1、中国临床药理学杂志 2017,21(33),2182-2186 DOI:10.13699/ki.1001-6821.2017.21.025 血管紧张素抑制药联合糖皮质激素对特发性肺纤维化作用的系统评价 王志超 武琦 冯凡超 何海浪 周贤梅 南京中医药大学附属医院江苏省中医院呼吸科 导出/参考文献 关注 分享 收藏 打印 摘 要： 目的 系统评价血管紧张素抑制剂 (ARB) 联合糖皮质激素治疗特发性肺纤维化 (IPF) 的临床疗效。方法 计算机系统检索 Pub Med、Em Base、Cochrane Library、中国期刊全文数据库 (CNKI) 、中国生物医学文献数据库 (CBM) 、维普
2、中文科技期刊数据库 (VIP) 、万方数字化期刊全文数据库 (Wanfang Database) , 检索时限均从建库至 2017 年 3 月, 同时补充互联网及手工检索到的文献, 纳入有 ARB 联合糖皮质激素治疗特发性肺纤维化的随机对照试验 (RCT) 和半随机对照试验 (quasi-RCT) , 并追溯纳入文献的参考文献。由 2 名研究者按入选与排除标准独立筛选文献、提取资料并按照 Cochrane 系统评价手册推荐的方法评价文献质量, 用 Rev Man5.3 进行 Meta 分析, 系统评价 ARB 联合糖皮质激素治疗特发性肺纤维化的疗效。结果 共纳入 14 个 RCT, 包括 12
3、39 例患者, 试验组 621 例, 对照组 618 例。Meta 分析显示, 与对照组比较, 试验组对临床有效率 (OR=2.78, 95%CI:2.12 3.66, P18 岁, 病程不限; (3) 干预措施:试验组为 ARB+糖皮质激素, 对照组为糖皮质激素。ARB 用药方式为口服, 剂量不限, 其中替米沙坦 40 mg qd, 缬沙坦 80 mg qd, 疗程为 6 个月;糖皮质激素用药方式为口服, 0.50 mgkgd 剂量用药 4 周, 0.25mgkgd 剂量用药 8 周, 0.12 mgkgd 剂量用药 12 周, 疗程为 6 个月; (4) 结局指标包括临床有效率、动脉血氧分
4、压 (Pa O 2) 、动脉血二氧化碳分压 (Pa CO 2) 、用力肺活量 (FVC) 、1 秒用力呼气容积 (FEV1) 、一氧化碳弥散量 (DLCO) 、肺活量 (VC) ; (5) 文献发表语种限制为中文、英文。排除标准 (1) 非随机对照试验、综述、个案报道、实验研究、专家经验; (2) 资料信息不全, 无法提取有效数据的文献; (3) 重复发表的文献, 对于同一研究多次发表的情况, 仅保留样本量最大和信息最全的一篇; (4) 同一人群重复研究资料。2 检索策略计算机检索 Pub Med、Em Base、Cochrane Library、中国期刊全文数据库 (CNKI) 、中国生物医
5、学文献数据库 (CBM) 、维普中文科技期刊数据库 (VIP) 、万方数字化期刊全文数据库 (Wanfang Database) , 补充搜索 Google Scholar、百度学术等网络搜索引擎。用主题词、关键词检索, 并结合文献追溯及手工检索等方法, 中文检索词包括“血管紧张素抑制剂”“糖皮质激素”“特发性肺纤维化”, 英文检索词包括“angiotensin receptor blockers”“glucocorticoid”“idiopathic pulmonary fibrosis”。检索时限均从建库至 2017 年 3 月, 同时补充互联网及手工检索相关杂志的文献, 纳入有 ARB
6、联合糖皮质激素治疗特发性肺纤维化的 RCT 和 quasi-RCT, 并追溯纳入文献的参考文献。3 文献筛选与资料提取由 2 名研究者按入选与排除标准独立筛选文献, 在排除明显不符合纳入标准的研究后, 对可能符合纳入标准的研究进一步阅读全文, 以确定是否真正纳入, 而后交叉核对, 如遇分歧讨论解决或交由第 3 方裁定。如报告不详或资料缺乏, 则尝试通过邮件联系原文作者以进一步获取相关数据。4 质量评价由 2 名研究者按照 Cochrane 协作网对 RCT 的偏倚风险评估工具独立进行, 有分歧时讨论解决。5 统计学处理用 Cochrane 协作网 Rev Man 5.3 进行 Meta 分析。
7、计数资料用比值比 (OR) 及其 95%可信区间 (95%CI) 表示;计量资料用均数差 (MD) 及其 95%CI 表示。结果1 文献检索结果初检出相关文献 71 篇, 其中 1 篇英文文献, 经逐层筛选后, 最终纳入 14 个RCTs4-17, 共 1239 例患者, 其中试验组 621 例, 对照组 618 例。纳入的 14项 RCTs 均在国内进行, 所用研究均为随机对照试验, 均提及使用随机分组方法, 其中 3 篇用随机数字表法, 均未描述具体的分配隐藏方法, 1 篇提及使用盲法, 其余未描述是否使用盲法, 均描述了 2 组基线资料具有可比性, 均未有不完整数据报告及数据缺失, 对试
8、验组及对照组的治疗方法、结局指标均有详细的描述。纳入研究的基本特征, 见表 1。表 1 纳入研究基本特征 Table 1 Characteristics of included studies 下载原表 2 Meta 分析结果临床有效率纳入研究中有 14 篇文献4-17报道了临床有效率。用随机效应模型进行 Meta 分析, 结果显示, 试验组临床有效率高于对照组, 差异有统计学意义 (OR=2.78, 95%CI:2.123.66) , P0.001) 。Pa O2纳入研究中有 9 篇文献4-9,11,14,17报道了 Pa O2。用随机效应模型进行 Meta 分析, 结果显示, 试验组 Pa
9、 O2高于对照组, 差异有统计学意义Pa CO2纳入研究中有 6 篇文献4-6,8,11,17报道了 Pa CO2。用随机效应模型进行 Meta 分析, 结果显示, 试验组 Pa CO2低于对照组, 差异有统计学意义FVC 纳入研究中有 3 篇文献4,12,16报道了 FVC。用随机效应模型进行 Meta 分析, 结果显示, 试验组 FVC 高于对照组, 差异有统计学意义FEV1 纳入研究中有 2 篇文献12,16报道了 FEV1。用随机效应模型进行 Meta 分析, 结果显示, 试验组 FEV1 高于对照组, 差异有统计学意义DLCO 纳入研究中有 2 篇文献7,9报道了 DLCO (%)
10、。用随机效应模型进行Meta 分析, 结果显示, 试验组 DLCO 高于对照组, 差异有统计学意义VC 纳入研究中有 2 篇文献6,15报道了 VC (%) 。用随机效应模型进行 Meta 分析, 结果显示, 试验组 VC 高于对照组, 差异有统计学意义讨论特发性肺纤维化是弥漫性间质性肺病的常见类型, 临床治疗应以减轻或抑制肺泡炎症反应、保护肺泡上皮细胞、促进损伤肺泡上皮细胞的正常修复作为首要治疗目标18。糖皮质激素曾一直是治疗特发性肺纤维化的首选药物, 但长期临床观察结果显示, 糖皮质激素的疗效不甚理想, 且长期服用有明显的药物不良反应, 影响治疗效果, 临床应用受限19。健康的肺组织中有局
11、部内源性肾素-血管紧张素系统 (RAS) , 在酶的催化作用下, RAS 能够生成血管紧张素 (Ang) 20。Ang可以刺激纤维细胞生成, 促使肺组织纤维化21。有研究认为, 阻断 Ang的致肺组织纤维化作用能够在一定程度治疗特发性肺纤维化12。ARB 可以特异性地作用于 AT1受体, 阻断 Ang与 AT1受体结合, 抑制RAS 的生理作用, 阻止病情恶化。Meta 分析结果显示, ARB 联合糖皮质激素治疗特发性肺纤维化时, 在提高临床有效率, 提高 Pa O2、FVC、FEV1、DLCO、VC, 降低 Pa CO2等方面都优于对照组, 且差异有统计学意义。没有研究报道试验组出现药物不良
12、反应, 1 篇研究报道了对照组出现 3 例药物不良反应, 考虑为糖皮质激素药物不良反应, 提示 ARB联合糖皮质激素治疗特发性肺纤维化安全性较高。纳入该 Meta 分析的 14 例研究存在以下局限性: (1) 原始研究样本量较小、多为单中心研究, 存在一定的临床异质性, 均影响结果及其论证强度; (2) 由于早期没有严格的特发性肺纤维化诊断标准, 部分研究没有完全结合影像学诊断和病理诊断, 使得试验样本中存在非特发性肺纤维化的其他肺纤维化患者, 影响试验结果; (3) 所有研究均为国内研究, 存在较大的种族偏倚, 影响 Meta 分析的结论及外推性。通过以上分析, 该 Meta 分析的结论应谨
13、慎看待。对目前的临床证据 Meta 分析的结论显示, ARB 联合糖皮质激素治疗特发性肺纤维化具有较好的临床疗效, 且药物安全性高。今后仍需更多设计合理、多中心、大样本的随机对照试验来进一步验证其疗效, 还要更全面的选择 1 秒用力呼气容积占 FVC 百分比, 6 min 步行试验等特发性肺纤维化临床治疗的重要指标, 尽量对病死率、生活质量改善等终点指标进行长期随访, 以得出更为可靠的结论指导临床实践。参考文献1KING T E J R, PARDO A, SELMAN M.Idiopathic pulmonary fibrosisJ.Lancet, 2011, 378 (9807) :194
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15、actice guideline:treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.An update of the 2011 clinical practice guidelineJ/OL.Am J Respir Crit Care Med, 2015, 192 (2) :e3-e19.2015-07-152017-06-22.http:/h- 4仇毅洲.替米沙坦联合糖皮质激素治疗特发性肺纤维化的临床研究J.实用心脑肺血管病杂志, 2012, 20 (7) :1127-1128. 5余芬.替米沙坦联合泼尼松治疗特发性肺纤维化的临床疗效观察J.健康必读 (中
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