1、1皖食药监安(2010)199 号关于印发药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目整改指导原则的通知各市食品药品监督管理局:为落实药品 GMP 现场检查效果，提高我省药品生产企业GMP 水平，保证药品 质量安全，省局在认 真借鉴兄弟省局经验的基础上，制订了药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目整改指导原则，现印发给你们，请转发辖区内企业认真执行。2药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目整改指导原则为实践科学监管理念，促进药品生产企业 GMP 水平的提高，保证现场检查效果，同时指导企业对现场检查发现缺陷的整改，规范企业整改方案的撰写，根据安徽省药品生产质量管理规范GMP 认证管理办法， 特制订本指导原则
2、 。1、本指导原则适用于 药品 GMP 认证、跟踪飞行检查、有因检查和日常检查企业缺陷项目的整改。2、企业整改时应按照 药品 GMP 理念，深入分析缺陷产生原因，区分管理系统缺陷与个例缺陷，进行风险评估，举一反三，措施得当，确保整改到位。3、被检企业应在现场检查结 束后对存在的缺陷立即开展整改工作，形成整改报告报企业所在地市局，市局对其整改情况进行督促核查，并于 15 个工作日内将企业整改落实情况报省局及省药品认证管理中心。4、企业自检发现缺陷 项目的整改也可参照此原则实施。五、整改方案的基本要求1整改方案由正文和附件两部分组成。正文部分至少应包括：缺陷的描述、原因的分析、相关的风险分析评估、
3、已（拟）采取的整改措施、责任单位（人）及完成时间。正文部分表述可以是文字，也可以采用表格。附件部分应是与正文内容相对应的证明性3材料，现场及硬件项目的整改可附整改前后的对比照片。11 整改方案应针对 缺陷项目，内容真实完整，数据清晰，表达清楚，文字通顺，用语准确，如实反映企业的整改落实情况，并加盖企业公章。2正文部分的具体技术要求21 缺陷的描述211 企 业需改正的不 仅是检查报告中的缺陷项目，现场检查报告中的如综合评定、需要说明的问题中涉及的缺陷等也在整改范围之列。212 对检查报告中指出的每项缺陷应进行准确详细的文字表达，包括发生的时间、地点、数据、具体情节及相关人员等。22 原因分析2
4、21 对缺陷要逐条 进行原因分析，不能就事论事，停留在缺陷产生的表面现象，要深入查找缺陷发生的根本原因。222 至少要分析以下各个方面：软件：是否制订了相应的文件；相应的文件内容是否完善、合理；相关人员是否经过了培训考核；员工是否按照规定进行操作并记录；质量管理部门是否进行了有效的监督控制。硬件：从厂房设计、设备选型、仪器设施、施工安装、验证确认、日常维护等进行原因分析，并审阅支持该硬件的文件系统。人员：是否配备了足够的人员；相关人员是否胜任该岗位的4工作；相关人员是否接受了应有的培训考核；培训的内容是否已被熟练掌握。其他方面:如对先前发现 的缺陷是否启动偏差程序，变更是否按照变更程序实施，企
5、业自检情况等。223 根据查找缺陷原因并对其进行分析的结果，确定该缺陷是管理系统缺陷还是个例缺陷。2.2.4 管理系 统缺陷反映了企 业质量管理系统的缺失，一般牵涉面较广，发生频率较多，对产品质量安全影响较大，企业应重点整改。个例缺陷虽发生频率和直接影响较小，也应整改到位。3. 对涉及的缺陷逐条进行全面的风险评估3.1 评估至少应包括以下内容：该缺陷产生的直接后果；该缺陷可能发生的频率的高低；风险的高低程度；该缺陷涉及的范围，是否涉及其他的产品或其他批号；该缺陷是否对产品质量产生直接的不良影响；该缺陷是否对产品质量存在潜在的风险；该缺陷是否对生产安全产生直接的不良影响或潜在的风险隐患。32 风
6、险评估结果认为缺陷的存在对已经生产或上市的产品产生质量风险的，企业应明确是否需要采取进一步的产品控制措施，包括停止生产、拒绝放行、停止销售、召回、销毁等。54 已（拟）采取的整改措施41 整改措施企业根据缺陷原因分析及风险评估的结果，针对缺陷产生的原因进行全面深入排查，举一反三，查出根本原因所在，并分析是否存在关联性问题，如相邻批次、其他车间相同工序等，实施对缺陷采取的整改行动或拟采取的整改行动。5. 已（拟）采取的预防措施5.1 对有可能再次发生的缺陷或相关联的缺陷提出明确的预防性措施，以防止此类缺陷的再次发生。52 已（拟）采取的整改措施和预防措施应有明确相关的责任部门和责任人，并明确完成
7、时间。6.附件附件中应提供已（拟）采取的整改措施或预防措施的证明性材料。61 风险评 估认为 已经生产或上市的产品有质量风险，采取拒绝放行、停止销售、召回、销毁等措施的，应提供产品的名称、规格、批次、数量、销 售流向及对产品的处理情况。62 涉及关键岗位人 员调整的，应提供相应的任用文件、必要的培训记录及相关人员的资质证明复印件。63 涉及人员培训的，应提供相应的培训计划或培训记录，包括培训内容、时间、参加人员、考核方式、考核结果等。64 涉及文件规程的， 应提供新起草或修订的文件复印件，6修订的还应提供新老文件的对照，并标注修订的内容。新起草或修订的文件应有对相关人员进行培训的证明性材料。6
8、5 涉及厂房设施设备变 更的，应在文字说明的同时，附变更后图纸或照片等证明性材料。在规定时间无法完成的，应提供相应的方案或计划以及预计的完成期限。66 涉及关键设施 设备、供应商、工艺、 检验方法等重要变更的，应提供相应的研究验证资料。在规定时间无法完成的，应提供相应的研究验证方案以及预计的完成期限。67 涉及 计量校验 的还应提供相应的计量校验合格证书。在规定时间无法完成的，应提供相应的文字说明以及预计的完成期限。68 涉及标识的，应 提供改正前、后反映标识状况的照片或证明材料。69 涉及验证的，应 提供相应的验证报告。在规定时间无法完成的，应提供相应的验证方案以及预计的完成期限。610 涉
9、及稳定性试验 的，应提供稳定性试验结果，或稳定性实验方案以及预计的完成时间。611 涉及有关许可（备案）的，应提供相应的许可证明文件、批准证明文件、备案件等。7附件：整改范例1. 生 产注射用炎琥宁（批号： 100406）时，灌装间与扎盖间压差计为 0。（1503）1.1 企业 关于该缺陷的描述。 现场检查发现灌装间（局部百级）与扎盖间（10 万级）压差计为 0，查生产批记录，生产前确认没有压差项目，在线 QA 监控发现但无此记录也没有上报，经询操作人员前批生产时压差显示为 10 帕，但无记录。1.2 原因分析。一是各 级人员对无菌生产认识不充分，没有认识到灌装间环境监测对保证产品无菌水平的重
10、要性；二是对无菌环境控制监测措施不到位，生产前不确认压差，QA 巡检没有填写，也没有及时报告；三是缺乏相关监控记录。1.3 风险评估。无菌灌装 间是无菌生产操作的核心区域，按照企业规定应全天与相邻其他区域保持 10 帕以上正压，严防气流倒灌，压差计显示为零使得环境控制无据可控，操作人员叙述前批生产时压差显示为 10 帕，但无记录证明，故该批无菌产品存在很大风险。生产前缺少环境压差控制确认，在线 QA 巡检记录缺少压差数据，车间管理人员缺少对员工相应的培训，是管理系统上的差错。1.4 采取的整改措施1.4.1 立即更换压差计，并测试能够合格使用；1.4.2 （100406）注射用炎琥宁启动偏差处
11、理程序： 对上下批次动态监测数据及成品检验结果进行调查。对该批号成品增加无菌检查取样数量，由原来的 60 支增加到 120 支。对该批号的注射用炎琥宁做重点留样考察。通过对偏差调查结果进行风险评估，根据风险评估结果对对该批号产品做出相应处理。1.5 预防措施 81.5.1 修订 批生产记录，生产前增加压差确认项目；2.立即停产，对员 工进行无菌生产知识的培训，提高认识和操作技能；3.对在线 QA 进行批评教育，加 强管理；4.修订完善设备设施维修保养规程， 进一步明确故障报告程序，及时采取措施。2. 质量控制部门对金黄色葡萄球菌及大肠埃希菌的领用记录不完整。 （7501）2.1 企业关于该项缺
12、陷的描述 2010 年 7 月 25 日，*检验中，用于阳性对照的金黄色葡萄球菌及大肠埃希菌领用无记录。2.2 原因分析 操作人员领取菌液时未严格按照 GMP 文件规定填写领用记录。检查了其他的品种或批号的菌液使用情况，均完整地填写了菌液的领用记录，本缺陷属于偶然发生的个例。2.3 风险评估 菌液领用记录不完整，对菌液的使用情况不能进行完整追溯。本缺陷发生的可能频率较低。本次偶然发生的个例不涉及本次检查范围外的产品，对产品质量不会产生直接的不良影响，潜在的风险较低。2.4 采取的整改措施。2.4.1 修正措施 根据实际领用的金黄色葡萄球菌及大肠埃希菌的数量、时间及其它相关数据，及时填写领用记录。2.5 预防措施 加强操作人员的责任心，提高文件培训效果，最大限度避免此类缺陷再次出现。
