。第七章 外源化学物致突变作用1、 致突变作用或诱变作用(mutagenesis) ：广义概念是外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。简单地说，突变的发生及其过程即为致突变作用。致突变物(mutagen) :能够引起突变的物质。 致突变性（mutagenicity） : 起遗传物质发生突变的能力，在一个实验群体中突变率可以定量检测微核（mi
39、cronucleus）：与染色体损伤有关，是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失的整个染色体，在细胞分裂后期遗留在细胞质中，末期之后，单独形成一个或几个规则的次核，包含在子细胞的胞质内，因此主核小，故称微核。5、阴性对照：未处理对照，即不叫任何处理。 阳性对照：用某种已知能产生阳性反应的物质作为对照。6、体外试验的活化系统 S9：指经酶诱导剂多氯联苯处理后制备的肝匀浆，应用于体外致突变试验的代谢活化系统，不含葡萄糖。7、哪种试验组合符合我国食品安全性评价程序：Ames 试验，小鼠骨髓细胞微核试验，大鼠睾丸细胞染色体试验8、体细胞突变后果：肿瘤（最受关注）9、我国食品安全性评价程序
40、：Ames 试验，小鼠骨髓细胞微核试验，大鼠睾丸细胞染色体试验10.常用的致突变试验：（一)细菌回复突变试验（Ames 试验） （二）微核试验( 三)染色体畸变分析2、化学毒物致突变的类型： 基因突变、染色体畸变、染色体数目改变（多因 DNA 受损所致） 。基因突变 ：1）碱基置换：转换、颠换 2）移码突变 染色体畸变：1）染色单体型畸变 2）染色体型畸变 染色体结构异常类型：1）缺失 2）重复 3）倒位 4）易位（各自含义 P140）染色体数目改变：1）非整倍体 2）多倍体基因突变：基因中 DNA 序列的变化（染色体损伤腹部 额部手指足底12、影响分布的主要因素：组织或器官的血流量外源化学物
41、和亲和力.13、外源化学物的蓄积部位可能就是其靶器官,也可能是他们单纯的存积部位.。14、毒物在组织中的贮存：血浆蛋白质；肝脏和肾脏；脂肪组织；骨骼组织。15、组织外源化学物进入的屏障：血脑屏障、胎盘屏障。16、排泄最重要的途径是经肾脏随尿排泄，其次是随粪便排泄，经肺排出的主要是气态物质。17、经肾脏排泄机制： 肾小球滤过 肾小管重吸收 肾小管分泌18、肝脏是含有代谢外源化学物的内酶最多的器官，生物转化酶主要位于内质网（微粒体）和胞浆。19、外源化学物对代谢酶的抑制作用可分为竞争性抑制、非竞争性抑制（与酶的活性中心发生结合、破坏酶、减少酶的合成、变构作用、缺乏辅因子）。20.外源化学物通常通过
42、启动三种关键性生化紊乱引起细胞致死性损伤：ATP 耗竭、持续性的细胞内 Ca2+升高、ROS 和 RNS 过量产生21、简述生物转化第二相反应的类型：糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、甲基化作用 、 谷胱甘肽(GSH)结合 氨基酸结合 22、氧化反应的主要酶系是什么？细胞色素 P450 酶系；黄素加单氧酶；微粒体外酶系：醇脱氢酶、乙醛脱氢酶、钼水解酶、单胺氧化酶和二胺氧化酶、过氧化物酶第四章毒作用机制1、自由基最容易攻击的细胞器是什么？为什么？线粒体 因为线粒体是人的呼吸器官，而自由基的产生与呼吸有很大关系，特别是在呼吸爆发的时候。2、终毒物可以分为以下四类：亲电子剂、自由基、亲核物、氧化还原
43、性反应物。3.终毒物与靶分子反应的类型：非共价结合、共价结合、去氢反应、电子转移、酶促反应第五章毒作用影响因素1、化学物的联合作用包括：非交互作用：相加作用、独立作用； 交互作用：协同作用、加强作用、拮抗作用。3、毒作用（毒效应）影响因素：（1）化学物因素：化学结构，物化性质，不纯物和化学 物的稳定性等。Dale17（2）机体因素：物种间遗传学的差异，个体间遗传学的差异、其他因素对毒性作用易感性的影响。（3）环境因素：气象条件、季节和昼夜规律。（4）化学物的联合作用。4、影响毒性的因素：一、接触途径：实验动物接触外来化合物的途径不同，其首先到达的器官将有差别，中毒效应也不尽相同。在相同化合物剂
44、量下，接触途径不同，其吸收速度、吸收率也不尽相同。一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大小的顺序是：静脉注射腹腔注射肌肉注射 经口经皮。二、接触持续时间。三、接触频率。四、溶剂或助溶剂第六章外源化学物的一般毒性作用1、急性毒性实验的目的？a、通过实验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以 LD50 为最主要参数；b、通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒作用效应特征、靶器官、剂量-反应关系和对人体产生所害的危险性；c、为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性实验研究以及其他毒理实验提供接触剂量设计依据d、提供毒理学机制研究的初步线索。2、各种染毒途径及方法（1）经口染毒
45、：a、灌胃：优点是较为准确；缺点为工作大量，易造成机械损伤或误入食管。b、喂饲：优点是符合人类接触受试物的实际情况；缺点为若有挥发性，会有损失，且会经呼吸道进入机体，影响结果；若有异味会影响进食，同样影响结果。c、胶囊吞服：适用于大动物。（2）经呼吸道染毒；（3）经皮染毒；（4）注射染毒。3、同一批试验动物体重变异范围不应超过该批动物评价体重的 20%。第七章外源化学物致突变作用1、外源化合物的致突变的类型？Dale18主要有三种，包括：基因突变，指基因中 DNA 序列的改变，又叫点突变，可分为碱基置换和移码突变两种类型染色体畸变，指染色体结构的改变，它是指遗传物质大的改变，染色体结构异常的主
46、要类型有，缺失、重复、倒位、易位。染色体数目的变化，或称基因组突变，如非整倍体和多倍体，非整倍体指增加或减少一条或几条染色体；多倍数体指以染色体组为单位的增加。2、.微核试验的原理和其检测的终点是什么？原理：是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失整个染色体，在细胞分裂后期遗留在胞质中，单独形成的次核，因其比主核小，故称微核。检测的终点：（1）染色体或染色单体的损伤（2）纺锤丝的损伤。3、常用的致突变试验？a 细菌回复突变试验（Ames 试验）； b 微核试验：c 染色体畸变分析；d 姐妹染色单体交换试验 SCE e 果蝇伴性隐性致死试验； f 显性致死试验；g 程序外 DNA 合
47、成试验； h 单细胞凝胶电泳试验。4、举例说明致突变试验所反应的遗传学终点?a.DNA 完整性的改变 b.DNA 重排或交换 c.DNA 碱基序列改变 d.染色体完整性改变 e.染色体分离改变。5、生殖细胞突变的后果可分为致死性突变和非致死性突变，有又可分为显性与隐性。6、化学致突变作用的模式：损伤-修复-突变，只有修复功能饱和或能力不足时采会引起突变。7、外源化学物致突变的机制：一、引起突变的 DNA 变化：1、碱基损伤：碱基错位、平面大分子嵌入 DNA 链、碱基类似物取代、碱基的化学结构改变或破坏；2、DNA 链受损：二聚体的形成、DNA 加合物形成、DNA蛋白质交联物；二、引起突变的细胞
48、分裂过程的改变：与微管蛋白二聚体结合、与微管上的硫基结合、已组装好的微管的破坏、中心粒移动受阻、其他作用；三、其他的改变：DNA 复制的高保真性、修复。9、致突变实验仅可检出遗传毒性致癌物，有可能出现假阳性和假阴性。10、致突变试验的质量控制措施：1、设立阳性对照和阴性对照 2、盲法观察 3、资料的统计学分析 4、试验结果的重现性。11、细菌回复突变试验(Ames 试验)：Dale19细菌回复突变试验时利用突变体的测试菌株，观察受试物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性常用的菌株有鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌。鼠伤寒沙门菌突变是以（Ames 试验）是检测基因突变的方法。Ames 试验是采用鼠伤寒沙门菌组氨酸缺陷型突变株作为知识微生物，检测收拾屋的致突变性的试验。原理：是人工诱病的突变株在组氨酸操纵子中有一个突变，突变的菌株必须依赖外源性组氨酸才能生长，而在无组氨酸的选择性培养基上不能存活，致突变物可使其基因发生回复突变，使它在缺乏组氨酸的培养基上也能生长。计数诱发的回复菌落数即可判断化学毒物的致突变性。第八章外源化学物致癌作用1、IARC 对化学致癌物的分类？a、组 1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。b、组 2 又分两组：组 2A，对人类很可能是致癌物，指对人
