1、第一章 免疫学概论一、免疫系统的基本功能 免疫(immunity):是免疫系统抵御抗原异物的侵入,识别“自己”和“非己”的抗原,对“自己”的抗原形成天然免疫耐受,对“非己”抗原进行排除,维持机体内环境平衡和稳定的生理功能。 抗原的概念稍后会介绍,这里通俗的说,就是机体认为不是自己的,外界来的大分子物质。比如输血,如果输的血型与自身的血型不同,机体就认为这种血是外来的“抗原” 免疫系统包括:免疫器官、免疫细胞、免疫分子 机体的免疫功能概括为:免疫防御 免疫监视 免疫自身稳定 免疫功能 正常生理功能 异常病理功能 免疫防御 清除病原微生物及其他抗原性异物 超敏反应(过度)免疫缺陷病(不足)免疫自身
2、稳定 清除损伤或衰老的细胞 自身免疫性疾病 免疫监视 清除突变或畸变细胞 肿瘤发生,病毒持续感染 二、免疫应答的种类及其特点 免疫应答(immune response):是指免疫系统识别和清除抗原的整个过程。分为固有免疫和适应性免疫 固有免疫(innate immunity):也称先天性免疫或非特异性免疫,是生物长期进化中逐步形成的,是机体抵御病原体入侵的第一道防线 特点:先天具有,无免疫记忆,无特异性。 适应性免疫(adaptive immunity):亦称获得性免疫或特异性免疫。由 T、B 淋巴细胞介导,通过其表面的抗原受体特异性识别抗原后,T、B 淋巴细胞活化、增殖并发挥免疫效应、清除抗
3、原;须经历克隆增殖; 分为三个阶段:识别阶段 活化增殖阶段 效应阶段 三个主要特点 特异性 耐受性 记忆性 因需要细胞的活化、增殖等较复杂过程,故所需时间较长第二章 免疫组织与器官免疫系统(Immune System):由免疫器官、免疫细胞和免疫分子构成。 胸腺 T 细胞分化、发育、成熟的场所 中枢 骨髓 各种血细胞和免疫细胞发生及成熟的场所 淋巴结 TB 细胞定居,免疫应答,过滤作用 外周 脾脏 免疫器官 粘膜相关 淋巴组织 参与黏膜局部免疫应答 (B 细胞)产生分泌型 IgA 造血干细胞 产生红细胞及免疫细胞 淋巴细胞 细胞免疫和体液免疫 抗原提呈细胞 捕获、处理并递呈抗原 免疫细胞 其他
4、免疫细胞 抗体 补体 细胞因子 免 疫 系 统 免疫分子 MHC 分子、 CD 分子 第一节 中枢免疫器官和组织 中枢免疫器官,是免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所 一、骨髓 是各种血细胞和免疫细胞发生及成熟的场所 骨髓的功能 各类血细胞和免疫细胞发生的场所 B 细胞分化成熟的场所 体液免疫应答发生的场所 再次体液免疫应答的主要部位 二、胸腺 是 T 细胞分化、发育、成熟的场所 胸腺的结构 胸腺分为皮质和髓质。皮质又分为浅皮质区和深皮质区; 胸腺微环境:由胸腺基质细胞、细胞外基质及局部活性物质(如激素、细胞因子等)组成,其在胸腺细胞分化发育过程的不同环节均发挥作用。 胸腺的功能 T 细胞分化
5、、成熟的场所 免疫调节 自身耐受的建立与维持 第二节 外周免疫器官和组织 外周免疫器官 是成熟淋巴细胞定居的场所,也是这些淋巴细胞针对外来抗原刺激启动初次免疫应答的主要部位 一、淋巴结 1. T、 B 细胞定居的场所 免疫应答发生的场所 参与淋巴细胞再循环 过滤作用(过滤淋巴液) 二、脾 人体最大的外周免疫器官 T、B 细胞定居的场所 免疫应答发生的场所 合成某些生物活性物质 过滤作用(过滤血液) 三、粘膜相关淋巴组织(MALT) 主要指呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道粘膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织,以及某些带有生发中心的器官化的淋巴组织 参与黏膜局部免疫应答 (B 细胞)产生分泌型 I
6、gA 四、免疫细胞 免疫细胞(immunocyte):是指所有参与免疫应答或与之有关的细胞。根据免疫细胞在免疫应答中的作用可概括为四类: 淋巴细胞:包括 T、B 淋巴细胞,由于 T、B 细胞可以 TCR、BCR 特异识别抗原故也称抗原特异性淋巴细胞。其分别介导细胞免疫和体液免疫。 抗原递呈细胞(APC 细胞):包括树突状细胞、巨噬细胞等。能捕获、处理并递呈抗原的细胞,在免疫应答过程中具有重要的递呈抗原肽及免疫调节作用。 吞噬细胞:包括单核-巨噬细胞和中性粒细胞。具有吞噬和杀菌功能,在固有免疫中发挥重要作用。 自然杀伤细胞:即 NK 细胞,可自发杀伤病毒感染细胞及肿瘤细胞,在固有免疫中发挥重要作
7、用。 第三节 淋巴细胞归巢与再循环 成熟淋巴细胞离开中枢免疫器官后,经血液循环趋向性迁移,并定居于外周免疫器官或组织的特定区域,称淋巴细胞归巢。 淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官或组织间反复循环的过程称为淋巴细胞再循环 淋巴细胞再循环及其生物学意义 使体内淋巴细胞在外周免疫器官和组织分布的更趋合理 淋巴细胞可不断从循环池中得到新的淋巴细胞得到补充 增加了抗原和 APC 接触的机会 使机体所有免疫器官和组织联系成为一个有机整体,并将免疫信息传递给全身各处的淋巴细胞和其他免疫细胞第三章 抗原(1 )抗原(Antigen, Ag):是指能与 T 细胞、B 淋巴细胞的 TCR(T 细胞受体)或 BCR
8、(B 细胞受体)结合,促使其增殖、分化,产生抗体或致敏淋巴细胞,并与之结合,进而发挥免疫效应的物质 抗原有两个重要特性:免疫原性、抗原性 免疫原性:抗原刺激机体产生免疫应答,诱导产生抗体或效应淋巴细胞的能力 抗原性:即抗原与其所诱导产生的抗体或效应淋巴细胞特异性相结合的能力 半抗原/不完全抗原:仅具备抗原性而不具备免疫原性的物质。 TCR: T cell receptor,T 细胞受体;BCR 就不用解释了吧,要记住哦,后面就这么叫了 第一节 抗原的异物性与特异性 一、异物性 异物即非“己”的物质。一般来说,抗原与机体之间的亲缘关系越远,组织结构差异越大,异物性越强,其免疫原性就越强。 异物性
9、不仅存在于不同种属之间; 也存在于同种异体之间,如同种异体移植物是异物,也有免疫原性; 自身成份也可被机体视为异物。(如发生改变;在胚胎期未与免疫活性细胞充分接触。) 二、特异性 是指抗原刺激机体产生免疫应答及其与应答产物发生反应所显示的专一性,即某一特定抗原只能刺激机体产生特异性的抗体或致敏淋巴细胞,且仅能与该抗体或对该抗原应答的淋巴细胞有特异性结合。 1.抗原表位 决定抗原特异性的结构基础是存在于抗原分子中的抗原表位。抗原表位(epitope)、又称抗原决定簇(antigenic determinant) 抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团; 它是与 TCR/BCR 及抗体特异性结合的
10、基本结构单位 2.抗原表位的类型: 构象表位:前者指短肽或多糖残基在空间上形成的特定的构象,也称非线性表位 顺序表位:又称线性表位,由连续性线性排列的短肽构 抗原结合价(antigenic valence):指一个抗原分子上能与相应抗体发生特异性结合的抗原决定簇的总数 T 细胞抗原表位和 B 细胞抗原表位的概念及区别: T 细胞表位 B 细胞表位 识别表位受体 TCR BCR MHC 分子参与 必需 无需 表位性质 主要为线性短肽 天然多肽、多糖、脂多糖、有机化合物 表位类型 线性表位 构象表位或线性表位 表位位置 抗原分子任意部位 抗原分子表面 3.表位载体效应(carrier effect
11、) B 细胞应答产生抗体需要 Th 细胞的辅助。半抗原为简单分子,只能提供 B 细胞表位;载体则提供 Th 细胞识别的 T 细胞表位。 在免疫应答中,B 细胞识别半抗原,并提呈载体表位给 CD4+ T 细胞,Th 细胞识别载体表位,这样载体就可把特异 TB 细胞连接起来(T-B 桥联),T 细胞才能激活 B 细胞。 4.共同抗原表位(common epitope) 某些抗原分子中常带有多种抗原表位,不同抗原之间含有的相同或相似的抗原表位。 某些抗原不仅可与其诱生的抗体或致敏淋巴细胞反应,还可与其他抗原诱生的抗体或致敏淋巴细胞反应。 、5.交叉反应 (cross-reaction):抗体或致敏淋
12、巴细胞对具有相同和相似表位的不同抗原的反应。 第二节 影响抗原免疫应答的因素 一、抗原分子的理化性质 1.化学性质 ::大分子有机物,如蛋白质、糖蛋白脂蛋白和多糖类、脂多糖等都有免疫原性。 2.分子量大小:分子量越大,含有抗原表位越多,结构越复杂,免疫原性越强。大于 100kD 的为强抗原,小于 10kD 的通常免疫原性较弱,甚至无免疫原性。 3.结构的复杂性 4.分子构象 (conformation):某些抗原分子在天然状态下可诱生特异性抗体,但抗原分子构象发生改变,可以影响其抗原特异性甚至免疫原性。此因素主要影响 B 细胞免疫。 5.易接近性 (accessibility): 是指抗原表位
13、能否被淋巴细胞抗原受体所接近的程度。 6.物理状态:一般聚合状态的蛋白质较其单体有更强的免疫原性;颗粒性抗原的免疫原性强于可溶性抗原。因此常将免疫原性弱的物质吸附在某些大颗粒表面,可增强其免疫原性。 二、宿主方面的因素: 遗传因素 年龄、性别与健康状态 三、抗原进入机体方式的影响: 抗原剂量要适中,太低和太高则诱导免疫耐受; 免疫途径:皮内免疫皮下免疫 腹腔注射/静脉注射口服易诱导耐受; 注射间隔时间要适当,次数不要太频; 要选择好免疫佐剂,弗氏佐剂主要诱导 IgG 类抗体产生,明矾佐剂易诱导 IgE 类抗体产生。 第三节 抗原的种类 一、根据诱生抗体时需否 Th 细胞参与分类 1.胸腺依赖性
14、抗原(thymus dependent antigen, TD-Ag):需在 T 细胞辅助才能激活 B 细胞产生Ab,由 T 细胞表位和 B 细胞表位组成。绝大多数 Ag 属此类。 2.胸腺非依赖性抗原(thymus independent antigen,TI-Ag):需 T 细胞辅助或依赖程度较低即可刺激机体产生抗体,由多个重复的 B 表位组成。少数 Ag 属此类。如细菌多糖、聚合鞭毛蛋白等。 3.TD-Ag 与 TI-Ag 的特性比较 胸腺依赖性抗原 胸腺非依赖性抗原 组成 B、T 细胞表位 重复 B 细胞表位 T 细胞辅助 必需 无需 免疫应答类型 体液、细胞免疫 体液免疫 抗体类型
15、多种 IgM 免疫记忆 有 无 化学组分 蛋白质 多糖 二、根据抗原与机体的亲缘关系分类 1.异嗜性抗原 (heterophilic antigen )(Forssman 抗原): 为一类与种属无关,存在于人、动物及微生物之间的共同抗原。如:溶血性链球菌的表面成分与人肾小球基底膜及心肌组织。 2.异种抗原( xenogenic antigen):来自不同种属的抗原。 3.同种异型抗原(allogenic antigen ):HLA ;ABO 系统和 Rh 系统等。 4.自身抗原( autoantigen):在感染、外伤、服用某些药物等影响下,使免疫隔离部位的抗原释放,或改变和修饰了的自身组织细
16、胞,可诱发对自身成分的免疫应答,这些可诱导特异性免疫应答的自身成分称为自身抗原,例如晶状体抗原等。 5.独特型抗原(idiotypic antigen):T 细胞抗原识别受体( TCR)及 BCR 或 Ig 的 V 区所具有的独特的氨基酸顺序和空间构象,可诱导自体产生相应的特异性抗体,这些独特的氨基酸序列称为独特型(idiotype, Id)抗原而成为自身免疫原,所诱生的抗体(即抗抗体,或称 Ab1)称抗独特型抗体(AId)。 三、根据抗原是否在抗原提呈细胞内合成分类 1.内源性抗原 (endogenous antigen):指在抗原提呈细胞内新合成的抗原。如病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细
17、胞内合成的肿瘤抗原等。此类抗原在细胞内加工处理为抗原短肽,与 MHC-类分子结合成复合物,被 CD8+T 细胞的 TCR 识别。 2.外源性抗原 (exogenous antigen):指并非由抗原提呈细胞合成、来源于细胞外的抗原。抗原提呈细胞可通过胞噬、胞饮和受体介导的内吞等作用摄取外源性抗原,如吞噬的细胞或细菌等。在内吞体及溶酶体内,此类物质被酶解加工为抗原短肽后,与 MHC-类分子结合为复合物,被 CD4+T 细胞的 TCR识别。 第四节 非特异性免疫刺激剂 一、超抗原 普通蛋白质抗原可激活机体总 T 细胞库中万分之一至百万分之一的 T 细胞。 某些抗原物质,只需要极低浓度(110ng/
18、ml) 即可激活 220 T 细胞克隆,产生极强的免疫应答,这类抗原称之为超抗原(superantigen, SAg)。 SAg 的作用特点: 具有强激活 T 细胞作用 不需 APC 处理 可激活 T 细胞,又可致 T 细胞产生免疫耐受或抑制. 实际为多克隆激活剂,有内源性和外源性之分 二、佐剂 预先或与抗原同时注入体内,可增强机体对该抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强性物质,称为佐剂(adjuvant)。 分类: 生物性:卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌(CP)、脂多糖(LPS)和细胞因子(如 GM-CSF); 无机化合物:氢氧化铝Al(OH)3; 人工合成:双链多聚肌苷酸:胞
19、苷酸(poly I:C) 和双链多聚腺苷酸:尿苷酸(poly A:U);矿物油;脂质体;免疫刺激复合物(ISCOMs) ;含 CpG 脱氧寡核苷酸 等。 弗氏完全佐剂(Freunds complete adjuvant, FCA)、弗氏不完全佐剂 (Freunds incomplete adjuvant, FIA)是目前动物试验中最常用的佐剂。 作用机制: 改变抗原物理性状,延缓抗原降解和排除,延长抗原在体内潴留时间; 刺激单核巨噬细胞系统,增强其对抗原的处理和提呈能力; 刺激淋巴细胞的增殖分化,从而增强和扩大免疫应答的能力。 三、丝裂原(mitogen) 亦称有丝分裂原,因可致细胞发生有丝分
20、裂而得名。由于其与淋巴细胞表面的相应配体结合,刺激静止淋巴细胞转化为淋巴母细胞和有丝分裂,激活某一类淋巴细胞的全部克隆,因而被认为是一种非特异性的淋巴细胞多克隆激活剂。第四章 免疫球蛋白抗体(antibody,Ab)是介导体液免疫的重要效应分子,是 B 细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的球蛋白,主要存在于血清等体液中,通过与相应抗原特异性结合发挥体液免疫功能 免疫球蛋白:具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白称为免疫球蛋白,有分泌型和膜型之分 分泌型主要存在于血液及组织液中,具有抗体的各种功能; 膜型构成 B 细胞膜上的抗原受体 第一节 免疫球蛋白的结构 一、免疫球蛋白的基本结构 重
21、链和轻链 重链 分为五类或五个同种型 IgM、IgD、IgG、IgA、IgE ,相应重链为 链 轻链 分为两型 ,相应轻链为 链 可变区和恒定区 轻链和重链接近 N 端氨基酸序列变化较大的区域,为可变区,靠近 C 端氨基酸序列相对稳定的区域,为恒定区 可变区 VH 和 VL 各有 3 个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变,称为高变区 HVR 或互补决定区 CDR VH 和 VL 的 3 个 CDR 共同组成 Ig 的抗原结合部位,决定着抗体的特异性,负责识别及结合抗原,从而发挥免疫效应 V 区中, CDR 之外区域的氨基酸和排列顺序相对不易变化,称为骨架区 FR 恒定区 同一种属的个体,针对不
22、同抗原的同一类别的 Ig,V 区不同,C 区恒定,免疫原性相同 针对不同抗原的人 IgG,V 区不同,C 区相同 铰链区 位于 CH1 和 CH2 之间,含有丰富的脯氨酸,易伸展弯曲,能改变两个结合抗原的 Y 形臂之间的距离,有利于两臂同时结合两个抗原表位 结构域 Ig 的两条重链和两条轻链都可折叠为数个球形结构域,每个结构域一般都具有其相应的功能 轻链:VL、CL 重链:VH、CH1、CH2、CH3 二、免疫球蛋白的其他成分 J 链 是一富含半胱氨酸的多肽链,由浆细胞合成,主要功能是将单体 Ig 分子连接为二聚体或多聚体 IgA二聚体 IgM 五聚体 IgG、D、E单体型,无 J 链 分泌片
23、 是分泌型 IgA 的辅助成分,由黏膜上皮细胞合成、分泌,并结合于 IgA 二聚体上,使其成为分泌型 IgA,并一起被分泌到黏膜表面 功能:保护分泌型 IgA 铰链区免受蛋白水解酶降解的作用,并介导IgA 二聚体从黏膜下转运到黏膜表面 三、免疫球蛋白的水解片段 木瓜蛋白酶水解片段 水解 IgG 的部位:铰链区二硫键连接的二条重链的近 N 端2 个 Fab,1 个 Fc Fab 可结合抗原,不发生凝集、沉淀反应,Fc 可形成结晶,是 Ig 与效应分子、细胞相互作用的部位 胃蛋白酶水解片段 水解部位:铰链区二硫键所连接的两条重链的近 C 端1 个 F(ab)2,小片段pFc 1 个 F(ab)2,
24、可结合抗原,可发生凝集、沉淀反应,避免了 Fc 段抗原性可能引起的副作用 第二节 免疫球蛋白的异质性 一、免疫球蛋白的类型 类 重链不同 亚类 重链的抗原性及二硫键数目、位置不同 型 轻链不同 亚型 轻链 C 区 N端 AA 不同 二、外源因素所致的异质性Ig 的多样性 含有多种不同抗原表位的抗原刺激机体免疫系统,导致免疫细胞的活化,产生多种不同特异性的抗体 三、内源因素所致的异质性Ig 的血清型 同种型 种属型标志,存在于 C 区 同种异型 个体型标志,存在于 C 区 独特型 存在于 V 区,是每个 Ig 分子所特有的抗原特异性标志 第三节 免疫球蛋白的功能 一、可变区(IgV)功能 1.
25、识别并特异性结合抗原:特异性识别和结合抗原是 Ig 的基本功能。 Ig 结合抗原表位的个数称为抗原结合价,单体 Ig 为双价,分泌型 Ig A 为 4 价,五聚体 IgM 理论上为10 价,但实际一般为 5 价。 2. 中和作用:抗体与细菌抗原或病毒结合后,具有中和毒素、阻断病原微生物入侵和清除病原微生物等免疫防御功能。 二、恒定区(IgC)功能 1. 激活补体 抗体(IgG1 、IgG2 、IgG3 和 IgM)与抗原结合后,可通过经典途径激活补体系统,产生多种效应功能;聚合的 IgA、IgE 和 IgG4 可通过旁路途径激活补体系统。 2. 结合 Fc 段受体 IgA、IgE 和 IgG
26、的 Fc 段可与多种细胞表面的相应 Fc 受体结合,产生一系列生物学功能。 (1) 调理作用(opsonization)IgG 的 Fc 段与巨噬细胞、中性粒细胞表面的 IgG Fc 受体结合,促进吞噬细胞对抗原的吞噬。 (2) 抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)具有杀伤活性的细胞通过其表面表达的 Fc 受体识别包被于靶抗原(细菌或肿瘤细胞)上的抗体的 Fc 段,通过释放介质直接杀伤靶细胞。自然杀伤细胞(NK 细胞)是介导的 ADCC 的主要细胞。 (3) 介导 I 型超敏反应:IgE 的 F
27、c 段与嗜碱性粒细胞、肥大细胞表面 IgE Fc 受体结合,参与 I 型超敏反应的发生。 3. 穿过胎盘和黏膜 在人类,IgG 是惟一能通过胎盘到达胎儿体内的免疫球蛋白,从而形成婴儿的天然免疫;IgA 可通过呼吸道和消化道粘膜,是局部免疫的重要因素。 第四节 各类免疫球蛋白的特性与功能 一、IgG 重链为 链,血清中以单体形式存在,占血清 Ig 总量的 7580% ,半寿期 2023 天。人 IgG 有 4 个亚类:IgG1 、IgG2、IgG3 和 IgG4,是再次免疫应答产生的、体内主要的抗感染抗体。能通过胎盘,可激活补体,通过 Fc 受体结合细胞发挥 ADCC 和调理作用。 IgG 与
28、SPA 结合的特性可用于抗体纯化及免疫诊断。 二、IgM 重链为 链,血清中以五聚体形式存在,五个单体通过 J 链和二硫键联接而成,是分子量最大的 Ig,故又称为巨球蛋白(macroglobulin )。IgM 无铰链区。IgM 占血清 Ig 的 510%左右,半寿期 10 天。也是体内主要的抗感染抗体,感染早期首先出现的抗体是 IgM,IgM 激活补体的能力远远大于 IgG。IgM也是 B 细胞表面抗原受体的主要成分。 三、IgA 重链为 链,血清中以单体形式存在,分泌液中以二聚体形式存在,称分泌型 IgA(secretory IgA, SIgA)。SIgA 由两个单体、一个 J 链和一个分
29、泌片组成。血清中 IgA 占血清 Ig 总量的 1015%,半寿期为 6 天。SIgA 可通过黏膜,主要存在于唾液、泪液、乳汁(尤其是初乳)及呼吸道、消化道、泌尿道的分泌液中和黏膜表面,在机体黏膜局部抗感染免疫中发挥重要作用。 四、IgE 重链为 链,在血清中以单体形式存在。IgE 无铰链区。血清中含量极微,半寿期 2.5 天。IgE 与肥大细胞、嗜碱性粒细胞极易结合,主要参与 I 型超敏反应及抗某些寄生虫感染。 五、IgD 重链为 链,分子形式为单体。IgD 在血清中含量很低,半寿期 3 天。对 IgD 的生物学功能了解甚少,可能和某些超敏反应、自身免疫疾病有关,尚未证实 IgD 有抗感染作
30、用。和 IgM 一样,IgD 是 B 细胞表面抗原受体的成分,现认为 IgD 和 B 细胞的分化、成熟有关。 第五节 人工制备抗体 一个 B 细胞克隆识别其特异性抗原表位而被激活后,只产生一种特异性抗体。 1. 多克隆抗体(polyclonal antibody): 天然抗原往往具有多种表位,刺激机体产生的抗体中包含针对多种不同抗原表位的 Ig,系由多个 B 细胞克隆产生的抗体混合物,故称为多克隆抗体。多克隆抗体来源广泛但特异性不高。 2. 单克隆抗体(monoclonal antibodies, mAb):由一个 B 细胞克隆产生的识别单一抗原表位的同源抗体,称为单克隆抗体。mAb 一般通过
31、杂交瘤技术制备,具有结构高度均一、抗原结合部位和同种型相同、纯度高、特异性强和效价高等特点。 第五章 补体系统第一节 补体概述 补体系统包括 30 余种成分,广泛存在于血清、组织液、细胞膜表面,是一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统。血浆中补体成分在被激活前无生物学活性 补体系统的组成 补体固有成分 补体调节蛋白 补体受体 补体的命名 经典、终末途径按其发现顺序命名;旁路途经成分分别称为 BPHID 因子 有酶活性的补体分子,均在其上以横线表示;裂解片段后缀以英文小写字母 补体的生物合成 90%血浆补体成分由肝脏组成 第二节 补体激活 一、经典途径 1. 参与成分:包括 C1(C1q、C1r、
32、C1s)、C4、C2、 C3。 2. 激活物 激活物为 AgAb 免疫复合物(IC ),Ab 为 IgM 、IgG1、IgG2 或 IgG3。每个 C1 须同时与两个以上Ig 分子的 Fc 段结合。 3. 活化过程 (1)抗原抗体结合后,抗体构型改变,暴露 Fc 段中补体结合部位,C1q 可主动识别其补体结合位点,启动经典途径。当一分子 C1q 中两个以上的球形头部与免疫复合物(IC)中 IgM 或 IgG Fc 段结合后,C1q 的构象发生改变,C1r 活化,并激活 C1s 的丝氨酸蛋白酶活性; (2)C1s 依次裂解 C4、C2,产生 C4b+C4a 和 C2a +C2b,C2a 与 C4
33、b 结合成 C4b2a 复合物(C3 转化酶); (3)C3 转化酶将 C3 裂解成 C3b+C3a ,C3b 与 C4b2a 结合形成 C4b2a3b 复合物(C5 转化酶)。 二、旁路途径 1. 参与成分:C3、B 因子、D 因子和 P 因子。 2. 激活物:某些细菌、内毒素、酵母多糖等以及凝集的 IgA 和 IgG4 等,上述物质实际上是为补体激活提供保护性环境和接触表面。 3. 活化过程:各种因素产生的 C3b 结合于激活物表面,再与 B 因子结合产生 C3bB,在 D 因子作用下产生 C3bBb(旁路 C3 转化酶)。C3bBb 与多份 C3b 结合形成 C3bBb3b(旁路 C5
34、转化酶),后者裂解 C5,引起共同的末端效应。旁路途径可以识别自己与非己,具有放大效应。 三、MBL 途径(甘露糖结合凝集素)激活途径 1. 参与成分:包括 MBL、MASP-1、MASP-2、C4、C2、C3。 2. 激活物:含 N 氨基半乳糖或甘露糖基的病原体。 3. 活化过程:MBL 识别和结合细菌 N 氨基半乳糖或甘露糖基等糖结构后,通过构象改变激活与之相连的MASP。MASP-2 具有类似活化的 C1s 的活性,可水解 C4 和 C2,产生经典途径 C3 转化酶 C4b2a,其后反应过程同经典途径。MASP-1 直接裂解 C3 生成 C3b,形成旁路途径 C3 转化酶 C3bBb。
35、四、补体活化的共同终末过程 三条途径产生的 C5 转化酶,均可裂解 C5,引发共同终末效应。 C5 转化酶作用于 C5,产生 C5b 和 C5a,C5b 结合在细胞表面,依次与 C6、C7 结合形成 C5b67 复合物,插入细胞膜中,再与 C8 结合形成 C5b678,后者可牢固附着于细胞表面。 C5b678 再与多分子 C9 结合 C5b6789n,即 MAC(攻膜复合物),导致细胞崩解。 经典途径 旁路途径 MBL 途径 激活物 IgG1-3 或 IgM 与抗原 细菌内毒素、酵母多糖、形成的免疫复合物 凝聚的 IgA、IgG4 MBL 与病原体结合 起始分子 C1q C3 C2、C4 C3
36、 转化酶 C4b2b C3bBb C4b2bC C5 转化酶 C4b2b3b C3bnBb、C3bBb3b C4b2b3b 作用 参与特异性体液免疫,在感染晚期发挥作用 参与非特异性免疫,在感染早期发挥作用 参与非特异性免疫,在感染早期发挥作用 第三节 补体系统的调节 控制补体活化的启动 补体活性片段发生自发性衰变 血浆和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白,通过控制级联酶促反应过程中酶活性和 MAC 组装等关键步骤而发挥调节作用 第四节 补体的生物学意义 一、补体的生物功能 溶菌、溶解病毒和细胞的细胞毒作用 MAC 溶解红细胞、血小板和有核细胞;参与宿主抗细菌、抗病毒防御机制 调理作用 调节吞噬作
37、用是机体抵御全身性细菌、真菌感染的主要机制之一 免疫黏附 是机体清除循环免疫复合物的重要机制 炎症介质作用 C3a、C5a 为过敏毒素,介导局部炎症反应 C5a 对中性粒细胞等有强趋化作用 二、补体的病理生理学意义 机体抗感染防御的主要机制 参与适应性免疫反应 补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用 第六章 细胞因子细胞因子:是有免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质,为生物信息分子,具有调节固有免疫和适应性免疫应答,促进造血,以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能 第一节 细胞因子的共同特点 多为小分子多肽 在较低浓度下既有生物学活性 通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生
38、物学效应 以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用 具有多效性、重叠性、拮抗性或协同性 第二节 细胞因子的分类 1.白细胞介素:IL-2 通过自分泌作用促进 TC;IL-4 为 Th2 型细胞因子;IL-6 促炎因子;IL-12 促进体细胞增殖分化 2.干扰素家族:最早发现,因具有干扰病毒的感染和复制的功能得名 3.肿瘤坏死因子超家族:能使肿瘤发生出血、坏死的细胞因子。分为 TNF- 和淋巴毒素 4.集落刺激因子 指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖、分化的细胞因子有:GM-CSF,M-CSF,G-CSF,EPO,SCF,TPO 5.趋化因子家族 6.其他细胞因子 如 TGF-
39、,VEGF,EGF ,FGF 第三节 细胞因子的生物学活性 一、调节固有免疫应答 二、调节适应性免疫应答 B 细胞:IL4,5,6,13,肿瘤坏死因子超家族的 BAFF 等可促进 B 细胞的活化、增殖和分化为抗体产生细胞 T 细胞:IL-2,7,18 等活化 T 细胞促进其增殖 Th1IL12,IFN-;Th2IL-4 三、刺激造血 骨髓和胸腺造血微环境中产生的细胞因子尤其是集落刺激因子对调控血细胞增殖分化有重要作用 四、促进凋亡,直接杀伤靶细胞 TNF-,LT- 可直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞;活化 T 细胞表达的 Fas 配体结合靶细胞的 Fas,诱导其凋亡 五、促进创伤的修复 TGF-
40、,VEGF,FGF ,EGF 第四节 细胞因子受体 一、细胞因子受体的分类 1.免疫球蛋白超家族受体 2.类细胞因子受体家族 3.类细胞因子受体家族 4.肿瘤坏死因子受体超家族 5.趋化因子家族受体 二、可溶型细胞因子受体和细胞因子受体拮抗剂 许多细胞因子的受体除跨膜蛋白形式外,还存在着分泌游离的形式,即可溶性细胞因子受体。可作为细胞因子的运载体,也可与相应的膜受体竞争配体而起抑制作用。可溶性细胞因子受体与某些疾病发生有关。 第七章 白细胞分化抗原和黏附分子第一节 人白细胞分化抗原 一、人白细胞分化抗原的概念 白细胞分化抗原:指造血干细胞在分化成熟为不同谱系、各个谱系分化不同阶段,以及成熟细胞
41、活化过程中,出现或消失的细胞表面分子。它们大多是穿膜的蛋白或糖蛋白,具有重要的生理功能。在免疫应答过程中,它们参与抗原的识别,细胞间相互作用,细胞的活化、增殖、分化和效应。 注意概念:虽然名字是白细胞分化抗原,但实际上包含所有血细胞的表面分子 CD 的概念:应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法,可将分化抗原归为分化群(cluster of differentiation ),简称为 CD。分化抗原以 CD 加序号命名。 第二节 黏附分子 黏附分子:是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间互相接触和结合的分子的统称。 粘附分子以配体- 受体配对的方式发挥作用,导致细胞与细胞间、细胞与基质间或细胞-
42、基质- 细胞之间的粘附,并参与细胞间的识别、细胞的活化和信号转导、细胞的增殖与分化、细胞的伸展与移动,是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移、创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础。 一、分类 1.整合素家族:主要介导细胞与细胞外基质的粘附,以及白细胞与血管内皮细胞粘附。都是由 两条链经非共价键组成的异源二聚体 2.选择素家族:成员 L-选择素、P-选择素、E-选择素,选择素识别的是一些寡糖集团,选择素在白细胞与内皮细胞黏附、炎症发生、淋巴细胞归巢中发挥重要作用。 二、黏附分子的功能 1.免疫细胞识别中的辅助受体和协同刺激或抑制信号 辅助受体和协同刺激信号 指免疫细胞在接受抗原刺激的同时,
43、还必须有辅助受体提供辅助活化信号才能被激活 2.炎症过程中白细胞与血管内皮细胞黏附 3.淋巴细胞归巢 是淋巴细胞的定向迁移,包括淋巴细胞再循环和白细胞向炎症部位迁移 分子基础:淋巴细胞归巢受体(表达在淋巴细胞上的黏附分子),血管地址素(表达在内皮细胞上的黏附分子) 第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)是一组紧密连锁的基因群,其编码的产物称 MHC 分子,生物学功能是提呈抗原肽,调控免疫应答,在特异性免疫应答中起重要作用。人的MHC 称为 HLA 基因(复合体),其产物称为 HLA 分子或 HL
44、A 抗原。 第一节 MHC 结构及其多基因特性 MHC 结构复杂,显示多基因性、多态性 多基因性:指复合体由多个紧密相邻的基因座位所组成,编码产物具有相同或相似的功能 多态性:指一个基因座位上存在多个等位基因 一、经典的 MHC类基因 经典 HLA类基因集中在远离着丝点的一端,按序包括 BCA 三个座位 经典 HLA类基因在复合体中靠近着丝点,结构复杂,顺序由 DP、DQ、DR 三个压区组成 二、类基因的表达产物HLA 分子 HLA 抗原类别 分子结构 肽结合结构域 表达特点 组织分布 功能 HLA I 类(A,B,C ) 链 45kD 1+2 共显性 所有有核细胞表面 识别和提呈内源性抗原肽
45、,与辅助受体 CD8结合,对 CTL 的识别起限制作用 HLA II 类(DR,DQ,DP) 链35kD 链 28kD 1+1 共显性 APC,活化的T 细胞 识别和提呈外源性抗原肽,与辅助受体 CD4结合,对 Th 的识别起限制作用 第二节 MHC 的多态性 一、多态性的基本概念 多态性:指一个基因座位上存在多个等位基因,是一个群体概念,指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差异 HLA 等位基因及其产物结构上存在的差异亦即多态性,主要表现在构成抗原结合槽的氨基酸残基在组成和序列上不同 二、连锁不平衡和单体型 连锁不平衡:指分属两个或两个以上基因座位的等位基因,同时出现在一条染色体上的几率
46、高于随机出现的频率 单体型:指染色体上 MHC 不同座位等位基因的特定组合 MHC 多态性从基因的储备上,造就了不同个体对病原体的反应性和易感性不同。这一现象的群体效应,赋予物种极大的应变能力。 第三节 MHC 分子和抗原肽的相互作用 MHC类分子接纳抗原肽的结构,是位于该分子远膜端的抗原结合槽,类分子凹槽两端封闭 两端开放 一、抗原肽和 HLA 分子相互作用的分子基础 能与 HLA 结合的抗原都带有两个或两个以上与 MHC 分子凹槽相结合的特定部位,称为锚定位,该位置的氨基酸残基称为锚定残基 二、抗原肽和 MHC 分子相互作用的特点 特定 MHC 分子可凭借所需要的共用基序选择性地结合抗原肽
47、,有一定的专一性 一种类型的 MHC 分子可以识别一群带有特定共同基序的肽段,由此构成包容性 第四节 MHC 的生物学功能 一、提呈抗原、参与适应性免疫应答 (1) 提呈抗原供 T 细胞识别,启动特异性免疫应答。 MHCI 类分子提呈内源性抗原肽供 CD8+T 细胞识别;MHCII 类分子提呈外源性抗原肽供 CD4+T 细胞识别。 (2) 介导 T 细胞在胸腺中的分化、成熟。 (3) 疾病易感性个体的主要决定者。 (4) 调控机体免疫功能 2参与固有免疫应答 MHC 免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控 (1) 补体基因参与补体反应和免疫性疾病的发生。 (2) 非经典类基因调控 NK
48、细胞活性 (3) 炎症相关基因调控炎症反应 第九章 B 淋巴细胞B 细胞由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中的淋巴样干细胞分化而来,成熟 B 细胞主要定居于外周淋巴器官的淋巴小结内,不仅能通过产生抗体发挥特异性体液功能,也是重要的抗原提呈细胞 第一节 B 细胞的分化发育 骨髓中髓质基质细胞表达的细胞因子和黏附分子是诱导 B 细胞发育成熟的必要条件,在中枢免疫器官中分化发育中主要事件是:功能性 BCR 的表达、自身免疫耐受的形成 一、BCR 的基因结构及其重排 BCR 是表达于 B 细胞表面的免疫球蛋白,即 膜型免疫球蛋白,B 细胞通过 BCR 识别抗原,接受抗原刺激,启动体液免疫应答。 BCR 的胚系
49、基因结构 人重链基因由编码可变区的 V、D、J 片段以及编码恒定区的 C 片段组成,轻链只有 V、J BCR 的基因重排及其机制 V 区基因的重组是通过重组酶作用实现的,重链在先 Ig 的胚系基因是以被分隔开的基因片段的形式成簇存在的,只有通过基因重排形成 VDJ(重链)或VJ(轻链)连接后,再与 C 基因片段连接,才能编码完整的 Ig 多肽链,进一步加工,组装成有功能的BCR 等位基因排斥和同种型排斥 等位基因排斥:B 细胞中位于一对染色体上的轻链或重链基因,其中只有一条染色体上的基因得到表达,先重排成功的基因抑制了同源染色体上另一等位基因的重排 同种型排斥: 轻链和 轻链之间的排斥, 轻链基因的表达成功即抑制 轻链基因的表达 二、抗原识别受体多样性产生的机制 组合造成的多样性 连接造成的多样性 体细胞高频突