1、可达龙荟萃胺碘酮(amiodarone)又称乙胺碘呋酮，已在临床应用 4O 年，其强大的抗心律失常作用已被越来越多的循证医学结果所证实。目前，胺碘酮是临床应用最多、最广泛的抗心律失常药物，在美国和欧洲。其占抗心律失常药物处方的 13，而在拉美国家高达 70 。我国从 8O 年代初开始应用胺碘酮。目前。临床应用的范围越来越广，从大的省和国家级的教学医院到小的基层和社区医院都在应用。但其临床应用还存在着较多问题。诸如使用剂量不足的情况十分普遍，对其严重副作用尚有过度恐惧的倾向，对不同适应证的不同应用剂量。静脉用药后如何转变为口服用药等还存在困惑和不解。因此。临床医生建立胺碘酮的现代观点十分重要。胺
2、碘酮的药代动力学胺碘酮是一个含碘苯呋喃的衍生物。结构类似于甲状腺素的含碘剂。其由 Charlier 发现，并于 1962 年在比利时的 Ladas 实验室合成。由于胺碘酮具有扩张血管、减慢心率的作用。1968 年做为一个血管扩张剂在法国上市，用于心绞痛治疗。一次偶然的机会，胺碘酮明显的抗心律失常作用被发现，随后，Rosenbaum首先在南非将其用于各种快速性心律失常的治疗。并获得较好的临床疗效，其后，在欧美国家也逐渐应用。1985 年。美国食品药物管理局(FDA)正式批准胺碘酮可用于危及生命、反复发生的室性心律失常，如心室颤动或血液动力不稳定的室性心动过速。应用适应证还包括对其他抗心律失常药物
3、治疗反应不好或不能耐受的心律失常。与此同时,胺碘酮在心房颤动和心房扑动中的应用也日趋广泛。1.吸收 胺碘酮口服后在胃肠道吸收缓慢且不完全，这是其药代动力学最大的特点之一。单次口服剂量后，达到血浆浓度的峰值约需 47h，与食物同时服用时可增加胺碘酮口服吸收程度和速率。健康受试者分别在空腹和高脂肪餐后服用胺碘酮 600mg，其结果表明，进餐后服用时，血浆峰浓度和药时曲线下面积分别是空腹时的 3.8 和 2.4 倍。达峰时间从7.1h 缩短为 4.5h。药物经胃肠道吸收到达体循环之前，部分在肝脏脱乙基后生成去乙基胺碘酮(desethyiamiodarone)。去乙基胺碘酮的吸收也受食物影响，但不如原
4、药明显。进食后去乙基胺碘酮的血浆峰浓度可增加 36 食物提高胺碘酮吸收的原因是进食能增加胆汁的分泌，提高胺碘酮片剂在消化道的崩解速率，因此胺碘酮片剂最好与食物同服。胺碘酮的肠道吸收率个体差异大，一般情况时每口服 lOOmg 的胺碘酮可产生 0.5gml 的血药浓度，服用的剂量与平均血药浓度呈线性关系，而有效的治疗血药浓度为1.0g ml2.5gml。 2.生物利用度 生物利用度是指药物口服后，经胃肠道吸收并以药物原形进入体循环的比例。胺碘酮口服后生物利用度波动于 3060之间，绝对生物利用度为 50 ，但其生物利用度不稳定，老年人服用胺碘酮的生物利用度较低。胃肠道吸收后首次通过肝脏的效应相对较
5、弱，提示肝脏的摄取量低，但去乙基胺碘酮大量产生时，肝脏的摄取量相应增多。3.药物分布 胺碘酮在体内分布的特点是其另一个药代学特征，胺碘酮及其代谢产物具有高度的脂溶性，吸收后，大量与蛋白和脂肪结合，与蛋白的结合率高达 96，与脂肪组织的亲和力也十分强。药物从中央室向周围室的不断运送，使其广泛分布在全身脂肪组织、肝脏、肺脏、骨髓、睾丸、皮肤及其他组织。胺碘酮在体内分布的有效容积高达 5000 L，而且不稳定。分布容积是一个假定的容积，药物在此容积内稀释为一定的血浓度，因此通过测定分布容积可知药物在血管外的分布情况。胺碘酮的分布容积很大，超过了实际体液量的上百倍，说明胺碘酮在血管外多种组织的浓度比血
6、浆浓度高。以心肌为例，胺碘酮在体内达到稳态后，药物在心肌的浓度高出血浆浓度的 l0 50 倍，脂肪中的药物浓度则比血浆浓度高出 500 倍，而且主要含胺碘酮原药。但在肝脏、肺脏、皮肤中去乙基胺碘酮的浓度却比胺碘酮高出 7 倍。因此心脏部位胺碘酮达到稳态血浆浓度时，位于心外膜的脂肪垫中药物浓度比心肌浓度高出 l0 倍，心肌中浓度又比血浆浓度高出 50 倍。胺碘酮在体内分布容积大的特征还提示药物口服后达到体内稳态血药浓度所需时间长。稳态血药浓度又称坪值，是指按照固定的时间间隔连续给药过程中，血药浓度随给药次数的增多而上升，最后将达到一个相对稳定值，此时进入体内的药量与体内消除的药量达到平衡状态。胺
7、碘酮服用后常需数周或一个月以上才能达到稳态血药浓度。为了更快达到体内稳态血药浓度，胺碘酮初始服用时应给予负荷量，负荷量越大起效越快，可缩短达效时间 30 ，同时也缩短达到体内稳态血药浓度所需时间。胺碘酮在体内分布的另一个特点是呈三室开放模型。药物摄入后在体内分布的模型虽然对描述体内药物的代谢过程有些简单化，但对如何选择服用的负荷量及维持量有重要意义。单室开放模型是把整个人体看成一个单一的均质容器，单一的中央室(房室)，药物进入人体后很快均匀地分布到全身 (全室)，故体内的药物浓度等于体内药量除以房室的容积，而房室的容积等于药量除以药物浓度。双室开放模型是把整个机体分为两部分，即中央室和周围室。
8、中央室是药物首先进入的部位，包括血浆和细胞外液，以及血液循环良好、血管丰富的的心、肝、脑、肺、肾等器官，而周围室则由灌注不良 血管稀少、血流缓慢的肌肉、皮肤、脂肪等组织构成。药物进入人体后可在很短的时间分布到整个中央室，然后再从中央室缓慢分布到周围室或直接排泄。药物在体内达到稳态血药浓度后，中央室与周围室之间的血药浓度处于动态平衡，此时药物的摄入量与排泄量相等。双室开放模型中分布容积及药物的分布比单室开放模型更加复杂。对于多数抗心律失常药物而言，周围室一般要比中央室大。双室开放模型药物的代谢过程分成： 相：药物从中央室排泄，同时进入周围室，此时体内尚未达到稳态血药浓度，因此，血药浓度下降较快，
9、静脉注射药物的代谢过程与 相相似； 相：此时，中央室和周围室的血药浓度处于动态平衡，因此，仅表现出中央室的排泄。三室开放模型是在双室开放模型的基础上，中央室不变，将循环不好的周围室进而分为浅室和深室。浅室：与中央室药物交换的速度相对较快，包括皮肤、肌肉等，而深室则与中央室的药物交换速度较慢，主要是脂肪。因此，中央室的药物浓度由四个同时并存的药物分布过程决定，即药物进入中央室时的生物利用度、中央室分别与浅室、深室之间的药物分布，以及中央室的药物清除速度。了解药物进入人体后分布的三个不同类型对药物的应用有重要意义。一般的口服药物在体内分布过程近似单室开放模型。静脉给药近似双室开放模型，即在给药的初
10、期，血药浓度下降较快( 相) ，给药一定剂量与时间后，血药浓度下降呈现缓慢的 相。因此，当静脉给予胺碘酮的时间长短不同，而又需转变为口服时，口服衔接的剂量完全不同。脂溶性较好的药物在体内分布可能呈三室开放模型，胺碘酮的脂溶性很强，体内分布表现为典型的三室开放模型。其对脂肪组织有很强的亲和性，用药后，药物先进入中央室，然后进入浅室和深室，最后达到体内稳态的血药浓度，此时，中央室的排泄量与摄入量相等或近似相等，在这之后，只需服用维持这一平衡的维持剂量则可。胺碘酮超大的体内分布容积及其进入体内呈现三室开放模型的分布特点决定了胺碘酮治疗时的几个特征。 (1)达到稳态血药浓度的时间较长，约 24 周或更
11、长。初始服用给予较大的负荷量时，可缩短达到稳态血药浓度约 30的时间。 (2)达到稳态血药浓度前，过早评价药物的临床疗效显然不妥。 (3)考虑到个体化因素、体重和脂肪量的多少不同，服药的负荷量和维持量也应个体化。 (4)三室开放模型药物的清除半衰期同样较长，因为药物消除的过程实际是体内分布的反过程。胺碘酮停药后的清除半衰期大约为 5060d，少数人长达 34 个月，而 5 个半衰期的时间将更长。所以临床应用时，当胺碘酮的维持剂量消减或药物停服后一段时期，心律失常没有发作时，不能过早地断言“ 心律失常已被根治” ，或“该维持量十分恰当” ，因为药物此时还可能处于缓慢的排泄过程中。4有效的血药浓度
12、药代动力学中的药峰时间(Tmax)是指单次给药后，血药浓度达到峰值所需时间。静脉注射时，在注射完即刻血药浓度即达峰值。口服给药则因药物吸收快慢不一。药峰时间各有差异。药峰时间短，表示药物吸收快，起效迅速，同时消除也快；药峰时间长，则表示药物吸收和起效较慢，但药物作用的持续时间也往往延长。药峰时间是应用药物时应当考虑的一个重要指标。胺碘酮口服后的药峰时间为 412h，相对较长。药峰浓度(Cmax)又称峰值，是另一个药代动力学指标。药峰浓度是指用药后所能达到的最高血药浓度。药峰浓度与药物的临床应用密切相关。当药峰浓度达到有效浓度时才能显效。而高出药物的安全范围时又可显示毒性反应。胺碘酮的药峰时间长
13、。说明服用后起效时间缓慢。一般约需 23d，而静脉给药时起效较快(1O30min) 。起效的时间与给药方法、给药剂量有关。胺碘酮给药剂量与平均血药浓度呈线性关系。资料表明，服用后起效较快的患者，停药后心律失常会较早复发，同时毒性作用的发生率较低，提示其消除快，组织的蓄积量少。胺碘酮要使全身脂肪及组织达到稳态血药浓度时约需要 15g 药物。目前，胺碘酮的应用指南中常建议较高的负荷量服用达 l0g 后，则改服不同的维持量，这给医生对不同的个体给予个体化治疗留出了空间。一般情况下，药代动力学的观点认为血药浓度的高低与疗效及毒副作用之间有明显的相关性，因而用药时应严密监测血药浓度、调整药物剂量，以增强
14、药物的疗效，预防毒副作用的发生。但胺碘酮及代谢产物去乙基胺碘酮的血药浓度与临床疗效及毒性之间的相关性很差，应用现代药代动力学的原则不能可靠地预测胺碘酮的稳定疗效，因此服用胺碘酮期间测定血药浓度，借此评价疗效、监测毒副作用的意义不大。相反，胺碘酮有效治疗的血浆药物浓度的个体差异很大，临床应用时只能根据疗效调整负荷量和维持量，才能取得理想的临床疗效。所以，胺碘酮的应用实际是一个经验用药的过程。文献认为，胺碘酮有效的血药浓度范围 1.63.5g/ml，最低的有效血药浓度1.02.0g/ml，而血药浓度3.5g/ml ，所以最适宜的治疗浓度为 1.O2.5g/ml 。5胺碘酮的代谢与排泄胺碘酮在体内的
15、清除主要通过肝细胞代谢。代谢时先脱碘(deiodination)，进而在肝脏通过细胞色素氧化酶脱乙基。生成胺碘酮在体内的最主要的代谢产物去乙基胺碘酮。应当了解，肝脏内有多种细胞色素氧化酶，每种酶对胺碘酮的代谢能力都有个体差异，差异的大小取决于肝脏中这些酶的含量和胺碘酮浓度，不同酶的不同代谢类型将影响体内胺碘酮和去乙基胺碘酮的浓度，最终导致疗效的个体差异。胺碘酮代谢后通过肝脏经胆汁排泄，单次给药后的清除半衰期 18-36h，多次给药后清除半衰期 2060d，长期给药后清除半衰期可达数月。代谢后胺碘酮部分进入肝肠循环。肝肠循环是指经肝排泄的药物，随胆汁进入肠道排出过程中。肠道可以对剩余的药物原形或
16、有效的代谢产物部分再吸收。再吸收的药物再次经门静脉及肝脏进入全身循环。具有肝肠循环的药物作用时间一般较长。胺碘酮长期服用，去乙基胺碘酮大量产生时。被肝肠循环的再摄取量也将增多。去乙基胺碘酮的抗心律失常作用与原药相同，其比胺碘酮的清除半衰期更长，去乙基胺碘酮的浓度随治疗时间的延长逐渐增加，两者的体内比值可以固定，也可以在一定范围内有动态改变。服用初期，胺碘酮浓度高，其与去乙基胺碘酮的比例为 3：2，但长期服用后，两者的比例可能达到 1：1，甚至去乙基胺碘酮的浓度还要高。实验表明，胺碘酮的抗心律失常作用很大程度是去乙基胺碘酮在体内蓄积后产生的。体内胺碘酮只有极少量(1)经肾脏清除，因此胺碘酮可用于
17、肾功能减退者而无需减量。此外，胺碘酮及其代谢产物均不能经血透或腹透而排出体外,在体内 1015的胺碘酮可以通过胎盘。并能在乳汁中被检测出。停服胺碘酮后，血药浓度下降的曲线呈 和 双相曲线。 相又称浅终末相(shallow terminal phase)，该相时胺碘酮从中央室能较快地被清除。但同时，药物从灌注差的组织中又缓慢进入中央室再进一步被清除。胺碘酮在体内排泄速度缓慢，停药 30d 时，体内血药浓度仅降低 1634，最终半衰期 26180d，平均 5060d，停药 9 个月时在血浆内还能检测到胺碘酮。清除半衰期较长的原因是与药物结合的脂肪组织内血流灌注较差，药物不易被清除。静脉注射后，血浆
18、药物浓度下降较快的原因不是药物代谢的速度快，而是相当部分的药物从中央室再分布到周围室，从血浆进入周围组织的结果。胺碘酮药代动力学的主要参数见表 l。表 1 口服胺碘酮的药代动力学参数口服生物利用度 30%60%药峰时间（Tmax） 412h分布容积（Vd） 5000L主要消除途径 肝代谢、胆道排泄主要代谢产物 去乙基胺碘酮消除半衰期 26107（5060）d蛋白结合率 高治疗浓度 1.02.5g/ml胺碘酮的心血管作用胺碘酮做为抗心律失常药物在临床应用的几十年中，应用地位及重要性不断上升，这种情况的出现绝非偶然，这与胺碘酮在体内多重有益作用密切相关。当今冠心病、高血压、心律失常是心血管领域最常
19、见的三大疾病，而胺碘酮兼有扩冠、降压、抗心律失常的三重作用实属少见。临床医生为了用好胺碘酮，必须全面深入地了解其多方面的心血管作用，才能更加主动和有效的用好此药。一、胺碘酮在心血管方面的作用1扩张冠脉血管、抗心肌缺血胺碘酮最初做为一个抗心绞痛药物上市而在临床应用，应用几年后其身份改变为一个抗心律失常药物，因而，对其抗心肌缺血的作用很少详细阐述。胺碘酮抗心肌缺血的作用来自两个方面，一是松弛血管平滑肌，直接扩张冠脉血管，降低冠脉阻力，增加心肌血供；二是非竞争性肾上腺素的拮抗作用，对仅受体的抑制可使冠状动脉扩张。动物试验表明，静脉注射 5mgkg 胺碘酮后，扩张冠脉的作用则能出现。临床应用时口服胺碘
20、酮对劳力型心绞痛、冠脉痉挛引起的变异型心绞痛均有治疗作用，而静脉注射对不稳定型心绞痛、冠脉痉挛引起的心绞痛有治疗作用。其在缩小心肌梗死面积、改善心梗患者的预后等方面均有肯定作用。胺碘酮明显的抗心肌缺血作用是其被强烈推荐适用于冠心病伴发心律失常治疗的机制和理由。2增加心输出量业已共识，胺碘酮和洋地黄是能够治疗心衰合并的心律失常为数极少的药物，其应用理由与其多种心血管的有益作用相关。胺碘酮两方面的药理作用中有心肌抑制作用，一个是胺碘酮有 B 受体的抑制作用，但其与 受体阻滞剂的作用并非相同。胺碘酮并不直接作用于 受体，也不是完全竞争性阻滞，而属于非竞争性抑制，阻滞心肌细胞内的信息传递，同时还能减少
21、心肌细胞肾上腺素能受体的数量，这些作用可减弱心肌收缩力。除此，其有心肌细胞膜 L 型钙离子通道的阻滞作用，理论上，这一作用对病态心肌有肯定的负性肌力作用。但胺碘酮应用后基本不显现负性肌力作用，反而能够增加多数患者的心输出量，其应用后的净效应对心功能有改善作用。引起这种矛盾性结果的原因：胺碘酮对钙离子通道阻滞的作用强度要比其他非吡啶类的类抗心律失常药物抑制心肌收缩力的程度弱；其对肥大心肌的钙通道阻滞作用比对正常心肌收缩力的抑制作用弱；胺碘酮能够延长动作电位的时程(APD)，其对钙通道阻滞的负性肌力作用能在动作电位时程的延长中得到补偿：胺碘酮对钙离子通道的阻滞作用有明显的频率依赖性，治疗时心率较快
22、则作用强；对心肌收缩力的抑制作用呈一过性；而且仅在剂量较大时才显示负性肌力作用。动物试验表明，当给予 5mgkg 的胺碘酮时心肌收缩力无改变，给予 10mgkg 时可出现负性肌力作用，但令人欣慰的是动物试验发现，明显负性肌力作用出现时，心输出量却增高，显然，这是胺碘酮其他有益的心血管作用抵消了该不良作用的结果，这些有益的作用包括抑制平滑肌后扩张外围动脉，降低外围血管阻力；非竞争性抑制仅及 受体后减慢心率，减少心肌氧耗量等。因此，对绝大多数心衰伴心律失常的患者用药后能获得两方面益处：心功能改善，心律失常好转。口服胺碘酮的研究证明，绝大多数患者，甚至有严重心功能不全者，服用胺碘酮后，对血液动力学参
23、数或心功能无不良影响，多数患者能从治疗中获益，仅少数病人(约 2) 用药后心功能恶化。所以，目前胺碘酮的应用适应证中，强烈推荐用于心衰患者伴发的心律失常，因为对心血管的多重作用产生的净效应是增加心输出量而不恶化心功能。3降低血压的作用胺碘酮的降压作用比负性肌力作用相对明显，小剂量胺碘酮应用后则有一定的降压作用。动物试验给予 5mgkg 的胺碘酮则能出现体循环阻力下降，动脉血压下降。由于静脉给药时这一作用更为明显，使其十分适合用于高血压病人伴发的心律失常。胺碘酮的降压作用与其扩张血管的作用有关，另一方面与静脉制剂的助溶赋形剂有关。胺碘酮是高度脂溶性药物，几乎不溶于水，制成静脉制剂时需要助溶赋形剂
24、，目前常用的赋形剂聚山梨醇脂 80本身就有降血压作用，因此胺碘酮的降压作用常在注射时发生，口服用药时几乎没有。4抗甲状腺素作用胺碘酮的药理作用，除对心血管的直接作用，对心脏电生理的直接作用外，还应当注意胺碘酮的抗甲状腺素的药理作用。胺碘酮的化学结构与甲状腺素相似，其含 2 个碘原子，一片胺碘酮(200mg)中含有机碘75mg。而人体正常每日从食物及水中仅摄取 0.1mg0.2mg 的碘，其中三分之一进入甲状腺，甲状腺含碘总量 5mg，占全身碘量的 90。可以想象，含碘量巨大，化学结构与甲状腺素相似的胺碘酮，进入人体后能够产生与甲状腺素受体的竞争作用，产生拮抗甲状腺素的作用，并问接产生抗心律失常
25、作用。胺碘酮干扰甲状腺素系统，抑制 T4 转化为 T3，抑制 T3、T4 进入细胞内，抑制 T3 与受体的结合。胺碘酮对心脏的作用与甲状腺功能减低时的心脏表现相似，如 QT 问期延长，不应期延长，心动过缓，心肌氧耗量降低，心肌 受体密度的减少等。因此认为，胺碘酮对心脏的影响有类甲减样作用。目前认为，静脉胺碘酮与口服胺碘酮的体内作用迥然不同的原因，除离子通道的作用有差别外，还与胺碘酮静脉给药时抗甲状腺素的作用弱。以及代谢产物(去乙基胺碘酮) 在血浆或组织中的蓄积不够有关。二、胺碘酮的心脏电生理作用胺碘酮的心脏电生理作用广泛而复杂，临床心脏电生理学方面，其对心脏多部位组织的自律性、传导性、兴奋性均
26、有影响。在心肌细胞电生理学方面，胺碘酮对多种离子通道都有程度不同的阻断和抑制作用，这些特征使其成为至今为止作用最强的广谱抗心律失常药物。除此，其口服和静脉制剂的心脏电生理作用迥然不同，判若两个不同的抗心律失常药物，这些特征使胺碘酮的临床应用具有更大的挑战性。1心肌细胞的电生理学作用根据 Vaughan Williams 抗心律失常药物的分类法，胺碘酮因能延长动作电位时程而划入类抗心律失常药物，实际其是一个多通道的阻滞剂。(1)广泛阻断钾通道：心肌细胞具有很多种类的离子通道，而钾通道是其中最重要，最基本的离子通道。钾通道在维持心肌细胞的正常活动方面十分重要，尤其在心肌细胞动作电位复极过程中更是重
27、要。动作电位中，除 0 相外，在复极的各时相中钾通道均起重要作用。此外，钾通道的类型也最多，截至目前，已相继发现 10 余种钾离子通道。根据钾离子通道的不同特性，可分成 3 种类型：延迟整流钾电流(IK )；瞬时外向电流(Ito)； 即时发生而无失活的钾电流。第一类的延迟整流钾电流(IK)又能进一步分成 3 个亚型：A，快速激活的延迟整流钾电流 (IKr)：顾名思义，其在除极化电位时激活较快，并随除极化时间的延长电流强度逐渐增大。在心室壁的内、中、外三层心肌中，其分布密度基本一致，但在中层心肌含量最大，因此，其决定着 QT 问期的长短。应用单纯的 IKr 阻滞剂时，能使 QT 间期明显延长，跨
28、室壁的复极离散度加大，容易发生 2 相折返，引发尖端扭转型室速。B，缓慢激活的延迟整流钾电流 (IKs)：这种钾通道主要分布在外层心肌，其特点是激活的时程缓慢，激活后需经数秒才能达到稳态。此外，其电流强度比 IK 大得多。C，超快的延迟整流钾电流(Iur) 。胺碘酮是一个混合性钾通道阻滞剂，既能阻断 IKs，又阻断 IKr 和 IKur，只是对 IKs 的阻滞作用较强。当 IKr 及 IKs 钾通道阻滞时，QT 间期将延长，但因胺碘酮能阻滞心室肌三层的钾通道，而且心动过速时 IKs 的复极电流大，使胺碘酮的作用强，因此。在一定的剂量范围内，胺碘酮引起的跨室壁复极的离散度反而缩小，不易产生 2
29、相折返，不易引发尖端扭转型室速。(2)轻度阻断钠通道：胺碘酮作用于钠通道的失活态，尤其心率快时这种阻断作用更强。胺碘酮对钠通道的阻滞强度与利多卡因作用相似，因此明显不增宽 QRs 波群时限，不增加心室的非同步收缩，不影响心室的收缩功能，没有 I 类抗心律失常药物常有的促心律失常作用。(3)阻断 L 型钙通道：胺碘酮阻断钙离子通道的强度要比其他非吡啶类的类抗心律失常药物弱，因此，不产生明显的负性肌力作用。但能抑制早期后除极和延迟后除极，进而能够治疗触发机制引起的各种心律失常。(4)非竞争性抑制 和 受体：与 受体或 受体阻断剂不同，胺碘酮的作用是部分抑制这些受体，而不是完全阻断。其作用方式优于
30、受体阻滞剂，不是直接作用于受体，而是阻止心肌细胞的信息传递。此外，还能减少 受体的数量。与真正的 受体阻滞剂相比，其作用较弱，停止治疗时，由于不伴有新的受体生成，因而不会出现停药后的反跳现象。这一特点使其临床应用时可以和 受体阻滞剂合用。总之，在细胞和离子通道水平，胺碘酮有多方面作用，而且口服片剂和静脉制剂在离子通道方面的作用显著不同。胺碘酮静脉注射后的第一个小时，无类抗心律失常作用，只有轻度的钠通道阻滞，抗肾上腺素能及钙通道阻滞作用。静脉制剂与口服胺碘酮的各自心脏电生理的作用特点见表 2。二者作用的差异可能与原形药物在体内的缓慢蓄积和活性代谢产物的形成有关，也与是否有抗甲状腺素的作用有关。2
31、心脏电生理作用胺碘酮对心脏不同组织的电生理作用有以下几方面。(1)降低自律性：主要抑制窦房结和房室交界区的自律性。动物试验表明，胺碘酮可使受试动物窦房结自律细胞的 4 相自动化除极的斜率降低，抑制起搏细胞的自律性。长期服用胺碘酮可使窦律心率下降 l0一 15，此外对心房肌、心室肌、浦氏纤维细胞的自律性也有抑制作用。(2)减慢传导：胺碘酮能够减慢心房肌、房室结和预激旁路的激动传导速度，在心内电图表现为 AH 间期延长，心房 A 波的时限延长，房室结下传功能服药后明显下降(图 5)。胺碘酮对室内和希浦系的传导无明显影响，用药后心内电图 HV 问期和 QRS 波时限无明显延长，但快速给药时可引起室内
32、传导一定程度的抑制。(3)延长不应期：胺碘酮对心脏各部位的不应期影响广泛，对心房肌、心室肌的动作电位时程、复极时间和有效不应期延长，对窦房结、房室结及希浦系的不应期延长，对预激旁路的前向与逆向有效不应期均有延长作用。但静脉短期用药时，即使剂量较大时对复极也仅有轻度延长作用。静脉给药延长心室肌的复极时间，但对浦氏纤维的复极还有缩短作用(表 2)。三、对心电图的影响由于类抗心律失常药物对离子通道的作用完全不同，因而对体表心电图的影响也明显不同(图 6)。类钠通道阻滞剂影响 0 相动作电位的速率与幅度，因而影响 QRS 波时限，类 阻滞剂可使窦律减慢， 类钾通道阻滞剂使 QT 间期延长，类钙通道阻滞
33、剂常使 PR间期延长。由于胺碘酮兼有 4 类抗心律失常药物的离子通道作用，因而能产生上述多种心电图的基本改变，只是程度不同而已。临床应用时，胺碘酮对心电图的主要影响表现在以下几方面。(1)心率减慢：长期服药后，窦率可比原来降低 1015 ，降低心率的作用有频率依赖性，基础心率较快时，用药后心率降低更明显。(2)延长 QT 间期：胺碘酮通过阻断各种钾离子的外流而使复极时间延长，在心室水平则表现为 QT 间期延长，常比用药前延长 30。QT 间期延长的主要原因是 T 波时限的增宽，与其他延长 QT 间期的药物不同，其延长 QT 间期的同时不增加尖端扭转型室速的危险。但过度延长时，心室肌不应期的离散
34、度也会增加，致心律失常的作用也会出现。因此用药期间需监测体表心电图 QT 问期， 当 QT 间期延长到 550ms 时应当减药。延长到 600ms 时应当停药。(3)T 波： T 波形态在用药过程中可变平或出现双峰。(4)U 波：胺碘酮用药后可使 U 波出现，但并非一定出现，出现 U 波时无需停药。(5)心内电图：胺碘酮延长心内电图的 AH 间期，而 HV 间期不变。其他：心电图其他改变包括 PR 间期、QRS 波时限等，用药后都能有轻度改变，但原来已有明显异常者，包括房室结传导延缓或希浦系传导已有延迟者，用药后心电图的原有改变将更明显。鉴于胺碘酮的多重广泛的电生理作用，鉴于胺碘酮兼有相对较弱
35、的 4 类抗心律失常药物的离子通道作用，因此，胺碘酮单药应用时似乎相当于小剂量的 4 种抗心律失常药物的联合应用，这种联合应用可不同程度地减少各类药物的不良作用。胺碘酮有钠通道阻滞作用，但没有 I 类药物的致心律失常作用，其既不增加死亡率又不影响心功能，还能提高心衰患者的左室射血分数。其兼有类 受体阻滞剂作用，但因作用较弱而没有 受体阻滞剂的不良反应。胺碘酮与其他类药物的作用也有明显区别，即很少引起尖端扭转型室速，并且这种类药物的作用在快速心率时仍然存在，而其他类抗心律失常药物的作用只在心率缓慢时明显。胺碘酮较弱的钙通道阻滞作用可使存在的负性肌力作用能被其他有益的心血管作用抵消，因而可用于心衰
36、患者伴发心律失常的治疗。胺碘酮的给药方法及剂量胺碘酮有顿服、口服及静脉注射三种给药方法，给药剂量分成负荷量及维持量，但治疗时针对不同的心律失常，不同临床背景的患者，用药剂量需个体化，在此过程中医生的个人经验将起很大作用。所谓合理用药是指已被推荐的给药方法与个人经验完美的结合，最后获得理想的临床治疗效果。一、胺碘酮的顿服法胺碘酮的顿服法临床应用较少，相关资料与经验也少。其主要用于阵发性房颤伴快速心室率，临床需要很快地转复房颤或控制心室率而采取临时服药的一种方法。顿服法主要治疗偶尔发生的房颧伴快速心室率的事件，属于中度的紧急情况，当病情更为紧急时。需要采用静脉给药的方法。1给药剂量胺碘酮顿服剂量为
37、 30mgkg, 例如患者体重 60kg 时顿服胺碘酮剂量 1800mg，以此类推。2临床应用有些阵发性房颤患者几个月甚至几年才发作一次，发作时伴有一定症状，发作后用胺碘酮治疗容易转复为窦律。对这种患者长期每日服药的方法显然不妥。可以选用房颤发作后顿服胺碘酮的方法。服用时患者常需住院。在医生严密监护下完成一次性服药转复房颤的过程。当多次采用顿服法转复房颤明显有效而又安全时，考虑该患者可以在院外自用胺碘酮顿服法转复阵发性房颤。应用胺碘酮顿服法时，应排除患者存在以下疾病：病窦综合征、房室阻滞、束支阻滞、长 QT 综合征、器质性心脏病。3临床评价对阵发性房颤不能自行转复的患者，胺碘酮顿服法转复房颤所
38、需时间比口服法短，而对体重较大的患者。这一剂量实际与推荐的口服剂量的上限已十分接近。但目前临床顿服法应用较少，不能提供更多的应用经验。二胺碘酮的口服法1适应证口服胺碘酮主要用于可以“择期”治疗的心律失常，这些心律失常需要治疗，但不存在明显的血流动力学障碍，不需要紧急治疗。2给药剂量(1)负荷量：住院患者的口服负荷量 1.2-1.88gd，分次服用，直到总量 10g 后改维持量。门诊患者的口服负荷量 600mgd，分次服用，总量达 10g 后改维持量。(2)维持量：治疗房颤或室性心律失常时，维持量多数为 200400mgd，维持量越低，心律失常的复发率越高。治疗室性心律失常时。口服维持量相对大。
39、用药第一年的维持量 400600mgd，分次服用。第二年减量。一般认为。第一年的维持量不能低于 400mgd。少数患者可减到200300mgd。服用维持量期间，患者出现便秘和中枢神经系统症状等副反应时，应提前将维持量减到 200300mg d 或更低，女性体重指数较低的患者。负荷量及维持量均宜较低。维持量减到 200mgd 后。室性心律失常容易复发。复发后可再次给予负荷量。或加服另一种抗心律失常药物，多数情况加服 受体阻滞剂更为有效。三胺碘酮的静脉应用对不少临床医师来说，静脉应用胺碘酮是个难点，因为静注胺碘酮临床应用的机会少，积累的经验也少，再者国内不同参考书有关胺碘酮静脉用药的剂量悬殊，使读
40、者难以是从，最后只好选择安全系数较高的低剂量给药，造成国内静脉注射胺碘酮使用剂量普遍偏低的现状。合理用好注射胺碘酮的意义重大，因为国内能够静脉应用的抗心律失常药物为数较少。临床需要用静脉用药紧急控制的心律失常却很常见，而静脉注射胺碘酮对严重和致命性心律失常的治疗效果十分明显。因此熟悉和用好静脉注射胺碘酮十分重要。很多患者不是对某种药物治疗的反应不佳。而是因药物剂量不足造成。我们常强调，当你用某个剂量的药物(例如静脉注射胺碘酮 150mg)对患者室速控制不理想时，不应当认为胺碘酮对该患者的室速疗效不佳，甚至认为无效，这一治疗结果只说明应用胺碘酮 2mgkg 的剂量对该患者的室速控制不好。剂量一旦
41、加大，情况可能很快就会改观。总之，为了应用好静脉注射胺碘酮，必需熟悉和掌握其药理及应用的各种特点。1静脉注射与口服胺碘酮的药理作用明显不同静脉应用与口服胺碘酮的药理作用显著不同。有时判若两种不同的药物，原因有以下几点。(1)与静脉制剂的助溶剂特性有关：胺碘酮为高度脂溶性药物，几乎不溶于水。制成静脉制剂时需要助溶剂，国内生产的胺碘酮注射液应用聚山梨醇酯 8O 为助溶剂，其本身具有一定的心血管活性作用，主要是降低血压和负性肌力作用，静脉注射胺碘酮产生的低血压反应与其有关。(2)静脉注射胺碘酮的抗甲状腺素作用弱：胺碘酮含碘量很大。化学结构又与甲状腺素相似，进入人体后可竞争性与甲状腺素受体结合而产生类
42、甲减样心血管作用。但静脉给药的时间短，产生类甲减样作用弱。(3)去乙基胺碘酮的蓄积不够：去乙基胺碘酮是胺碘酮在体内的主要代谢物，具有与原药相同的作用，只是半衰期更长。胺碘酮静脉给药的时间短。代谢物在血浆及组织中的蓄积量不够，因而作用相对要弱。2静脉注射胺碘酮的作用特点与口服胺碘酮相比，静脉注射胺碘酮有三个特点：负性肌力作用、降低外周阻力、无类抗心律失常药物作用。(1)负性肌力作用：静注胺碘酮起始给药时。无类抗心律失常药物的作用，因而使 受体阻滞及钙通道阻滞的作用相对增强，再加上与助溶剂一定的负性肌力作用的叠加，而表现出负性肌力作用。这种负性肌力作用使其不能用于严重心衰或急性失代偿性心衰患者。(
43、2)降低外周血管阻力：静脉注射胺碘酮有舒张血管作用，可降低外周血管阻力，降低血压。这一作用在快速给药时更为明显。静脉给药时，约 2的患者能产生明显的血压下降，因而需要血压监测。(3)给药之初无类抗心律失常药物的作用：胺碘酮属于 类抗心律失常药物。但静脉给药的最初无此作用，仅显示轻度的钠通道阻滞、 受体阻滞及钙通道阻滞的作用，因而形成的特殊电生理作用是对所有折返性心律失常均有治疗作用，抑制窦房结和房室结的传导速度，有利于伴心室率较快的房性心律失常的治疗。3静脉注射胺碘酮的其他药代学特点静脉注射胺碘酮与血浆蛋白结合率高达 96。体内分布容积硕大。胺碘酮 150mg 静脉给药10min 后，血浆峰浓
44、度为 226mgL ，由于胺碘酮在体内快速分布，停止注射 3040min时，血浆峰浓度将下降 10。研究表明，连续滴注 48h 后，胺碘酮量达到250mg、lO00mg 和 2000mg 的患者，平均胺碘酮的血药浓度为 O.71.4mgL。静脉注射胺碘酮主要在 P4503A 同功酶的作用下，代谢为有活性的去乙基胺碘酮，药物经肝脏排泄，极少量经肾脏重吸收。给健康人 5mgkg 的胺碘酮一次注射后。其清除半衰期2047d，对去乙基胺碘酮的半衰期尚无精确测定，但至少与原药相同。有左心功能不全者，去乙基胺碘酮的半衰期延长。4静脉注射胺碘酮治疗的适应证静脉给予足够剂量的胺碘酮治疗时，可在给药 30min
45、 内发挥抗心律失常作用。这比口服起效明显增快，适用于已引起明显血流动力学障碍的急性快速性心律失常的治疗，包括： 阵发性房颤发作 48h 内的药物复律；房颤伴快速心室率时的心室率控制；室颤或无脉性室速，经多次电除颤无效时；血流动力学稳定的室速；心肺复苏等。5胺碘酮静脉注射给药的剂量(1)一般性剂量：首次负荷剂量为 10min 内静注 150mg，心律失常控制不理想或复发时，间隔 10min 可追加 150mg，24h 内追加不超过 6-8 次，短时间内给药剂量可达 5 10mgkg。维持静滴的剂量为 0.51mgmin，给药后第一个 24h 中，前 6h 以 lmgmin 维持后18h 以 0.
46、5mgmin 维持。(2)重症时大剂量：重症是指因室颤或无脉性室速发生心脏骤停，连续 3 次电除颤无效者。给予肾上腺素后，可以大剂量静注胺碘酮治疗。负荷剂量为 10min 内静注 300mg，此后病情需要时可间隔 10min 后追加 150mg 多次，维持量与前述相同。6静注给药的注意事项(1)每日总剂量：静脉用药每日一般不超过 2000mg，少数病例可用到 3000mg。(2)静注胺碘酮可连续应用的时间：一般情况下。常连续应用 2-4d，平均 3d。特殊情况时，可持续应用 2-3 周，持续应用 3 周以上的病例更少。(3)静注胺碘酮的副反应：副反应主要发生在心脏，静脉给药发生尖端扭转型室速或
47、室颤的发生率65 岁，服药前甲状腺素抗体浓度增高等。当患者已有甲亢或甲减的临床症状，TSH 值显著升高到服药前 3 倍以上时，提示发生了甲减，如伴 T3值升高提示发生了甲亢。为避免不适当停药，甲功的化验检查需两次异常时才诊断。(5)治疗：对于仅化验异常而无临床表现者，持续监测 TSH 的水平，不需停药，不需特殊处理。比治疗前甲功有明显变化，并有轻微临床表现者，可减少药量后观察； 临床症状及实验室指标均明显异常时，应及时停药； 不良反应严重者，除停药外，还应给予其他的积极治疗。甲减者服用左旋甲状腺素片治疗。甲亢者需服用丙基硫氧嘧啶和他巴唑，可服用糖皮质激素，还可选择甲状腺次全切手术治疗，但不易进
48、行碘放射治疗； 副反应严重，但停服胺碘酮又有生命危险时，可在服用甲状腺素片或丙基硫氧嘧啶等药物的同时，继续服用胺碘酮。胺碘酮引起的甲状腺功能异常多数在停药或其他治疗后逆转及恢复，只是甲状腺功能的生化指标恢复的时间需要 16 个月，病人与医生都应有耐心。2肺毒性胺碘酮引起肺毒性的发生率近年明显减少。(1)发生率：近年来随着胺碘酮日服量的降低(300mgd)，肺毒性造成肺纤维化的年发生率为 1左右。多数发生在日服量600mg，服用 6 个月-1 年以上的患者。但易感者在日服200mg 时也能发生，服药时间短的患者 13 个月则可发病。发病的趋势表明，服药的累积量起重要作用，日服量 600mg 以上
49、者需格外小心。荟萃分析的结果表明。服药者成人呼吸窘迫综合征的年发生率为 1。(2)临床表现：常见症状为活动后气短(93 )、干咳(40)、乏力、体重下降、低热(30)等，严重者可有进行性呼吸困难。常见体征有呼吸音减低或双肺罗音(4) 。X 线胸片常见双肺弥漫性间质改变或斑片状肺泡或间质浸润(90) 。少数有胸腔积液或胸膜增厚。肺功能检查表现为限制性肺功能障碍伴弥漫性功能减退。(3)发生机制：胺碘酮引起磷脂沉着或免疫介导的过敏反应所致肺间质浸润和肺纤维化。(4)诊断：服用胺碘酮的患者，尤其是大剂量服用者，出现上述症状、胸片和其他各项检查异常时，诊断并不困难。当连续测定发现肺的弥漫性功能下降 20时，结合临床应做出诊断。需要注意，胺碘酮引起的肺毒性可进展迅速，在服药者出现明显的咳嗽及呼吸困难时，应立即对其评估。此外，肺毒性的早期表现可能类似于充血性心力衰竭，因此，提高对肺
