1、儿童肺炎链球菌疾病的预防,杭州市儿童医院李光乾,概 述,肺炎链球菌（肺链）为G+双球菌，兼厌氧菌，1881 年由Sternberg 和Pasteur 分离出来，曾被称为巴斯微球菌、肺炎球菌、肺炎双球菌，直到1974 年才被正式命名为肺炎链球菌 肺链常定植于人体呼吸道，尤以鼻咽部最常见，健康儿童可暂时性携带肺链而不致病,概 述,当机体抵抗力下降时，肺链播散到鼻窦、中耳或吸入下呼吸道可导致鼻窦炎、中耳炎、肺炎等非侵袭性疾病 而细菌侵入血液循环，或侵入脑脊液、心包、胸膜、腹膜、关节腔等无菌场所，则可引起菌血症、败血症、脑膜炎、心包炎、脓胸、腹膜炎和化脓性关节炎等侵袭性肺炎链球菌病（IPD）,单一细菌
2、造成多种侵袭性和非侵袭性疾病,Bogaert D，et al. Lancet Infect Dis 2004; 4: 14454,空气飞沫,鼻咽部携带,肺炎,吸气,肺泡,脓胸,胸膜,心包炎,心包,菌血症,中耳炎,鼻窦炎,局部播散,血液,腹膜炎,关节炎/骨髓炎,脑膜炎,脑膜,关节,腹膜,4,扁桃体炎,咽炎,肺炎链球菌感染的发病机制,现在已经清楚，引起IPD 的肺链的主要致病物质为荚膜多糖和溶血素 溶血素是一种细胞毒素，可以与宿主细胞膜上的胆固醇结合使其形成空洞，进而杀伤细胞 荚膜多糖具有抗吞噬作用，在致病过程中极为重要。根据荚膜多糖的抗原性，将肺链分为90 个血清型，其中最为致病的是其中的7 种
3、血清型,肺炎链球菌感染的发病机制,荚膜多糖为胸腺非依赖性抗原（TI-Ag），表面含多个重复B细胞表位，但仅能刺激成熟B-2细胞，主要产生IgM,且无免疫记忆，机体通过自然感染或人为接种获得的抗荚膜多糖抗体可以对肺链感染产生保护作用 宿主对肺链的细胞免疫应答通过激活肺泡巨噬细胞，使其释放TNF、IL-1、IL-6、IL-8、IL-18、内皮细胞黏附因子等，这些炎性介质一方面可直接作用于邻近的肺泡上皮细胞，引起急性肺损伤；也可进入全身循环损伤血管内皮细胞，引起微血栓形成，或微血管通透性增加，从而造成远隔器官损害,肺炎链球菌感染的发病机制,T 淋巴细胞对消灭肺泡中病原体也发挥着重要作用。树突状细胞将
4、抗原呈递给T淋巴细胞，在协同刺激分子作用下，T 细胞活化增殖，并进一步分化成为效应细胞，扩大CD4+ T 细胞反应，尤其是Th1表型 Th1细胞通过诱生IFN-、IL-3、粒细胞集落刺激因子、TNF等巨噬细胞活化因子，诱生、募集并激活巨噬细胞，后者可分泌IL-12，促进Th0细胞向Th1细胞分化，进一步扩大Th1细胞应答的效应。而Th1细胞产生IL-2等细胞因子，可促进Th1细胞、细胞毒性T 细胞等增殖，从而放大免疫效应，其产生的淋巴毒素和TNF，则可活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体,肺炎链球菌感染的发病机制,另外，补体的调理作用可促进吞噬细胞的吞噬能力，对肺炎链球菌清除也发挥着重要作用 总之
5、，肺炎链球菌的清除是通过无数免疫细胞、非免疫细胞、细胞因子、体液抗体等共同参与完成,肺链是细菌性上呼吸道感染最常见细菌,扁桃体炎 咽炎 鼻窦炎 中耳炎 流感继发肺炎链球菌感染病例数巨大，整体危害与经济负担不亚于肺炎与脑膜炎，甚至更大,针对因社区获得性肺炎住院的1-5岁儿童的研究显示， 肺炎链球菌占所有病原的近20%，占细菌性病原的53%,Zhang Q，et al. Pediatr Infect Dis J 2011;30 (online published Ostapchuk M，et al. American Family Physician. 2004; 70: 899-908,肺链是5
6、岁以下儿童社区获得性肺炎（CAP）的 首要病原菌,19.6%,13.6%,11.1%,8.4%,53%,美国家庭医师协会在婴儿和儿童CAP指出：肺链是新生儿时期后CAP最常见的细菌性病原,0.8%,肺炎链球菌 28%,1.CDC. MMWR 2006;55(18):511-515 2.WHO. Weekly Epidemiol Rec 2007;82:93-104 3.UNICEF/WHO. Pneumonia: The forgotten killer of children，2006 Sep,全球疫苗可预防疾病中，肺炎链球菌性疾病（PDs）是 导致全球5岁以下儿童死亡的首要病因（2002）
7、,全球：每年70-100万（约每分钟2名）5岁以下儿童死于PDs2,亚太地区：每小时约有 49名儿童死于肺炎链球菌性肺炎3,高死亡率：,肺链脑膜炎的高死亡率和严重后遗症风险,Edmond K，et al. Lancet Infect Dis. 2010;10:317-28 Baraff LJ，et al.Pediatr Infect Dis J .1993;12:389-394,肺炎球菌,Hib,脑膜炎双球菌,*细菌性脑膜炎的严重后遗症包括：认知障碍、双侧听力丧失、运动障碍、抽搐发作、视力受损、脑积水等,存活率(%),流感病毒组,肺炎链球菌组,流感病毒+肺炎链球菌组,第二次攻击后的天数,肺炎链
8、球菌和流感病毒存在协同致死作用4,4 Peltola VT，et al. Pediatr Infect Dis J 2004;23:87-97,继发细菌感染在流感大流行中的角色,1918年-1919年西班牙流感（H1N1） 细菌性肺炎是导致死亡的重要因素1 2009年甲流（H1N1） 177个国家总共报告了超过182，000例病例和1，800例死亡。 尸检：29%肺组织中检测到细菌感染，其中肺炎链球菌占主要构成2。,合并细菌感染病例 肺炎链球菌（10例，38%） 化脓性链球菌（6例） 金黄色葡萄球菌（7例） 草绿色链球菌（2例） 流感嗜血杆菌（1例）,1. Morens et al. JID
9、2008 : 198 ( 1 October) 967-970 2.CDC. Bacterial coinfections in lung tissue specimens from fatal cases of 2009 pandemic influenza A (H1N1)United States，MayAugust 2009. MMWR. 2009，58: 1071-1074.,儿童肺炎链球菌性疾病（PDs）， 无论在全球，还是在中国， 都造成了沉重的疾病负担，应当引起高度重视,加强儿科医生对疾病预防的重视提高预防医生对疾病危害的认知,对合理使用抗生素和规范化使用疫苗提出建议,建立防治
10、一体的疾病控制体系 降低我国5岁以下儿童的发病率和死亡率,由临床、预防和微生物专家共同制定中华医学会和中华预防医学会共同发布,引领合作,权威指导,规范使用,指南的撰稿人来自多学科、多领域,陈慧中、蔡纪明、丛黎明、刁连东、邓瑛、方刚、林锦炎、梁晓峰、秦炯、申昆玲、孙美平、王撷秀、汪华、王鸣、徐爱强、杨维中、杨永弘、袁政安、曾光,陆权教授 上海交通大学 附属儿童医院,王辉教授 中国医学科学院,余宏杰教授 中国疾病预防控制中心,执笔人,参与审定人员（以汉语拼音为序）,指南的内容结构,婴幼儿肺炎链球菌微生物学诊断困难,肺链离开人体后很易死亡，痰培养分离率很低1 婴幼儿不能自行咳痰，传统方法采集的痰标本
11、合格率低2 ，而婴幼儿气道狭小，粘膜柔嫩，侵入性检查易加重缺氧和呼吸困难2 门诊就诊肺炎患儿使用抗生素者达100% 3，影响肺链微生物学诊断的准确性,1 何权瀛. 中国医刊 2000;35(1):5-6 2 张海荣等. 护理实践与研究 2007;4(9):76 3 陆权等. 中华儿科杂志 2007;45(2):81-82 4 UNICEF/WHO. Pneumonia: The forgotten killer of children，2006 Sep,中国缺乏系统的流行病学调研， 现有的数据可能低估了儿童肺炎链球菌性疾病在国内的发病率,指南的内容结构,指南的内容结构,肺炎链球菌性疾病的预防,
12、及早进行预防接种是预防肺链感染的最佳措施,WHO疫苗可预防疾病分级,入选评级范围的疾病分为3级,注：一些疾病（如Hib），考虑到其疾病负担等因素，并没有被选入评级范围,肺炎链球菌性疾病的预防,目前，我国已经上市的有两种疫苗，23 价肺炎链球菌疫苗（PPV23）和7 价肺炎链球菌疫苗（PCV7） 尽管PPV23 能够覆盖85%以上的侵袭性感染，但由于其只含荚膜多糖抗原，不含蛋白载体，而肺链荚膜多糖为T 细胞非依赖性抗原（TI-Ag），仅能刺激B-2细胞产生抗体，而2岁以下的婴幼儿B-2细胞发育不成熟，对于荚膜多糖抗原不应答或低应答，并且不能诱导T 细胞的记忆应答。因此，PPV23 对2岁以下的婴
13、幼儿并不能提供良好的保护,肺炎链球菌性疾病的预防,PCV7 由7 种常见致病血清型的多糖抗原与白喉内毒素载体蛋白结合构成，为T 细胞依赖性抗原，能够有效刺激小儿的免疫系统，产生足够的保护性抗体，并具有免疫记忆。适用于5 岁以下的婴幼儿，尤其是2 岁以下的婴幼儿接种,儿科学本科教材第七版(人卫版高校经典教材)(458页完整版) 小儿免疫系统发育特点,PCV7与PPV23的区别,肺炎链球菌结合疫苗的必要性：满足了2岁以下儿童预防接种的需要,7价肺炎链球菌结合疫苗（PCV7）沛儿,血清型覆盖率 有效性 群体免疫性（间接免疫） 安全性 接种程序,国外研究显示，在沛儿上市前，其所包含的7种血清型所导致的
14、侵袭性肺炎链球菌疾病（IPD）约占所有IPD的80%左右1,1. Hausdorff WP et al. Clin Infect Dis. 2000;30:100-121 2. Yao KH，et al. Vaccine 2011;doi:10.1016;Online,19F,23F,6B,14,4,9V,18C,19A,6A,5,3,1,7F,15B,10A,11A,33F,其他,分离株数,76.3%,血清型,中国5岁以下住院肺炎儿童分离的致病肺炎链球菌中，沛儿的血清型覆盖率约为76.3% 2,沛儿血清型覆盖率高,疫苗覆盖率 PCV 7: 76.3% PCV13: 92.3%,临床试验中 P
15、CV7预防疫苗血清型IPD的有效性,美国，1995年10月1999年4月 随机，双盲，对照，多中心临床试验 结果：预防2岁以下儿童疫苗血清型侵袭性疾病（IPD）的有效性为 97.4%,Black S. et al. Pediatr Infect Dis J. 2000，19:187-195,有效性：97.4%,接种沛儿降低5岁以下儿童疫苗血清型IPD发病率近100%，连续7年观察到显著效果,16. Pilishvili T，et al. J Infect Dis 2010;201:32-41,沛儿预防肺炎链球菌疾病有效性显著,92%中国受试儿童在完成3针基础免疫后，达到有效保护性抗体水平 98
16、%中国受试儿童在完成3+1接种程序后，达到有效保护性抗体水平,14. RC Li，et al. Vaccine. 2008，26: 2260-69 15. 李荣成等. 中国疫苗和免疫 2009;15:196-200,完成3针基础免疫,沛儿预防肺炎链球菌疾病有效性显著,美国将PCV7纳入NIP之后的效果儿童IPD,IPD发病率：病例数/100，000人,全部IPD,疫苗血清型IPD,下降77%,下降98%,1. CDC. MMWR. 2005，54: 893-897. 2. CDC. MMWR. 2008，57: 144-148.,接种PCV7对2岁以下儿童肺炎住院率的影响,Grijalva C
17、G et al. Lancet 2007; 369: 1179-86,下降39%,下降65%,全因肺炎,肺炎链球菌肺炎,肺炎住院次数/100，000次住院,美国，7岁儿童 分组： PCV7组：468例 对照组 ：281例 接种PCV7可使儿童肺炎链球菌鼻咽部携带率下降（P=0.01）,接种PCV7使儿童鼻咽部 疫苗血清型肺炎链球菌携带率显著下降,0,5,10,15,20,对照组,PCV7组,鼻咽部携带率(%),10.26%,17.08%,Millar EV，et al. CID 2006;43:8-15,美国将PCV7纳入NIP之后的效果 对非接种人群的效果,Catherine A. Lexa
18、uet al. JAMA 2005; 294: 2043-51,Average from 1998 to 1999,2003,上市前（1998-1999）,上市后（2002-2003）,下降55%,50岁以上中老年人,美国肺炎链球菌对青霉素的耐药率下降,1979-1994: CDC 哨点监测网,1995-2002: 动态细菌核心监测 (ABCs) /传染病计划网络,沛儿,Available at: http:/www.cdc.gov/ncidod/dbmd/abcs,中国注册临床试验显示： 我国健康婴儿应用PCV-7安全性良好,我国600多例健康婴儿接种PCV-7后的不良反应轻微： 局部反应：
19、注射部位红肿，硬结/肿胀，疼痛/触痛 全身反应：发热（低热为主），睡眠中断、易激惹、食欲下降和腹泻，大多数症状轻微,接种后局部/全身反应与其他计划免疫疫苗类似 与其他计划免疫疫苗同时接种耐受性良好 在中国健康婴儿的研究显示安全性与其他研究一致,Rong Cheng Li，etal Vaccine. 2008，26: 22602269,不良反应应对方法,可给予清淡易消化的食物，适当休息，症状严重时及时至医院就诊,不良反应应对方法,沛儿在全球拥有丰富的使用经验,沛儿全球接种超过3.6亿针，全球使用经验超过10年 沛儿已在全球100多个国家和地区广泛使用 沛儿被其中68个国家和地区列入免疫规划 ，包
20、括香港和澳门,此次相关信息更新至2011年3月,沛儿的安全性获得权威机构确认,七价肺炎球菌结合疫苗（沛儿）,用于婴幼儿主动免疫接种，以预防由本疫苗包括的血清型（4、6B、9V、14、18C、19F和23F）的肺炎链球菌引起的侵袭性疾病 接种对象：3月龄2岁婴幼儿以及2-5岁未接种过本品的儿童 接种程序： 基础免疫：3、4、5月龄 加强免疫：12-15月龄 禁忌：对本疫苗任何成分过敏，或对白喉类毒素过敏,载体蛋白 CRM197,4,6B,9V,14,18C,19F,23F,0.5mg,2g,2g,2g,2g,2g,2g,4g,磷酸铝佐剂,预填充注射器 每只0.5ml,*本疫苗不能预防其他型别肺炎
21、链球菌的感染，也不能预防其他微生物导致的侵袭性感染 本疫苗可能不会对接种疫苗的所有个体都有保护作用,在一类疫苗免疫程序中 如何安排PCV7的常规免疫,* 建议PCV7的接种与其他疫苗前后间隔2周时间,各年龄段儿童PCV7常规免疫程序,45,Greenland,45,United States,Bermuda,France,Luxembourg,Australia,Canada,Germany,Switzerland,United Kingdom,Italy,Belgium,Denmark,Liechtenstein,Spain,Ireland,Cyprus,Greece,Netherlands
22、,Norway,Sweden,Qatar,Mexico,Slovakia,Hungary,Peru,Cayman Islands,Uruguay,Barbados,Costa Rica,Israel,Kuwait,Bahrain,South Africa,Turkey,Oman,Saudi Arabia,UAE,Macau,Czech Republic,Latvia,El Salvador,Panama,Aruba,Announced NIPs,Ecuador,Morocco,Colombia,Greenland,Singapore,Updated on September 20，2010,沛
23、儿（7价和13价）在全球广泛使用,将沛儿纳入国家免疫规划的卢旺达2009年预计已经挽救了6000个孩子的生命,小 结,沛儿 唯一：国内唯一对2岁以下儿童有效的肺炎链球菌疫苗，并能用于5岁以下所有儿童 有效：接种沛儿降低5岁以下儿童疫苗血清型IPD发病率近100%，连续7年观察到显著效果 安全：全球3.6亿支和10年使用经验，得到WHO全球疫苗安全委员会（GACVS）权威认可,让我们和沛儿 一起对抗PDs， 挽救更多孩子的健康！,pOXLp7v0djZKylHSJr3WxBmHK6NJ2GhiBeFZ7R4I30kA1DkaGhn3XtKknBYCUDxqA7FHYi2CHhI92tgKQcWA
24、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,
