1、生物等效 BE: 用于替代临床实验，前提是药物经血液循环到达效应部位.随着溶出等效，生物的等效，临床等效的顺序，花费的金钱和时间增加，所得的结论可靠性也递增。Bioavailability（生物利用度）生物利用度通常是指非静脉给药剂量实际达到血液循环的分数 F，用于指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血循的速度和程度的一种量度，使评价制剂吸收程度的重要指标。分为绝对生物利用度和相对生物利用度。Bioequivalence（生物等效性）：药学等效制剂或可替换的药物在相同实验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。Biomarker（生物标志物）那些可以表征机体生理和病理
2、过程的指标，它们常常是一些与疾病的发生和发展有密切相关性的生理生化指标，因此它们一方面可以作为疾病早期诊断的指标，另一方面也可作为药物疗效评价的指标。Challenge response（诱发效应）：有时在临床试验中不可能去等待病人某一疾病的发作，这时常常借助生理或药理方法来诱发某一疾病的发作，然后评价药物的疗效。Clearance 单位时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉。表示从血中清除药物的速率或者效率Clinical equivalence 临床等效性:是指在临床试验中药物的相应，包括临床疗效和不良反应等效.溶出等效和生物等效之间没有必然的关系，但是对于 BCS I 类的药物可以免除生
3、物等效性实验，只要进行溶出等效性实验。Clinical pharmacokinetics（临床药物动力学）临床药物动力学是药物动力学原理在临床治疗中的应用，具体的讲是利用血药浓度监测数据对个体病人给药剂量进行调整，使临床用药更加安全有效。这一工作有时也称为治疗药物监测（TDM） 。 Clockwise hysteresis（血药浓度-效应的顺时针曲线）某些药物的血药浓度-效应呈现出明显的顺时针环，如图箭头表示时间走向，给药后每一时间点上的浓度和效应也不是严格的一一对应关系，与血药浓度上升期相比，下降期间同样的血药浓度所对应的效应明显减弱，这表明该药物在体内可能出现了快速耐受性Countercl
4、ockwise hysteresis loop（逆时针滞后曲线）某些药物的血药浓度-效应曲线呈现明显的逆时针滞后环，如图，箭头表示时间走向，给药后每一个时间点上的浓度和效应不是严格的一一对应关系，效应的峰值明显滞后于浓度的峰值，这表明效应室不在血液室，因而出现效应滞后于血药浓度的现象。Creatinine clearance 肌苷清除率 Clcr ：单位时间内肌苷从体内清除的表观分布容积。 Drug binding proteins（药物结合蛋白）药物进入血液后，通常与血浆蛋白结合，血浆蛋白是体内有效的药物传送载体。通常有白蛋白、-酸性糖蛋白、脂蛋白。EMs and PMs:同一种属的不同个体
5、间某一 P450酶的活性存在较大的差异，可将个体按代谢速度的快慢分为快代谢型 RM 或强代谢型 EM 及慢代谢型 SM 或弱代谢型 PM. Irreversible protein binding 不可逆蛋白结合:药物与蛋白以不可逆的共价键结合，药物不易从血浆蛋白上解离。 Keo：药物从效应室中消除的一级速率常数。 Loading dose 负荷剂量:对于一些 t1/2较长的药物，为了使其迅速达到稳态，采用负荷剂量法，即首次剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量。MAT 平均吸收时间:应用统计矩方法，通过计算不同给药方法的平均驻留时间之差，可估算口服或者肌内注射给药后的吸收速度平均吸收时间，即 MA
6、T=MRToral-MRTivMDR 多药耐药：最早在肿瘤细胞中发现。对药物敏感的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药物处理后，该细胞对药物敏感性降低，产生耐药性，同时对其他结构类型的抗肿瘤药物敏感性也降低。细胞可以通过多种方式产生耐药性，如降低摄取、增加去毒功能、改变靶蛋白或增加外排。其原因之一是高度表达一类糖蛋白，促进药物外排降低细胞内药物蓄积。这类蛋白就叫多药耐药蛋白。 Metabolic fraction fm 代谢分数：代谢物给药后代谢物的 AUC 和等 mol 的原型药物给药后代谢物的 AUC 的比值。 MRT 平均驻留时间:一次给药含有无数个药物分子，这些药物在体内停留的时间不一致，有些被
7、迅速排泄，有些可能停留时间较长，极少数可能停留终生，这些药物分子停留时间的平均值为 MRT。MTD 最大耐受剂量：6名患者中至少2名以上出现剂量限制性毒性的前一个剂量水平。需要注意的是，在临床研究中，最大耐受剂量是指不引起受试动物死亡的最高剂量。nonlinear clearance 非线性消除：药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性，此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如T1/2,CL, 不再为常数，AUC、Cmax 等也不再与剂量成正比变化。 Nonlinear pharmacokinetics（非线性动力学）临床上某些药物存在非线性的吸收或分布；还有一些药物以非线性
8、的方式从体内消除，所以药物在体内的的转运和消除速率常数呈现为浓度依赖性，此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数。AUC、Cmax 等也不再与剂量成正比关系。Partition coefficient 分配系数:药物在两种不同溶剂中的分配比例，如油/水分配系数就是用来表示药物在水和油中的溶解比例，用来表示其脂溶性大小。PD-PK 生理药物代谢动力学模型:建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学性质基础上的一种整体模型, 它将每个相应的组织器官单独作为一个房室看待, 房室间借助于血液循环连接。Perfusion-rate limited（血流灌流速率限制性）血
9、液中药物与组织交换，多数组织的毛细血管壁对药物的透过是不限制的，间质液中的游离药物等于血浆中药物浓度。药物进入组织中的速率主要受组织血流灌注速率的控制，这类组织模型成为血流灌注速率限制性模型。Physiological time（生理时间）大量的生物学实验数据表明许多与时间有关的参数 Y 与 B0.25成正比，为此提出了生理时间的概念来与宇宙时间相区别。胜利时间的基本单位是宇宙时间/ B 0.25。可能药物在动物体内停留的宇宙时间相差较大，但生理时间是一致的。 （可用来解释：小哺乳动物的清除器官比大动物大小哺乳动物单位体积的组织器官血流速率比大动物大药物在小动物中消除快）Polymorphis
10、ms（多态性）P450酶具有多态性，即同一种属的的不同个体间某一P450酶的活性存在较大差异，可将个体按代谢速度的快慢分为 EM 和PM。 population pharmacokineticsPPK（群体药物动力学）PPK 是将经典动力学理论与统计模型结合起来的药动学理论。PPK 可以将病人的个体特征和 PK 参数联系起来，并作为病人临床个体化给药的依据。product stereoselectivity 药物代谢产物立体选择性：指药物在代谢时产生的立体异构体间之定性与定量的差异性。Relative bioavailability 相对生物利用度是一种受试试剂与已知的参比制剂的吸收分数的比较
11、，其测定方法和原理是在同一受试者中不同的时期分别两种制剂后，测定血药浓度，计算 AUC。受试制剂和参比制剂的 AUC 的比即为相对生物利用度 F。Residual effects 后遗效应：生物等效性试验交叉设计中，由于清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生的干扰称为后遗效应。 Steady-state plateau concentration Css 稳态坪浓度：也作稳态血药浓度，为达到稳态后给药间期内血药浓度时间曲线下的面积和给药间隔的比值。Wash-out 清洗期：交叉实验设计中两个周期的间隔称为清洗期，至少间隔药物的 79 个清除半衰期。如果清洗期不够长，第一轮服药在血液
12、中的残留对第二轮产生干扰。存在不等性残留效应，第二轮数据就无效了。 举例说明药物在体内构型转化/对映体间转化的临床意义1 一些手性药物的劣映体可向优映体转化，提示临床应注意计量的含量测定，如布洛芬，体外 s-布洛芬抑制 PG 合成的作用是劣映体 R 的 160 倍，体内仅为 1.4倍，主要因为体内无活性的 R-（-）变成有活性的 S-（+）对映体 2 有些药物存在双向性转化，如沙利度胺，平衡时以 R-（+）对映体占主导。由于 S 对映体及其代谢产物均具有很强的胚胎毒性和致畸作用，因此对映体之间的转化提示临床上用 R-(+)对映体仍有风险。 3 总之，药物在体内构型的转化可以提高疗效亦可增加未知
13、的毒副作用，所以临床用药应当在研究其动力学后进行，以达到安全有效的原则。简述体外代谢常用研究的方法及其特点肝微粒体体外温孵法 药物的代谢产物的结构鉴定和代谢途径的研究。通过测定药物代谢酶促反应动力学参数 Vmax 和 Km 来预测药物的体内代谢清除率等，优点：酶制备技术简单，代谢过程快，易于大批量操作，便于收集和累积代谢样品供代谢物结构确证研究 重组 P450 酶体外温孵法 用于鉴别参与药物代谢的主要的 P450 同工酶、药物代谢多态性和药物代谢相互作用的研究 肝细胞体外温孵法 研究蛋白及 mRNA 水平药物代谢酶的诱导和酶活性，药物代谢酶的诱导研究中占据主导地位，广泛用于药物间的相互作用研究
14、。缺点：制备技术复杂，且体外肝细胞活性只能维持 4h，不利于贮存和反复使用。离体肝灌流法 适合于定量研究药物体外代谢行为和特点，研究药物-机体间相互影响。肝切片法 主要用于药物的体外研究，包括 I 相和 II 相代谢。特别适合于比较不同组织器官的代谢差异和代谢的种属差异。所得结果与体内法较接近。比较体内外代谢研究方法的优缺点1）药物体内代谢研究法 用于分析药物生物利用度低的原因。口服或注射给药，获得一些非常重要的参数，如 F、t 1/2、CL、V 等耗时耗人力，规模小，不能满足新药筛选；研究费用高2）药物体外代谢研究法 优点：1）排除诸多干扰因素，直接观察代谢酶对底物的选择性代谢，为体外代谢研
15、究提供基础 2）可用于研究体内代谢转化率低且缺乏灵敏检测手段的药物 3）快速简便，适合大批量化合物的药动学筛选 4）不需大量样品与动物，研究费用相对较低 缺点：可能与体内代谢情况不完全一致，因此体外代谢无法代替体内代谢研究。简述 PK-PD 模型的分类直接/间接链接模型直：对于血药浓度与作用部位浓度可以迅速达到动态平衡的药物，可用血药浓度反应作用部位药物浓度的变化，因而可以将血药浓度和药物效应直接相连接，效浓曲线没有滞后现象间：有些药物的作用部位的浓度变化滞后于血药浓度变化，主要是由于药物从血浆转运到作用部位需要一定的时间，可通过效应室将血药浓度与药物效应间接相连，效浓曲线往往出现滞后现象直接
16、/间接作用模型直：若药物作用直接取决于其在作用部位浓度，即一旦药物到达作用部位即可产生相应的作用，一旦药物从作用部位消失，其所产生的效应也随之消失（连接模型都归属于直接作用模型）间：有些药物通过影响体内某些内源性的物质如酶的诱导或抑制而发挥疗效，此时药物作用变化明显滞后于血药浓度的变化。常常出现逆时针滞后现象软连接/硬连接模型软：通常同时用血药浓度数据和效应数据来描述 PKPD 之间的关系的模型，所以没有进一步其他机制的话，就用效应室模型硬:用 PK 数据以及一些涉及到机制的信息来共同描述 PKPD 之间的关系模型。具体机制信息如受体亲和力，抗体MIC 值或其他。机制基础模型便可以预测 PD
17、活性，体内与体外相结合，是基于药物机制的模型，用于预测新化合物的体内活性。时间依赖性和时间非依赖性模型依：药物的药效学参数（Emax 、EC50）不是常数，会随时间改变，虽然作用部位药物浓度没有发生改变，但药物的作用随时间发生改变，主要是出现了耐受或敏感性发生改变非：药物的作用只取决于其在作用部位的浓度变化，药效学参数是常数，不随时间发生改变简述药物吸收、分布、代谢的立体选择性吸收：大多数药物的吸收是被动扩散过程，其吸收速度和程度取决于药物的脂溶性，无立体选择性，但当药物的吸收式主动过程或借助载体转运时，就会出现立体选择性。分布：分布程度取决于药物与血浆蛋白、组织结合能力大小以及药物脂溶性，与
18、药物的理化性质有关，不是有立体选择性，但药物与蛋白、组织结合能力存在立体选择性。代谢：药物代谢的底物立体选择性 Substrate stereoselectivity 指药物的对映异构体在相同条件下被同一生物系统代谢时出现的量与质的差异（包括：1一相代谢的立体选择性 2 结合反应的 3 同工酶作用的，几种同工酶代谢产生相同产物时，每种同工酶对立体特性都有不同要求 4 代谢途径的，清除率是各种代谢立体选择性的共同结果） 。药物代谢产物立体选择性 指药物在代谢时产生的立体异构体间之定性与定量的差异性。当药物代谢中同时出现底物立体选择性与产物立体选择性时，称之为底物-产物立体选择性。这一现象可以理解
19、特定分子中存在的手性中心对形成的新的手性中心产生的影响，类似于化学合成中的不对称诱导。论述药物蛋白结合的病理生理因素及其临床意义1 某些病理状态下，如慢性肾炎、肝硬化可导致血浆蛋白含量降低，使药物的血浆蛋白结合率下降，游离药物浓度上升。有些药物在老年人中呈现出较强的药理效应与老年人血浆蛋白较少有关，大多影响其浓度，少数影响其结构。 2药物进入血液后，通常与血浆蛋白结合，只有游离药物才能透过生物膜进入靶器官，产生效应或代谢与排泄，结合型药库起药库作用，适当减少。临床需重视这些因素，指导临床，合理用药，避免不良反应。三个等效性之间的关系A 药学等效是指制剂的含量、溶出度实验等效，是一种体外实验；生
20、物等效是指药物吸收的速度和程度等效，是生物等效性实验；治疗等效即临床等效，指临床的疗效和不良反应相近，即临床等效。 B 这三个等效性可靠性依次增加，临床等效是最终结论，根本依据，药学等效生物等效临床等效。但显然这三者的经济性依次变差，疗效依赖的临床试验花费大，时间长，组织繁琐，因而考虑其替代形式。 C 用生物等效性代替临床等效性，即用生物等效性作为疗效等效的替代指标，生物等效性需要病例少，时间短，更客观，单对于局部用药不经过血液循环到达作用部位的不适用。同时应注意健康人等效与病人等效，单剂量等效于多剂量等效之间的关系。 D 溶出代替生物等效。只有部分获得生物豁免，高渗透、高溶解度，因为药物的溶
21、出速率和程度与吸收速度和程度已不是药物进入体内的限速步骤。论述临床等效性和生物等效性之间的关系临床等效是指在临床实验中药物的响应，包括临床疗效和不良反应等效。溶出等效和生物等效之间没有必然的关系，但是对于 BCS 类的药物可以免除生物等效性实验，只要进行溶出等效实验。生物等效用于替代临床实验，前提是药物经血液循环到达效应部位。随着溶出等效，生物的等效，临床等效的顺序，花费的金钱和时间增加，所得结论可靠性也递增。例如，枸橼酸铋钾，在胃肠道直接发挥作用过就无法通过生物利用度研究和等效性评价来代替临床试验。生物等效性是指在人体内药物的吸收速度和程度等效。前者比后者需要的病例少，花费少，时间短，更客观
22、，但是属于替代指标。后者属于直接指标，但是病例多，花费多，时间长。生物等效试验中，长半衰期药物可以采用平行实验设计，比较平行试验设计和双交叉实验设计的优缺点平行试验设计 优点：受试者顺应性相对较高；数据缺失处理方便；试验周期短；没有后遗效应。缺点：试验变异大。 交叉实验设计 是在同一受试者中不同时期服用受试制剂和标准参比制剂。优点：由于采用自身对照，能降低实验个体间差异，凸显实验目的。缺点：受试者顺应性低；数据丢失对数据处理麻烦；试验周期延长；可能会有后遗效应 论述临床个体化给药的重要性，目前主要的研究方法有哪些重要性：某种药物的药动学参数通常是在正常人或一般病人中得到的，但在临床中由于每位病
23、人在生理病理状况下有所不同，对于药物在体内的吸收，分布，代谢，排泄过程会产生一定的影响，药品说明书推荐的剂量对一部分人适用，但若由于吸收或代谢的原因，一部分人可能达不到有效血药浓度，而若消除慢，血药浓度就会超过中毒剂量而出现毒副作用，所以，个体化给药很重要。方法：即血药浓度检测方法，1.病人体内的药动学研究，血药浓度测定病人个体化给药方案的制定 2.健康人体的药动学研究 3.临床血药浓度测定方法的建立4.病理，生理或联合用药对于药动学的影响。血药浓度-效应曲线的类型及其意义，出现逆时针滞环的原因1 血药浓度-效应的 S 形曲线：可用 TDM 监测血药浓度- 效应曲线呈 S 形曲线，其形状与体外
24、的量效曲线的形状基本一致，给药后每一时间点上的浓度和效应都是严格的一一对应关系，这表明效应药量的变化平行于血药浓度的变化。 2血药浓度-效应的逆时针滞后曲线 某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现明显的逆时针滞后环。给药后每一时间点上的浓度和效应不是严格的一一对应关系，效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值，这表明效应室不在血液室，因而出现效应滞后与血药浓度的现象。 3 血药浓度-效应的顺时针曲线 某些药物的血药浓度- 效应的曲线呈现明显的顺时针环，给药后每一时间点上的浓度和效应也不是严格的一一对应关系，与血药浓度上升期相比，下降期内同样的血药浓度所对应的效应明显减弱，这表明药物在体内可能出现了快速耐受
25、性。PK-PD 模型的建立的基础是血药浓度的经时过程与药物效应的经时过程不是简单的一一对应的平行关系。 原因 1） 药物的效应室在外周室，不在血液，中央室与外周室的平衡需要一定的时间 2） 药物作用存在假想的效应室，中央室与效应室平衡需要一定时间 3）. 药物经代谢产生了活性产物，虽然原药在体内浓度下降，但活性更强的代谢产物仍在发挥作用。简述药物间的 PK 相互作用吸收 当两个以上药物合用时，通过改变肠腔 PH 值，使解离度发生改变；溶解度改变；影响胃肠蠕动或胃排空；形成复合物；抑制前药转化；竞争同一转运体，吸收饱和。分布 发生在分布环节的药物相互作用主要指药物与血浆蛋白结合的相互作用。存在竞
26、争置换，血浆蛋白结合率改变往往伴随药物分布改变，fu 可能变化并不明显，但对于治疗窗窄的药物，应考虑相互作用导致的短暂血药浓度变化，引起药物作用，毒性改变。代谢 对 P450 酶的诱导或抑制 诱导剂苯巴比妥，加速代谢，药效下降；抑制剂氯霉素，代谢减慢，疗效增加。潜在危险，应该避免。排泄 a.多数有机酸/碱除肾小球滤过外，还可肾小管主动分泌参与，主动分泌往往药物因竞争同一载体发生相互作用。b.当两种药物相互作用时，引起血浆蛋白结合率改变，导致肾小球滤过改变。c.当药物相互作用，会导致尿液 PH 变化，可影响药物重吸收和排泄。 简述生物样品分析的特点及常用分析方法色谱法：HPLC、GC、色-质联用
27、（LC-MS、LC-MS/MS 、GC-MS）免疫学方法：放射免疫分析法 RIA ，酶免疫分析法，荧光免疫分析法等 放射性核素标记法 微生物学方法 特点：取样量少，药物浓度低，干扰物质多，个体差异大简述药物代谢的主要影响因素1 代谢相互作用 2 种属差异性 3 年龄和性别差异 4 遗传变异性 5 病理状态药物在体内呈现非线性药动学现象的原因有哪些，线性药动学和非线性药动学的区别和联系原因：1）与药物代谢有关的可饱和酶代谢过程 2）与药物的吸收，排泄有关的可饱和的载体转运过程 3）与药物的分布有关的可饱和的血浆,组织蛋白结合率4）酶诱导或代谢产物抑制等特殊过程。区别与联系：线性动力学中，k 与
28、t1/2为常数，与剂量无关，AUC 与剂量成正比。非线性药动学中，k 和 t1/2 与初浓度有关，不为常数，AUC 与剂量不成比例。但非线性药动学在低浓度 ckm 时，呈线性动力学关系。因此，药物属于线性动力学还是非线性动力学是根据浓度，时间，不断变化的。如何通过实验证实为非线性消除lgc-t 图形观察法：药物静注后，作 lgc-t 图，若呈明显的上凸曲线可考虑为非线性动力学，若为直线或下凹曲线则可初步判断为线性动力学 面积法：对同一受试者给予不同的剂量，分别计算 AUC 值，若 AUC 与 X0 间呈比例，说明为线性，否则为非线性。若 AUC 随剂量增加较快，可考虑为非线性消除；若AUC 随
29、剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收若药物存在非线性吸收结合或者消除，请分析大剂量给药后其血药浓度分别会出现什么变化非线性吸收：大剂量给药后，吸收达到饱和，药时曲线达到平台，随着待吸收的量减小，吸收速率小于消除速率时，药时曲线下降。非线性结合，大剂量给药，药物与血浆蛋白非线性结合，游离药物增加，fu 上升，药物的分布，代谢，排泄加快，血药浓度在开始阶段下降较快。非线性消除，大剂量给药后，药物的浓度很高，而酶的作用出现饱和，因而lgc 几乎不随 t 变化，消除速率随 c0 的增加而增加。 根据老龄化对药物 ADME 的影响，说明老年人用药的计量调整原则吸收：进入老年
30、后胃液分泌机能下降，pH 上升，消化道的运动性能降低，同时消化道的血流量随之下降，都对药物的胃肠道吸收产生不利的影响。分布：随着年龄的增大，血浆蛋白的浓度值下降，游离药物所占比例增大，使药物的分布容积增大。脂溶性药物的分布容积会有所增加。在加上人体内水分所占比例也随年龄增加而下降，所以大多数药物浓度增加。代谢： P450 酶的活性逐渐下降，药物在体内的半衰期延长，影响药物疗效并增加毒性。排泄：肾血流量的减少，肾消除减慢，半衰期延长。血浆蛋白结合率下降，游离药物浓度增加会引起药物肾小球滤过量增加，从而产生排泄加快的影响。比较 MRT 和半衰期的互相关系MRT 为所有分子在体内停留的平均时间，相当
31、于药物消除 63.2%的时间。半衰期为药物消除一半所需的时间。 1.静注单室模型给药，MRT=1/k，T 1/2=0.693MRT。所以一般情况下，t 1/2MRT 2.对于二房室以上的模型，末端相的 t1/2 的增加可以大于 MRT 的增加，所以有可能 MRT二房室以上模型的末端相的 t1/2。3.不可用 MRT 代替半衰期。因为 MRT 是总体参数，末端相半衰期是房室参数，局部参数，不能替换。MRT 取决于给药方法，非瞬时给药的 MRT 总是大于静注时的 MRT；t 1/2为常数，与给药方式无关PK-PD 模型在创新药物研发中的作用1 大大提高了药物研发的成功率 2 极大的加速了药物的研发
32、进程。一期临床药动学研究的内容和要求有哪些应由有经验的临床药理研究人员和有经验的医师根据临床前研究结果进行设计和试验。 受试者：以正常成年人进行试验，试验前和试验后进行体格检查，受试者最好男女相等；一般为 10-30 例 受试剂量的确定：从小剂量到大剂量进行。参考动物的试验剂量如ED50、LD50、慢毒剂量和 PK 参数共同讨论预测剂量，然后以这个预测剂量的分数剂量（1/10 预测剂量）作为人体试验的初试剂量，试验前还必须确定试验的最大剂量，一般等于临床应用该类药物的最大剂量。根据药物的安全范围大小，根据需要，从起始剂量到最大剂量间分成几个剂量级别，若达到最大剂量仍未出现毒性反应即可终止试验。
33、如在剂量递增过程中出现了某种不良反应，虽未达到规定的最大剂量，也应终止。同一受试者只能接受一个剂量试验，不得参加剂量递增和累积试验。给药途径：按临床推荐的给药途径。根据新药的药物动力学、药效学性质和用药目的选择给药途径，无论选择何种给药途径，均须准备好抢救措施。 取药时间：包括药物的吸收相、分布相、消除相等，可参考动物的药物动力学试验结果，也可根据预实验数据进行设计 血药浓度测定：血药浓度测定方法的建立和考核标准同生物利用度实验 数据处理：药物的消除动力学性质（线性还是非线性？一般以药物的消除特征及 AUC 与剂量的关系进行判断） ，模型判别（何种房室模型？） ，药物的消除途径（可通过尿药排泄
34、量得出尿排泄分数和绅清除率，肝清除率） ，主要药物动力学参数肝肾疾患对药物体内处置过程可能会产生的影响？从药动学角度说明其用药原则肝功能不全对药物在体内动力学的影响是多方面的，首先是肝药酶活性会有所降低，使药物代谢速度变慢，这与肝脏受损的程度有很大关系，同时肝功能不全时血浆蛋白的浓度降低，会导致游离药物浓度的增加，此外肝病有时会引起胆管闭塞症，对药物的胆排泄会产生影响。用药原则：1.肝功能不全会对病人的药物代谢酶的活性产生影响，所以在临床用药中应根据肝功能检查的指标对用药剂量进行调整。2.尽力避免使用对肝脏有损害的药物。3.对于肝病导致血浆游离药物增加的现象，在临床药物浓度监测中可利用测定游离
35、性药物浓度的方法来提高临床用药的安全性和有效性。肾功能不全时：大多数水溶性药物可经肾脏直接排出体外，肾功不全是这类药物的半衰期延长。一些脂溶性药物在肝脏经 I 相代谢后水溶性增加，再通过肾脏排泄，由于某些代谢产物仍具有活性作用，肾功不全时这样的代谢物就会在体内蓄积，并可能导致毒副作用。肾病病人的血浆蛋白浓度通常会有所降低，这对血浆蛋白结合率高的药物的体内过程会有较大影响，由于游离药物所占比例增加，会促进药物的代谢、排泄，并使药物在体内的分布容积增大 用药原则：氨基糖苷类抗生素和头孢菌素在较高血药浓度时有肾毒性简述 P450 酶的生物学特点P450 酶是一个多功能的酶系：可以在催化一种底物的同时
36、产生几种不同的代谢物；2）P450 酶对底物的结构特异性不强：可代谢各种类型化学结构的底物；3）P450 酶存在明显的种属、性别和年龄的差异；4）P450 酶具有多型性，是一个超级大家族；5）P450 酶具有多态性：按代谢速度快慢可分为强代谢型和弱代谢型。多态性主要是由于其基因缺陷所致，这种基因缺陷可能是由遗传变异所造成的。何为房室模型？房室模型法与非房室模型法（统计矩法）相比各有何特点？房室模型理论从速度论的角度出发，建立了一个数学模型来模拟机体，它将整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干个房室，把机体看成是由若干个房室组成的一个完整系统，称之为房室模型。特点比较：1、房室模
37、型：（1）速度论角度出发，建立数学模型机体；（2）房室的划分主要依据药物在体内各组织或器官的转运速率而确定，速率相等即为一个房室，但这只是数模中一个抽象概念，不代表解剖学上的任何一个组织器官；（3）具有抽象性、主观随意性；（4）可反映药时曲线的细节特点。 2、非房室模型（统计矩）：（1）以概率论和数理统计学的统计矩方法为理论基础，包括数学期望、方差概念，反映随机变量的数字特性；（2）不受经典房室理论限制，可适用于任何房室，且不论给药途径；（3）公式简单；（4）假设药物末端以单指数吸收；（5）不能反映药时曲线的细节特点。简述统计矩在药动学研究中的应用统计矩法用于计算总体的药动学参数，如 AUC、
38、F、Cl、MRT 等，可以解决药物情况了解不很清楚、实际情况不能满足房室模型假设时药动学参数的计算问题，以及数据不典型时房室模型划分相对性的问题。此外还可以计算平均吸收时间研究吸收动力学、计算代谢分数、计算稳态浓度和表观分布容积，还可以用于预估算达稳态所需时间。在 PK-PD 研究中对药物的效应指标有何要求？1、一旦药物药物到达作用部位即产生相应的药理效应；2、一旦药物从作用部位消除，其所产生的相应的药理效应也随之消失；3、药物的作用强度与作用部位的药量存在一定的量效关系。除此之外还应具有：可连续定量测定、效应指标变化对浓度的敏感性和可重复性。与经典的房室模型相比生理药动学模型有那些特点？生理
39、药动学模型是建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学性质基础上的一种整体模型，它将每个相应的组织器官作为一个房室看待，房室间借助于血液循环连接。每个房室的建立依赖于：生理学、解剖学参数，如组织大小、血液灌注速率和肾小球滤过率；生化参数如酶活性参数；药物热力学性质如脂溶性、电离性等；药物与机体相互作用的性质，如膜通透性等。请举例说明手性药物的立体选择性作用的类型1、手性排斥：在前手性分子中引入一取代基后，形成手性中心，出现两个对映体，只有一个对映体为优映体，另一对映体因取代基的引入，阻碍与受体结合，称为劣映体。如在乙酰胆碱的 pD2 为 7.0，但在 位上引入甲基，成为乙酰-甲基胆碱后，出现此情
40、况。2、静态手性：当药物手性中心的取代基团空间构象有较大的自由度或手性中心不涉及到药物活性中心时，药物活性往往缺乏立体选择性。如洛伐他汀抑制 HMG-CoA 还原酶的作用无立体选择性，两对映体的 IC50 相同，提示酯部分 -甲基取代的异丁基有较大的自由度。当在 位引入甲基成为非手性化合物后，抑制 HMG-CoA 还原酶的作用反而增加，IC50 下降。3、手性易化：在前手性分子中引入一取代基后，形成手性中心，出现两个对映体。其中一对映体活性显著增加，另一对映体与前手性分子活性相当。如在多巴胺中 位引入羟基，形成去甲肾上腺素和肾上腺素。R 对映体对 受体的作用是 S 对映体的 300 倍，对 受
41、体的作用是 S 对映体的 150 倍。而 S 对映体的活性与前手性分子相当。药动学参数计算中为何有时要采用权重的方法采用权重的方法是为了消除数据发散，在高、低浓度相差悬殊时，减少误差。如果忽略权重系数 Wi，会使高浓度、低浓度的数据发生漂移，对判断选择造成影响。在实际情况下，应根据高低浓度数据的精密度加以选择，通常取 1/c；当高浓度数据的精密度高于低浓度数据精密度时，Wi 选择 1；当高低浓度精密度相近时，Wi 取 1/c2简述临床前药动学研究实验设计的基本原则1 、 实验药品：应与药效学和毒理学研究使用的药品相一致。 2 、 实验动物：一般采用健康成年动物。实验动物选择原则如下： 1) 首
42、选动物尽可能与药效学和毒理学研究所用动物一致。 2) 尽量在清醒状态下实验，动力学研究最好从同一动物多次采样。 3) 创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类，其主要目的是了解药物的体内过程有无明显的种属差异。 4) 实验中应注意雌雄动物兼用，以了解药物的体内过程是否存在明显的性别差异。 5) 口服类药物不宜选用兔等食草类动物，因为这类动物的吸收不规则。 3 、 剂量选择：应设置 35 个剂量组，剂量选择可参考药效学和毒理学研究中所用的剂量，其高剂量最好接近最小中毒剂量，中剂量相当于有效剂量，这样所得结果更有利于解释药效学和毒理学研究中的现象。设置三个剂量的主要
43、目的是考察药物在体内的动力学过程是否属于线性。 4 、 给药方式和途径：应尽可能和临床用药一致，对于大动物如犬应使用和临床一致的剂型。 5 、 生物样品中药品分析方法的选择BE 生物等效 用于替代临床实验，前提是药物经血液循环到达效应部位.随着溶出等效，生物的等效，临床等效的顺序，花费的金钱和时间增加，所得的结论可靠性也递增。Bioavailability（生物利用度）生物利用度通常是指非静脉给药剂量实际达到血液循环的分数 F，用于指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血循的速度和程度的一种量度，使评价制剂吸收程度的重要指标。分为绝对生物利用度和相对生物利用度。Bioequivalence（生物
44、等效性）：药学等效制剂或可替换的药物在相同实验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。Biomarker（生物标志物）那些可以表征机体生理和病理过程的指标，它们常常是一些与疾病的发生和发展有密切相关性的生理生化指标，因此它们一方面可以作为疾病早期诊断的指标，另一方面也可作为药物疗效评价的指标。Challenge response（诱发效应）：有时在临床试验中不可能去等待病人某一疾病的发作，这时常常借助生理或药理方法来诱发某一疾病的发作，然后评价药物的疗效。Clearance 单位时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉。表示从血中清除药物的速率或者效率Clinical
45、equivalence 临床等效性:是指在临床试验中药物的相应，包括临床疗效和不良反应等效.溶出等效和生物等效之间没有必然的关系，但是对于 BCS I 类的药物可以免除生物等效性实验，只要进行溶出等效性实验。Clinical pharmacokinetics（临床药物动力学）临床药物动力学是药物动力学原理在临床治疗中的应用，具体的讲是利用血药浓度监测数据对个体病人给药剂量进行调整，使临床用药更加安全有效。这一工作有时也称为治疗药物监测（TDM） 。 Clockwise hysteresis（血药浓度-效应的顺时针曲线）某些药物的血药浓度-效应呈现出明显的顺时针环，如图箭头表示时间走向，给药后每
46、一时间点上的浓度和效应也不是严格的一一对应关系，与血药浓度上升期相比，下降期间同样的血药浓度所对应的效应明显减弱，这表明该药物在体内可能出现了快速耐受性Counterclockwise hysteresis loop（逆时针滞后曲线）某些药物的血药浓度-效应曲线呈现明显的逆时针滞后环，如图，箭头表示时间走向，给药后每一个时间点上的浓度和效应不是严格的一一对应关系，效应的峰值明显滞后于浓度的峰值，这表明效应室不在血液室，因而出现效应滞后于血药浓度的现象。Creatinine clearance 肌苷清除率Clcr ：单位时间内肌苷从体内清除的表观分布容积。 Drug binding protei
47、ns（药物结合蛋白）药物进入血液后，通常与血浆蛋白结合，血浆蛋白是体内有效的药物传送载体。通常有白蛋白、-酸性糖蛋白、脂蛋白。EMs and PMs:同一种属的不同个体间某一 P450酶的活性存在较大的差异，可将个体按代谢速度的快慢分为快代谢型 RM 或强代谢型 EM 及慢代谢型 SM 或弱代谢型 PM. Irreversible protein binding 不可逆蛋白结合:药物与蛋白以不可逆的共价键结合，药物不易从血浆蛋白上解离。 Keo：药物从效应室中消除的一级速率常数。 Loading dose 负荷剂量:对于一些t1/2较长的药物，为了使其迅速达到稳态，采用负荷剂量法，即首次剂量即
48、可使血药浓度达到稳态的剂量。MAT 平均吸收时间:应用统计矩方法，通过计算不同给药方法的平均驻留时间之差，可估算口服或者肌内注射给药后的吸收速度平均吸收时间，即 MAT=MRToral-MRTivMDR 多药耐药：最早在肿瘤细胞中发现。对药物敏感的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药物处理后，该细胞对药物敏感性降低，产生耐药性，同时对其他结构类型的抗肿瘤药物敏感性也降低。细胞可以通过多种方式产生耐药性，如降低摄取、增加去毒功能、改变靶蛋白或增加外排。其原因之一是高度表达一类糖蛋白，促进药物外排降低细胞内药物蓄积。这类蛋白就叫多药耐药蛋白。 Metabolic fraction fm 代谢分数：代谢物给药
49、后代谢物的 AUC 和等 mol 的原型药物给药后代谢物的 AUC 的比值。 MRT 平均驻留时间:一次给药含有无数个药物分子，这些药物在体内停留的时间不一致，有些被迅速排泄，有些可能停留时间较长，极少数可能停留终生，这些药物分子停留时间的平均值为 MRT。MTD 最大耐受剂量：6名患者中至少2名以上出现剂量限制性毒性的前一个剂量水平。需要注意的是，在临床研究中，最大耐受剂量是指不引起受试动物死亡的最高剂量。nonlinear clearance 非线性消除：药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性，此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如 T1/2,CL, 不再为常数，AUC、Cmax 等也不再与剂量成正比变化。 Nonlinear pharmacokinetics（非线性动力学）临床上某些药物存在非线性的吸收或分布；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，所以药物在体内的的转运和消除速率常数呈现为浓度依赖性，此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数。AUC、Cmax 等也不再与剂量成正比关系。Partition coefficient 分配系数:药物在两种不同溶剂中的分配比例，如油/水分配系数就是用来表示药物在水和油中的
