1、专 科 毕 业 论 文中药抗糖尿病的研究进展2013 年 6 月 1 日独 创 声 明本人郑重声明：所呈交的毕业论文(设计)，是本人在指导老师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果，成果不存在知识产权争议。尽我所知，除文中已经注明引用的内容外，本论文（设计）不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体均已在文中以明确方式标明。本声明的法律后果由本人承担。作者签名: 二 年 月 日毕业论文（设计）使用授权声明本人完全了解鲁东大学关于收集、保存、使用毕业论文（设计）的规定。本人愿意按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版，同意学校保存学位论文的印刷本和电子
2、版，或采用影印、数字化或其它复制手段保存论文（设计） ；同意学校在不以营利为目的的前提下，建立目录检索与阅览服务系统，公布论文（设计）的部分或全部内容，允许他人依法合理使用。（保密论文在解密后遵守此规定）论文作者（签名）： 二 年 月 日目 录1. 糖尿病 - 1 -1.1 糖尿病的分类 .- 1 -1.2 主要的发病机制 .- 1 -1.3 目前主要治疗方法 .- 2 -1.3.1 口服降糖药物 - 2 -1.3.2 注射胰岛素 - 2 -1.3.3 营养治疗 - 2 -1.3.4 抵抗力和体育磨练 - 2 -2.中药抗糖尿病的药理作用 - 2 -2.1 胰岛素增敏作用 - 3 -2.2 降
3、血糖作用 - 3 -2.3 蛋白非酶糖化抑制作用及抗氧化作用 - 3 -3.临床应用的降血糖中药活性成分 - 3 -3.1 多糖类 .- 3 -3.2 黄酮类 .- 4 -3.3 生物碱 .- 4 -3.4 皂苷类 .- 4 -3.5 萜类 .- 5 -4.中药在治疗糖尿病中的优势及展望 - 5 -参考文献 .- 5 - 致谢 - 7 - 1 -中药抗糖尿病研究进展摘要：糖尿病是由于遗传和环境因素相互作用， 导致胰岛 素绝对或相对分泌不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起蛋白 质、脂肪、水和代 谢紊乱综 合征。糖尿病患者长期血糖升高可致器官组织损害，引起脏器功能障碍以致功能衰竭。其发病率呈
4、逐年上升趋势，近年来中药治疗糖尿病取得较大进展，本文对抗糖尿病的中 药药理作用、中药活性成分等做了综述。关键词：中药；糖尿病；胰岛素；活性成分；药理作用随着经济和生活水平的提高，糖尿病现已成为与心脑血管、肿瘤相并列的严重危害人类健康的3大病种之一，其发病率呈逐年上升趋势，且具有发病率高、病程长、病情复杂、难根治等特点。临床上主要有胰岛素依赖型（I型）和非胰岛素依赖型（II型）两种类型，其中II型糖尿病最为常见，而且发病年龄越来越年轻化。中药因其高效低毒作用而被广泛研究和应用，与抗糖尿病西药相比，中药治疗糖尿病具有安全、可靠、价格低廉等优点。因此，从中药中寻找新的降血糖药物，对提高患者的整体状况
5、有独特的优势。1. 糖尿病糖尿病是一种体内胰岛素相对或绝对不足或靶细胞对胰岛素敏感性降低，或胰岛素本身存在结构上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的一种慢性疾病。其主要特点是高血糖、糖尿。临床上表现为多饮、多食、多尿和体重减少(即“三多一少”) ，可使一些组织或器官发生形态结构改变和功能障碍，并发酮症酸中毒、肢体坏疽、多发性神经炎、失明和肾功能衰竭等。1.1 糖尿病的分类糖尿病分I型糖尿病和II型糖尿病和妊娠期糖尿病。其中I型糖尿病多发生于青少年，其胰岛素分泌缺乏，必须依赖胰岛素治疗维持生命。 II型糖尿病多见于中、老年人，其胰岛素的分泌量并不低甚至还偏高，病因主要是机体对胰岛素不
6、敏感（即胰岛素抵抗）。妊娠期糖尿病是源于细胞的胰岛素抵抗，不过其胰岛素抵抗是由于妊娠期妇女分泌的激素（荷尔蒙）所导致的，其通常在分娩后自愈。1.2 主要的发病机制糖尿病无论型或型均由遗传因素决定，与感染、肥胖等环境因素相互作用，而导致胰岛素活性相对或绝对不足而发病。I型糖尿病是一种T 细胞介导的自身免疫性疾病，胰岛素是与B细胞损害相关自身免疫性反应的重要靶位点，损害的具体机制尚不清楚，研究人员发现CD8T细胞自身反应同I型糖尿病鼠反复发作自身免疫反应和B细胞功能丧失有关联，研究人员首先鉴定了- 2 -同大多数I型糖尿病人表达的HLA-A2（0201）有额外亲合能力的胰岛素B肽链，研究人员随后阐
7、明了这种肽链靠免疫蛋白酶体进行自然加工，靠肽链转运子TAP1转运到内质网，在内质网和细胞表面提呈中与HLA-A2相结合，健康个体的外周血单核细胞用这种肽可以激活，特异识别表达胰岛素B肽链靶细胞的CD8T细胞被分离出来，HLA-A2四聚体染色揭示自身反应性CD8T细胞与I型糖尿病病人胰岛移植后发生的自身免疫反应存在强关联，研究人员得出结论CD8T细胞自身反应性与人类I型糖尿病B细胞损害有关联1。II型糖尿病病理机制仍然有很多未知因素。因此，有必要使用动物模型来完成不适合于在人身上进行的实验，DM2代表了一组异质性的疾病，在外围组织中胰岛素抵抗性存在差异，胰腺细胞胰岛素分泌的破坏也存在差异，这两种
8、异常存在交互作用，DM2的异质性也因研究动物模型的多样性得到体现，DM2模型靠随机或诱导发病的机制不同来分类，而且两种动物模型是不同的。考虑到没有一种模型能反应人类DM2的复杂性，因此从外推动物模型上的发现到临床应用中应当小心为上 2。1.3 目前主要治疗方法1.3.1 口服降糖药物(1)双胍类药物：主要药理作用是通过减少肝葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。(2)磺脲类药物：属于促胰岛素分泌剂，主要药理作用是通过刺激胰岛 细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖。1.3.2 注射胰岛素根据来源和化学结构的不同，胰岛素可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。临床试验证明，胰岛素
9、类似物在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生的危险性方面优于人胰岛素。1.3.3 营养治疗鼓励大家多吃糙粮、面和一定量杂粮，切实避免葡糖、蔗糖及其制品。1.3.4 抵抗力治疗和体育运动磨练抵抗力治疗以提高人的身体抵抗力系统来加强胰岛素的分泌功能，而“慢性糖尿病”人的发病原因就是胰岛分泌不充足导致糖代谢功能减退。数量适宜的运动可以减低身体的重量，增长胰岛素敏锐性。体育运动磨练是慢性糖尿病人必要的运动办法。2. 中药抗糖尿病的药理作用2.1 胰岛素增敏作用- 3 -胰岛素抵抗在II型糖尿病的发生、发展中起着重要作用。胰岛素增敏剂是近几年上市的新药，如噻唑烷二酮类化合物。近年，我国学者对中药复方及单
10、味药的胰岛素增敏作用也开展了研究。以往我们的研究证明，金芪降糖组方可改善KK小鼠的胰岛素抗性，最近我们以血糖钳夹法的实验表明，优化的金芪组方对具有胰岛素抗性的肥胖大鼠有明显的改善作用，葡萄糖输注率( GIR，mgkg -1min-1) 正常组为12.02.0，模型组为5.5 1.3，金芪组为9.6 1.3，金芪组的血糖及血胰岛素水平也明显降低。高从容 3等以葡萄糖胰岛素耐量试验测量大鼠胰岛素敏感性( K 值)，证明黄连素对高脂食物诱发大鼠胰岛素抵抗有改善作用( K值：正常组8.72 0.91 ，模型组5.02 1.08 ，黄连素组6.31 0.95)。鲁瑾 4等证明以肿瘤坏死因子-( TNF-
11、)诱发大鼠高胰岛素血症，黄芪水煎剂有预防作用。2.2 降血糖作用陈其明 5等报道，口服黄连水煎剂及其主要成分小檗碱可降低正常小鼠、四氧嘧啶（ALX ）高血糖小鼠及自发性糖尿病KK小鼠的血糖并改善糖耐量。实验证明，小檗碱不影响胰岛素受体结合，也不刺激胰岛素分泌，但可抑制糖原异生。近年报道，黄连及黄连素的胰岛素增敏作用及抗脂质过氧化等作用，均有利于降低高血糖。倪艳霞 6等以黄连素治疗轻、中型的II 型糖尿病患者，取得一定疗效。口服苦瓜浆汁使正常及ALX高血糖家兔的血糖降低。据报道，苦瓜的甾体类、皂甙、生物碱及肽类都有一定降血糖活性。实验证明，苦瓜果实的水醇提取物(甾醇类)可抑制大鼠小肠对葡萄糖的摄
12、取，认为降血糖有胰腺外的作用。国内临床也曾应用苦瓜制剂治疗II型糖尿病患者。2.3 蛋白非酶糖化抑制作用及抗氧化作用由高血糖引起的体内蛋白质非酶糖化及氧化应激等与糖尿病慢性并发症的发生有密切关系。段有金 7等证明中药葛根、柴胡、地黄及人参的水或醇提物对人血清白蛋白和大鼠晶体蛋白的非酶糖化有抑制作用。杨俊伟 8等以大黄醇提物给予单侧肾切除合并注射STZ大鼠，证明给药大鼠的血糖、糖化血红蛋白、血脂下降，肾功能改善，肾脏肥大减轻，尿蛋白减少。作者以多肽生长因子cDNA为探针，采用斑点杂交方法证明，糖尿病初期肾小球内多肽生长因子明显“上调”，大黄醇提物使之“下调”，因此有利于改善肾肥大。章精 9等证明
13、大黄酸明显抑制转化生长因子-1 (TGF-1)引起体外培养的小鼠肾小球系膜细胞葡萄糖转运蛋白1(GLuT1)的过度表达及葡萄糖摄入增高的异常状态。3. 临床应用的降血糖中药活性成分 3.1 多糖类降血糖的多糖类成分品种较多，主要影响胰岛细胞的不同程度的修复，提高机体对胰岛素的敏感性。黄芪多糖可以改善链脲佐菌素糖尿病大鼠的物质代谢，对其心肌超- 4 -微结构有保护作用 10。改善心肌胰岛素抵抗的作用，可能与增强心肌组织中GLUT4的表达有关 11。另外，黄芪多糖可降低T2DM大鼠血糖水平，其机制与提高大鼠肾组织中IRS-1，PI3-K水平，增加组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素信号传导有关 12。
14、麦冬多糖对葡萄糖、四氧嘧啶及肾上腺素所致的小鼠高血糖均有明显抑制作用，机制可能为减少四氧嘧啶对胰岛细胞损伤或改善损伤的 细胞功能 13。枸杞多糖可通过增加脂联素基因mRNA表达，改善II型糖尿病大鼠脂代谢紊乱，降低胰岛素抵抗 14。有研究提示黄精多糖能降低糖尿病小鼠血糖 15；降低 HbAlc水平；下调心、肾组织中RAGE mRNA表达。而且，黄精多糖尚能升高血浆胰岛素及 C肽水平，还可以抑制链脲佐菌素所致胰腺的免疫损伤及自由基损伤，从而改善胰岛的分泌功能 16。3.2 黄酮类黄酮类成分主要影响胰岛细胞功能，作用缓慢而持久。葛根素能扩张痉挛血管，降低血液黏度，稳定血糖代谢，降低心肌氧耗,改善组
15、织缺氧状态，减少自由基的形成，促进超氧化物歧化酶的合成 17。葛根素、银杏黄酮均能抑制蛋白质糖基化 18,19。另外，葛根素可以改善胰岛素的敏感性，可能途径为对-受体的阻滞作用，从而减轻对抗胰岛素作用 20。桑叶总黄酮改善高脂喂养的II型糖尿病大鼠胰岛素抵抗，治疗组葡萄糖输注率、胰岛素敏感指数（ISI）和过氧化物酶体增生物激活受体（ PPAR）明显高于糖尿病组，而血脂明显降低 21。桑叶总黄酮的降血糖作用还可能通过抑制-糖苷酶来实现，糖尿病大鼠小肠双糖酶抑制作用的研究结果表明，桑叶总黄酮对蔗糖酶、麦芽糖酶、乳糖酶活性的抑制效果与阿卡波糖相似 22。3.3 生物碱一些中药的生物碱类成分降糖作用较
16、强。黄连中的主要成分小檗碱具有降血糖、纠正脂质代谢紊乱的功能，其作用机制可能是在胰岛素受体后环节，促进葡萄糖的转运及前脂肪细胞的增殖，减少脂肪细胞分化过程中脂肪的堆积、抑制脂肪细胞的分化，可能与其降低PPAR-mRNA 和蛋白质的表达有关。小檗碱还能明显降低高胰岛血症，改善糖尿病鼠的糖耐量异常，降低肝脏过氧化脂质，提高肝脏超氧化物歧化酶的活性，具有抗氧化的作用 23,24。另外，它可直接抑制离体脂肪细胞受素和抵抗素的基因表达，可能与其改善机体的胰岛素抵抗相关 25。3.4 皂苷类人参茎叶皂苷和大豆皂苷都能降低糖尿病大鼠的血糖、脂质过氧化物、血小板聚集率、TXA2/PGI2值，提高胰岛素水平及超
17、氧化物歧化酶含量，对实验性糖尿病动脉粥样硬化的发生和发展起有效的防治作用 26。荔枝核皂苷能够改善高脂血症-脂肪肝大鼠胰岛素抵抗，其降糖效应可能是通过抑制葡萄糖的吸收，促进外周组织对葡萄糖的摄取、酵解和利用，提高机体对胰岛素的敏感性，其改善II型糖尿病IR的作用机制可能是通过降低模型大鼠的血清TNF-浓度，从而降低大鼠的胰岛素、瘦素、甘油三酯- 5 -（TG）、游离脂肪酸（FFA ）水平 27。玉米须总皂苷能显著降低糖耐量，降低模型小鼠灌注葡萄糖后血糖水平，并可以抑制体外 50%以上-葡萄糖苷酶的活性，且抑酶活性有明显的量效关系，提示玉米须总皂苷的降糖作用机制可能与其抑制-葡萄糖苷酶活性有关
18、28。3.5 萜类降血糖的萜类成分品种多，范围广，主要影响的是血糖代谢。山茱萸环烯醚萜总苷对由糖尿病血管并发症引起的氧化应激损伤具有保护作用，能提高超氧化物歧化酶的含量，这可能与抑制非酶糖化终产物的形成、阻止其对超氧化物歧化酶的破坏作用及通过抑制黄嘌呤氧化酶，提高谷胱甘肽过氧化物酶含量，减少过氧化氢的蓄积有关 29。其还能降低糖尿病血管并发症大鼠血清糖基化终产物肽（AGEP）水平，具有减轻糖尿病血管并发症，保护主动脉血管内皮的作用 30。4. 中药在治疗糖尿病中的优势及展望中医治疗糖尿病偏重早期干预。中医治疗糖尿病，是根据不同的临床表现、不同的苔脉情况来辩证用药的。中医药综合疗法对于糖尿病及其
19、并发症的治疗，以疗效稳定，无不良反应，调节机体内环境，改善体质，减轻胰岛素抵抗状态，调节糖脂代谢，调整机体免疫等优点，在轻型、中型糖尿病的防治工作中占有一定优势，特别是对于糖尿病并发症的治疗疗效显著。针对糖尿病机理的中医疗法多种多样，但比较常用的疗法则以益气养阴、 活血化瘀、健脾益气、益气养阴活血四法为多。近来，在对肿瘤、心脑血管疾病、艾滋病和抗衰老等治疗性药物的研究开发时，一些国家已经瞄准中药来治疗那些西药难以治愈的疾病，这无疑将极大地促进中药挺进国际市场。因此，中药治疗糖尿病也必然具有广阔的发展前景，国内中药业应注意发挥中药自身的优势，建立现代理论体系，完善检测手段，提高生产工艺，实现剂型
20、国际化，筛选具有多种降糖机制的中药。总之，在中医药理论的指导下，利用现代科技，进行防治糖尿病中药的研究与开发前景广阔。参考文献：1 Pinkse GG, Tysma OH, Bergen CA, et al. Autoreactive CD8T cells associated with bet a cell destruction in type I diabetesJ. Proc NatlA cad Sci USA, 2005,102 (51):18425- 18430. 2 Arias- Diaz J, Balibrea J. Animal models in glucose in to
21、lerance and type-2 diabetes J. Nutr Hosp, 2007, 22(2):160-168.3 高从容,张家庆,黄庆玲.黄连素增加胰岛素抵抗大鼠模型胰岛素敏感性的实验研究J.中国中西医结合杂志,1997,17(3):162-164.4 鲁瑾, 邹 大进,张家庆 .黄芪预防肿瘤坏死因子 -所致胰岛素抵抗J.中国中西医结合杂志,1999,19(7):420-422.- 6 -5 陈其明,谢明智.黄连及小檗碱降血糖作用的研究J.药学学报,1986,21(6):401-406.6 倪艳霞,刘安强,高云峰,等.黄连素治疗II型糖尿病60例疗效观察及实验研究J.中西医结合杂
22、志,1988,8(12):711-713.7 段有金,王韵颖,三轮一智,等.五种中药对蛋白质非酶糖基化的抑制作用J.中国糖尿病杂志,1998, 6(4):227-229.8 杨俊伟,黎磊石,张真,等.大黄治疗糖尿病肾病的实验研究J.中华内分泌代谢杂志,1993, 9(4):222-230.9 章精,刘志红,李颖健,等.大黄酸对体外培养小鼠肾小球系膜细胞葡萄糖转运蛋白1表达及葡萄糖摄入的影响J.中华内分泌代谢杂志,1999,15(4):229-232.10张朝云,叶红英,俞茂华,等.黄芪多糖对糖尿病大鼠心肌超微结构的影响J.复旦学报 ( 医学科学版), 2001,28 (6):476-477.1
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25、素在II型糖尿病及合并症的临床应用J.中国基层医药,2002,9(1):1027-1029.21朱玉霞,邹德平,刘学鹏,等.桑叶黄酮对II型糖尿病大鼠胰岛素抵抗影响的研究J.四川医学,2008,29(9):1114-1115.22俞灵莺,李向荣,方晓.桑叶总黄酮对糖尿病大鼠小肠双糖酶的抑制作用J.中华内分泌代谢杂志,2002,18(4):313-315.23周丽斌,杨颖,唐金凤,等.小檗碱对脂肪细胞糖代谢的影响J.上海第二医科大学学报,2002, 22 (5):412-415.24周丽斌,陈明道,王晓,等.小檗碱对脂肪细胞分化的影响J.中华医学杂志,2003,83(4):338-340.25周
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27、9皮文霞,蔡宝昌,徐惠琴,等.山茱萸环烯醚萜总苷对糖尿病血管并发症模型大鼠血清SOD的影响J.中药新药与临床药理,2003,14(1):23-25.30刘洪,许惠琴,胡永杰.山茱萸环烯醚萜总苷对糖尿病血管并发症大鼠血清糖基化终产- 8 -物肽（AGE-P）水平的影响J.世界科学技术-中医药现代化,2003,5(6):51-53.致谢本论文是在导师的悉心指导下完成的。导师渊博的专业知识，严谨的治学态度，精益求精的工作作风，诲人不倦的高尚师德， 严以律己、宽以待人的崇高风范，朴实无华、平易近人的人格魅力对我影响深远。不仅使我树立了远大的学术目标、掌握了基本的研究方法，还 使我明白了许多待人接物与为人处世的道理。本论文从选题到完成，每一步都是在导师的指导下完成的， 倾注了导师大量的心血。在此， 谨向导师表示崇高的敬意和衷心的感谢！本论文的顺利完成，离不开各位老师、同学和朋友的帮助，在此表示深深的感谢。
