1、骨髓增生异常综合征的发病机制2004 年 11 月第 25 卷第 11 期 ChinJHematol,November2004,Vol25No.11骨髓增生异常综合征的发病机制邵宗鸿骨髓增生异常综合征(MDS)作为一种独立疾病体系被正式命名二十余年了.围绕该病病理机制,人们从临床及实验室方面进行了深入研究,逐渐认识到其骨髓造血单克隆性,免疫低监视性,转归趋癌性,即在病理本质上属造血系统肿瘤性疾病(见 WHO 新编 髓系及淋巴系肿瘤性疾病分类).统一此方面认识,有益于推动对 MDS 逐步成癌机制的研究,避免将不同质疾病误诊为一种综合征同治.1 造血单克隆性MDS 的造血单克隆性主要表现在造血细胞
2、成分和功能上.成分上.MDS 患者的造血细胞有胞膜 ,胞浆及胞核异常.胞膜异常包括某些造血因子(如 SCF,GMCSF,GCSF,Epo,Tpo 等)膜受体的蛋白及 mRNA 水平表达异常;膜分化抗原(如 CD13,CD33,CD14,CD15,CD34 等)表达异常;巨核细胞分离膜异常.胞浆异常包括红细胞内各类代谢酶异常,铁颗粒和糖原异常,珠蛋白肽链异常;中性粒细胞碱性磷酸酶减低,中性内肽酶及超氧阴离子水平减低;髓系细胞胞浆内颗粒异常,出现 Auer 小体;巨核细胞胞浆内血小板形成不良,血小板胞浆内颗粒物质减少,3 因子减少等.胞核异常包括染色体核型异常(3,5,7,8,9,11,20,21
3、 号染色体或复合型染色体异常);癌基因重排( 如 ras,wT1,ERB-A/ERB-B,P53等)及某些同工蛋白( 如 G6PD 同工酶,雄激素同工受体等)编码基因限制性片段长度单态性.胞核遗传物质的三大类异常(染色体 ,癌基因,片段长度单态性)目前在国际上被普遍认为是 MDS 单克隆造血的最有力证据 .功能上,MDS 患者的造血细胞表现为细胞形态学上的病态和造血功能上的无效.病态造血(Myelodysplasia)是法,美,英学者上世纪 70 年代对白血病前期患者进行回顾性细胞形态学研究得出的此类患者的共性,包括骨髓和外周血单个核细胞涂片发现的红,粒,单核,巨核细胞系形态和数量的异常及以后
4、病理学家发现的骨髓不成熟前体细胞异位现象(ALIP).当将多数白血病前期患者具有的这种形态学异常作为惟一的指标并加上排除诊断(排除良性病态造血,如造血原料缺乏,溶血性疾病,自身免疫性疾病和感染性疾病等继发的病态造血)确立一种独立的疾病体系时,这种疾病具有两个特征:高风险向白血病转化(确立这种疾病体系的目的即在前瞻性诊断白血病前期);具有病态造血 .近十年来,愈来愈多的学者意识到 MDS 已不单纯是细胞形态学作者单位:300020 天津,中国医学科学院,中国协和医科大学血液学研究所,血液病医院?讲座?异常,更重要的是指细胞功能异常.MDS 造血细胞功能异常主要表现为无效造血,它包括两层含义:骨髓
5、三系细胞增生而外周全血细胞减少,原始,幼稚细胞增多而成熟血细胞减少;骨髓培养不能有效形成细胞集落,成熟红细胞寿命缩短,粒细胞吞噬功能减低,血小板黏附聚集低下.无效造血的本质是造血细胞分化,成熟障碍,即表现出癌细胞的性质.由于对功能异常的重视,人们近十年义发现没有病态造血的 MDS(PreMDS,EarlyMDS,NotyetMDS).这反映出人们对 MDS 的认识已远超出上世纪 70 年代由于技术条件限制主要凭细胞形态学研究所取得的认识造血细胞成分和功能异常表明,MDS 的单克隆造血是某个带有获得性生长优势和遗传物质缺陷的单克隆增殖所致.这种异常单克隆细胞的成分异常是功能异常的物质基础,也是诊
6、断,治疗该病的理想靶点.2 免疫低监视性具有了成分和功能异常的造血克隆只是 MDS 发病的条件之一.该异常克隆要突起致病,还必须有免疫系统的异常.对 MDS 免疫系统的异常,目前有两种截然不同的看法.首先是 MDS 免疫系统的异常是 T 细胞功能低下支持该观点的证据如下:MDS 异常造血克隆不仅累及髓系,也累及淋巴细胞系(Tsukamoto 等检测 MDS 患者 x 染色体上蛋白磷酸激酶和次黄嘌呤转磷酸核糖激酶基因的限制性片段长度多态性,发现淋巴细胞和粒细胞都表现 x 染色体失活的单克隆性),而受累的淋巴细胞也表现“癌前期“ 髓系细胞功能低下的特点.MDS 患者 T 细胞成熟障碍:MDS 骨髓
7、增殖期细胞含成熟 T 细胞较少,而含早期 T 细胞较多; 随着 RA向 RAEB,RAEB-t 进展,骨髓中成熟淋巴细胞抗原 CD3 的表达逐步降低.MDS 患者 T 细胞数量减少:许多学者发现MDS 患者外周血或骨髓 CD3 的淋巴细胞较正常人明显减少,CD4 细胞,CD8 细胞均减少;有人发现 MDS 患者外周血 CD4 细胞/CD8 细胞比值倒置 ,骨髓中 CIMCD45RA细胞减少,随着向高危 MDS 进展,这种异常愈明显.MDS患者 Th 细胞亚型比例异常:我们近期发现 MDS 患者 Thl 细胞/Th2 细胞比值较正常人明显减低,提示免疫调节向细胞免疫功能低下倾斜.MDS 患者 T
8、 细胞分泌淋巴因子的功能下降:有人研究发现 MDS 患者 T 细胞在混合淋巴细胞反应中产生膜 IL-2 受体的水平明显低于正常对照组 ,致使淋巴细胞所受正调控减低,功能低下;MDS 患者血清中可溶性 IL 一2 受体高于对照组,这会竞争结合 IL-2,降低 IL 一 2 活忡,进而抑制 T 抑制细胞,CTL 细胞,LAK 细胞及 NK 细胞的激活;Toze 等用 IL-2 治疗 MDS 有一定疗效.MDS 患者 T 细胞因?702?2004 年 11 月第 25 卷第 11 期 ChinJHematol,November2004,Vol25,N_ll子诱导的骨髓细胞凋亡水平与骨髓中耐凋亡的异常
9、克隆负荷之比远低于正常人.其次是 MDS 免疫系统的异常是 T 细胞功能亢进.该观点主要源于两大发现:检测 MDS 患者骨髓细胞凋亡水平,发现 RA,RAS 患者的凋亡水平明显高于正常人,而 RAEB,RAEB.t 患者反而低于正常人.据此,Reza 提出 MDS 是凋亡与增殖失衡所致:在低危 MDS 阶段,异常造血克隆激活 T 细胞免疫,结果造成大量正常造血细胞凋亡,出现全血细胞减少,此时凋亡占优势;到高危 MDS 阶段,大量异常克隆增殖占优势,超过凋亡,出现原始细胞增多,直至发展为白血病.有人报道抗淋巴/胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG), 环孢菌素A(CsA)治疗部分 MDS 有效.对该发
10、现有两种解释:一是基于 Reza 的观点 ,凋亡优势,即 T 淋巴细胞功能亢进,用 ATG/ALG,CsA 抑制 T 淋巴细胞,则正常造血细胞受到保护而升高;二是否定这部分免疫抑制治疗有效 MDS 的异常克隆性,认为 MDS 是综合征 ,其中有一部分就是免疫性 MDS,终生不向白血病转化.近年,对这两大发现有如下质疑:德国学者发现 MDS 患者的新鲜骨髓标本不显示凋亡增加,人们发现的凋亡增加可能与标本体外处理有关,即不是 MDS 患者体内的原代病变.低危 MDS 阶段的凋亡亢进是相对于几乎无异常克隆的正常人和 MDS 患者体内的正常造血克隆而言,对于继续扩增的异常造血克隆来说,凋亡不是亢进而是
11、不足.异常造血克隆激活 T 细胞免疫定是凭其异常抗原(正常造血细胞不具备), 即这种激活的 T 细胞免疫应该是特异性针对异常造血克隆的,并非针对正常细胞.高危 MDS异常造血克隆多,且误诊概率小,应该更能反映疾病本质,该阶段凋亡减低是可信的;低危 MDS 异常造血克隆相对少,临床缺乏较特异的诊断指标,故所得凋亡亢进结果可能来源于根本不含异常造血克隆的免疫性 MDS.对 ATG/ALG,CsA治疗有效的 MDS 可能是异常细胞因为免疫监视被抑制而获得生长优势,加速向白血病转化.事实上,已有这方面的报道.免疫性 MDS 对免疫抑制剂有效 ,说明其是免疫亢进所致,没有异常克隆,与白血病无关,不应归入
12、 MDS.由于目前主张用免疫抑制剂治疗 MDS 的学者并没有找出严格的低危 MDS 用免疫抑制剂的适应证,即缺乏免疫性 MDS 的前瞻性诊断标准,在将免疫抑制剂试用于所有低危 MDS 患者时,不可避免地会使某些真正的恶性 MDS 治疗不当而加速病程.鉴于上述,免疫监视功能低下,导致异常单克隆造血是MDS 发病机制中的重要一环.正确认识这一点,有助于在临床上鉴别免疫亢进性骨髓衰竭(如 T 细胞亢进,广泛凋亡骨髓导致的再生障碍性贫血;B 细胞亢进,自身抗体破坏骨髓导致的免疫相关性全血细胞减少)与免疫低下性癌,进而做到因病施治.3 转归趋癌性MDS 的 “趋癌性 “主要表现在临床上高转向率,高耐药率
13、和高病死率.转白率:上世纪 80 年代,欧美学者报道 MDS 转白率约20%,我所杨崇礼教授报道为 60%近年,欧美国家报道10% 30%,我国报道 20%左右.东西方学者一致认为,MDS 由低危组向高危组进展,转白率逐步增高.耐药率:有人检测了初治 MDS 患者骨髓原代细胞多药耐药基因和蛋白的表达,阳性率约 80%而许多学者报道的MDS 患者经标准 DA 方案化疗后完伞缓解率恰好在 20%左右,甚至还低.与原发急性非淋巴细胞门血病相比,MDS 原发耐药率更高.因此,有学者认为,MDS 非但是癌前期,应视作难治性白血病对待.病死率:高危组 MDS 的病死率基本同急性非淋巴细胞白血病.自 WHO
14、 关于 MDS 新分型标准发表以后,国内外皆有对比高危 MDS 与原发急性非淋巴细胞白血病患者生存期的报道,多数结果显示,高危 MDS 生存期较白血病更短.换言之,在一定时间内,高危 MDS 病死率更高.低危组 MDS 生存期虽较白血病长,但不能除外其中有非恶性的免疫性 MDS的影响.总之,今日人们所认识的 MDS,已远非仅凭细胞形态学异常诊断的不同质疾病的综合征,它是一种相对纯化的独立疾病体系,有比较明晰的病理机制,即免疫监视功能低下,突变的异常造血克隆逐步取代正常造血克隆.化疗和强化免疫治疗,有望清除异常克隆,恢复正常造血.当然,对恶性MDS 乃至非恶性病态造血还有待深入研究.(收稿日期:2003.11-o6)基金项目课题的来稿须附相关证明材料的通知?读者?作者?编者?部分作者的来稿所涉及的课题获得国家或省,部级基金资助,文章在本刊发表时可注明其基金项目名称和项目编号为规范其管理,请作者投稿时必须附上相关项目资助情况证明材料复印件 1 份,否则不予注明有关内容.敬请协助.本刊编辑部
