1、西达本胺片治疗罕见病皮肤 T 细胞淋巴瘤的II 期临床试验方案号（TG0901CDM ）第 1.1 版，2009 年 3 月 10 日申办者： 深圳微芯生物科技有限责任公司联系人：宁志强电话：0755-26957727手机：13924590432CRO： 泰格医药科技有限公司联系人：徐家廉电话：021-32503700-806手机：13901893438保 密 声 明本方案中所包含的所有信息的所有权归深圳微芯生物科技有限责任公司和泰格医药科技有限公司。因此，仅提供给研究者、合作研究者、伦理委员会和监督管理部门等相关的医疗机构审阅。在未得到申办方书面批准的情况下，除了在与可能参加本研究的受试者签
2、署知情同意书时向其做必要的解释外，严禁将任何信息告知与本研究无关的第三方。西达本胺 CTCL 的 II 期研究方案版本 1.1 20090310 1研究医院名单主要研究医院 中国医学科学院肿瘤医院中心号 01主要研究者 石远凯地址 北京市朝阳区潘家园南里17号电话 010-67781331传真 010-87778286合作研究医院 中山大学附属肿瘤医院中心号 02主要研究者 黄慧强地址 广州市东风东路651号电话 020-87343088 传真 020-87343392 合作研究医院 复旦大学附属上海肿瘤医院中心号 03主要研究者 洪小南地址 上海市延东安路270号电话 021-6417559
3、0传真合作研究医院 北京大学附属北京肿瘤医院中心号 04 主要研究者 朱军地址 北京市海淀区阜成路52号电话 010-88121122传真合作研究医院 上海交通大学医学院附属瑞金医院中心号 05主要研究者 沈志祥地址 上海市瑞金二路197号电话 64370045 传真 64333548合作研究医院 中国协和医科大学附属北京协和医院中心号 06主要研究者 周道斌地址 北京市东城区帅府园1号电话 010-65296114传真合作研究医院 中国医学科学院血液病医院中心号 07主要研究者 邱录贵地址 天津市和平区南京路288号电话 022-23909999 传真 022-23909083合作研究医院
4、北京大学附属第三医院 西达本胺 CTCL 的 II 期研究方案版本 1.1 20090310 2中心号 08主要研究者 克晓燕地址 北京海淀区花园北路49号电话 010- 62017691传真合作研究医院 浙江大学附属第一医院中心号 09主要研究者 黄河地址 浙江省杭州市庆春路79号电话 0571-87236114传真 0571-87236666合作研究医院 江苏省肿瘤医院中心号 10主要研究者 冯继峰地址 南京市百子亭42号电话 025-83283597传真 025-83283598合作研究医院 中国人民解放军三O一医院 中心号 11主要研究者 于力地址 北京海淀区复兴路28号电话 010-
5、66887329传真 010-66937329合作研究医院 中国人民解放军三O七医院 中心号 12主要研究者 张伟京地址 北京市丰台区东大街8号电话 010-66947000传真 010-66947120合作研究医院 中南大学湘雅医院 中心号 13主要研究者 陈方平地址 长沙市湘雅路87号电话 0731-4327329传真西达本胺 CTCL 的 II 期研究方案版本 1.1 20090310 3方案摘要方案号 TG0901CDM方案名称 西达本胺片治疗罕见病皮肤T细胞淋巴瘤的II期临床试验版本号 第 1.1 版，2009 年 3 月 10 日临床试验分期 罕见病新药的II期临床试验适 应 症
6、皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）研究药物 西达本胺片，5mg/片试验目的 主要目的：评估西达本胺（每周 2 次，每次 30mg）单药方案治疗复发或难治性CTCL 病人的临床疗效。次要目的： 评估西达本胺单药方案治疗复发或难治性CTCL病人的临床安全性。 根据支持性试验阶段的综合临床参数（疗效、耐受性及联合用药的便利性） ，确定正式试验阶段的给药周期（总剂量相同，给药2周休1周或给药4周休2周） 。 开展伴随药代动力学、药效动力学和肿瘤生物标志物的研究，进一步分析和确定本品的人体作用特征。试验总体设计根据经典的抗癌化疗药物的两个阶段初步疗效观察的设计，试验分为支持性试验和正式试验两个阶段。支持性试验
7、本阶段通过小样本试验，观察西达本胺治疗 CTCL 的初步疗效与安全性。如果能够达到预期的疗效，则再扩大样本量进行固定方案的 CTCL 疗效和安全性正式试验。鉴于西达本胺的作用机制特征，除单药试验治疗敏感肿瘤外，未来临床研究过程中不排除与其它化疗药联合治疗其它肿瘤的可能，而目前多种化疗方案的给药周期多为 3 周（2 周给药+1 周停药休息） 。在总给药剂量相同的情况下，本阶段研究中将探索 3 周给药周期与 6 周给药周期（每组14 人）的临床差别，并结合联合用药便利性的考虑，确定正式试验阶段的给药周期方案。正式试验多中心、非随机，单组，开放设计。计划入组50人，均采用固定的西达本胺单药治疗方案，
8、直到疾病进展或安全性原因退出研究为止。在最后一例病人入组完成6周的治疗，并随访1个月后作为数据的截尾日。治疗计划给药剂量和频率（两阶段相同）剂量为30mg，每周给药两次。治疗周期/疗程支持性试验第一组：一个治疗周期为3周，患者连续服药2周，停药1周；第二组：一个治疗周期为6周，患者连续服药4周，停药2周。西达本胺 CTCL 的 II 期研究方案版本 1.1 20090310 4正式试验根据支持性试验的结果，选择以上两个给药方案中的一个。研究期限支持性试验每位患者均服药至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应时止。统计数据截止至最后一位患者完成6周治疗时。正式试验每位患者均服药至疾病进展或出现不可耐受
9、的毒性反应时止。统计数据截止至最后一位患者完成 6 周治疗并随访一个月。研究项目在支持性及正式试验中：1. 筛选评估：在获得知情同意后，通过病史、体检、实验室检查、肿瘤评估筛选合格患者参加试验，随机分组。2. 治疗期评估：根据进入的组别接受治疗，按规定时间随访，评估疗效与安全性。3. 伴随PK、PD及肿瘤生物标志物研究（仅在PI所在基地开展）：（1）PK和PD：6例患者（不区分其所在的治疗组及试验分期）在征得其同意后，在第一治疗周期的首次和第4次服药的0, 1h, 2h, 6h, 12h, 24h, 48h 和 72h八个时间点，分别抽血进行PK 研究，其中0h, 6h, 24h, 48h和7
10、2h五个时间点的血液标本，获取血细胞，用于PD研究。（2）肿瘤标志物：6例患者（不区分其所在的治疗组及试验分期）在征得其同意后，在第一治疗周期服药前和第4次服药后24小时两个时间点，同时取外周血和活检皮肤病灶组织，用于基因表达谱的基因芯片分析。疗效指标主要疗效指标客观缓解率，包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR） 。次要疗效指标起效时间（TTR）缓解持续时间（DOR）无进展生存时间（PFS）瘙痒缓解率疗效评估标准通过皮肤病变对基线变化的百分比评估病变的缓解情况。同时记录淋巴结和血液方面的情况进行综合评估。评估瘙痒症状改善的情况。安全性指标 各项生命体征、不良事件及实验室检查异常。不良事件的严重
11、程度按照CTC-V3标准判断。病例数 支持性试验每组14人，共28人。正式试验50人。入选标准目标病人：由于T皮肤细胞淋巴瘤具有异质性特点，本临床研究仅限患有蕈样真菌病/Sezary综合征病人。入组患者须满足以下所有标准才能入组：1. 患者具有组织病理学确诊和可测量病灶,伴或不伴全身淋巴结受侵；临床分期为 IB-IVA 期的患者。2. 至少经过一次全身治疗（包括全身电子线照射或化疗，干细胞移植等）后无缓解（包括治疗缓解期短于 30 天）或缓解后复发；3. 年龄为 18-75 岁之间，男、女不限； ECOG 体力评分 0-2 分；西达本胺 CTCL 的 II 期研究方案版本 1.1 200903
12、10 54. 体重：男性 67 20 公斤（ 47-87 公斤） ，女性 55 20 公斤（35-75 公斤） ；5. 预期存活 3 个月 ；6. 入组前 4 周内未接受过放疗、化疗、靶向治疗或干细胞移植等治疗；7. 试验前签署书面知情同意书。排除标准若患者符合以下任一标准，则不能入组：1. CTCL 病人伴内脏器官受侵（包括骨髓） ；2. 具有临床意义 QT 间期延长病史的病人（男性 450ms，女性 470ms） 、室性心动过速（VT ） 、心房颤动（AF） 、心脏传导阻滞、心肌梗塞发作（MI）1 年内、充血性心力衰竭（ CHF） 、有症状需药物治疗的冠状动脉心脏病的病人；3. 接受器官移
13、植的病人；4. 入组前 30 天内参加其它药物临床试验的病人或正在参加其它新药临床研究的患者；5. 有活动性出血或新发血栓性疾病、正在服用抗凝药物有出血倾向病史者；活动性感染者；6. 主要脏器外科手术后未满 6 周；7. 肝功能异常（总胆红素正常值的 1.5 倍，ALT/AST正常值 2.5 倍） 、肾功能异常（血清肌酐正常值 1.5 倍） ，血常规异常（中性粒细胞绝对值4.69g/kg（15377mg/m 2） ；比格犬单次口服西达本胺的最低致死剂量为 500mg/kg。根据西达本胺抗肿瘤动物（小鼠）药效学的评价结果，取半有效剂量（11.5mg/kg）的约 2、4 和 8 倍，用于一般药理学
14、研究评价。试验结果显示，大剂量西达本胺可引起动物呼吸深度变浅，胃肠推进功能增强，尿量增加；部分动物出现 T 波幅度增加的心电图改变。长期毒性试验应用大鼠和犬开展了 6 个月给药的长期毒性试验。动物给药方案为每周给药 2次、连续 4 周、停药 2 周，大鼠的给药剂量分别为 1.5、4.5 和 13.5mg/kg，犬为0.5、1.5 和 4.5mg/kg。重复给药长期毒性试验结果表明，较高剂量西达本胺对大鼠西达本胺 CTCL 的 II 期研究方案版本 1.1 20090310 18和/或犬的毒性作用有：胃肠道反应（包括恶心、食欲不振、腹泻等） ；骨髓抑制；心脏：包括心电图改变和心脏症状的出现。泌尿
15、系统的间质性肾炎和膀胱炎的病理改变。生殖系统：在犬上发现对睾丸和卵巢的病理改变。同时在犬上观察到胸腺/脾脏萎缩和大鼠上观察到肺部炎症，提示西达本胺可能会影响动物的抗感染免疫功能。但停药后 28 天，除大鼠间质性肾炎外，以上所有异常改变均可以得到恢复，说明药物毒性作用在停药后的可逆转性。3.3 人体耐受性，安全性和临床疗效初步观察临床试验结果3.3.1 人体安全性研究2007 年 2 月至 2008 年 5 月在中国医学科学院肿瘤医院开展了人体的 I 期临床试验。试验共入组晚期实体瘤和淋巴瘤（临床 IV 期、常规治疗方法失败）患者 31人，其中各类实体瘤患者 22 人，淋巴瘤患者 9 人。设计采
16、用剂量递增设计，包括5mg、10mg、17.5mg、25mg、32.5mg 和 50mg；每个剂量组 37 人。服药方法为每周服药 2 次，连续服药 4 周，停药 2 周和每周服 3 次，连续服药 4 周，停药 2 周，6 周为一个服药周期。其中 9 例患者接受了1 个疗程的治疗。试验显示最常见的不良反应为消化道反应如厌食、恶心、腹泻、呕吐和胃肠胀气等，其次为骨髓抑制，表现为轻中度血小板降低、白细胞或中性粒细胞降低、血红蛋白降低，随后是乏力。多剂量组 9 例的病人分别接受了 26 个疗程的继续治疗。在延长治疗期间有 3 例患者分别出现 1 度心悸和气短，但无心电图 Q-T 间期延长等心脏不良事
17、件。也未见其他有临床意义的不良反应增加，结果表明，该药的剂量限制性毒性（DLT ）反应为消化道反应（ 3 度呕吐和腹泻） 。最大耐受剂量（MTD）为 50mg/次，每周服药三次（150mg/周） 。II 期推荐剂量为每周给药二次，每次 50mg 。3.3.2 初步疗效结果对 25 例基线有可测量病灶的病人按实体瘤 RECIST 的抗肿瘤药物疗效标准进行了初步的有效缓解疗效评价。其中病人获得 PR 5 例， SD11 例，PD 9 例。研究共有 9 例难治或反复治疗后复发的晚期非霍奇金淋巴瘤（NHL）病人入组，其中 T 细胞型 NHL6 例（可疗效评价的为 5 例） ，B 细胞型 3 例（可疗效
18、评价的为3 例） 。经一个疗程的西达本胺治疗后，4 例获 PR 均为 T 细胞性 NHL（3 例皮肤或外周 T 细胞型和 1 例间变大细胞型非霍奇金淋巴瘤病人） ，2 例 SD 为 B 细胞型西达本胺 CTCL 的 II 期研究方案版本 1.1 20090310 19NHL。入组的可疗效评价的 8 例淋巴瘤病人中，西达本胺单药治疗的客观有效率达50%（ 4/8） ，而 T 细胞型非霍奇金恶性淋巴瘤的有效缓解率达 80%（4/5） ，缓解持续时间在 40 天133 天之间。这一结果，与目前已被 FDA 批准上市的 HDAC 抑制剂 SAHA（商品名 Zolinza，HDAC 非亚型选择性抑制剂）
19、选择的适应症相一致，SAHA 以 74 例中晚期皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）病人进行的 II 期临床试验中 30%的客观有效率，获得 FDA 批准有条件上市。I 期临床试验中，有 2 例晚期颌下腺囊性癌病人，1 例入组时双肺、纵隔和腋下多发性转移结节，经西达本胺 32.5mg 组一个疗程治疗后腋下肿块消失，结节缩小，临床评估为 PR。另一例颌下腺癌病人治疗后，临床评估为 SD。西达本胺对肿瘤转移灶具有抑制/清除作用，可能与其调节整体细胞免疫功能相关。其它实体瘤，包括晚期恶性肉瘤、乳腺癌、子宫内膜癌和肺癌等也观察到病情稳定作用，目标病灶可保持较长时间的稳定。3.3.3 人体 PK 和 PD
20、研究评价药代动力学特征及意义患者单次口服（25、32.5 和 50mg）西达本胺后，血浆中原形药物的体内代谢呈现线性动力学的特点。多数达峰时间在 12 h，多数患者在服药后 72 h 仍然可以检测到较低浓度血浆药物存在。血中 Cmax 和 AUC 与服药剂量具有一定的相关性，其中 Cmax 增加高于服药剂量的增加，而 AUC 的增加则低于服药剂量的增加，提示西达本胺在人体内可能有吸收饱和的趋势。不同剂量的 T1/2 比较一致，在16.818.3 h 之间。32.5mg，每周服药 3 次的多次口服药代学表明，药物平均达峰时间、峰浓度、消除半衰期等参数在首次和末次服药后的差异相对较小，但是 AUC
21、(0-t)、Cl/F 和Vd/F 差值很明显。末次给药后 AUC(0-t)增加，Cl/F 和 Vd/F 降低，提示患者每周 3次、每次 32.5mg 的给药方式连续 4 周（12 次）后可能会引起体内药物的蓄积，但可能会随着给药间隔的延长得以消除。药效动力学特征在 25 mg 以上剂量组中，多数患者在首次服药后 2448 h，外周血白细胞组蛋白 H3 的乙酰化程度达到高峰，并且在服药后 72 h 仍然维持在较高水平。多次给药（32.5 mg，每周给药 3 次）的药效动力学观察结果提示，末次给药后外周血白细胞H3 乙酰化程度明显高于首次给药。西达本胺 CTCL 的 II 期研究方案版本 1.1
22、20090310 20根据以上药代动力学和药效动力学特征结合临床耐受性分析，每周 3 次给药可能会产生药物作用的蓄积效应，毒性反应频率和程度增加。每周给药 2 次可能具有更为理想的疗效与风险比，并作为 II 期临床研究推荐方案。总之，根据西达本胺的药代动力学和药效动力学的基本特征，并将其与 I 期临床耐受性和初步疗效观察结果的关联性进行分析，综合试验结果更加支持每周 2 次的给药频率作为未来临床试验给药方案的选择。4 试验目的4.1 主要目的：评估西达本胺（每周 2 次，每次 30mg）单药方案治疗复发或难治性 CTCL 病人的临床疗效。4.2 次要目的： 评估西达本胺单药方案治疗复发或难治性
23、 CTCL 病人的临床安全性。 根据支持性试验阶段的综合临床参数（疗效、耐受性及联合用药的便利性） ，确定正式试验阶段的给药周期（总剂量相同，给药 2 周休 1 周或给药 4 周休2 周） 。 开展伴随 PK、PD 和肿瘤生物标志物的研究，进一步分析和确定本品的人体作用特征。5 研究计划和入组人数研究计划于 2009 年 3 月启动，研究期限约 18 个月。将有 1012 家国内研究医院参加，计划总计入组 78 例病人。6 病例选择6.1 入选标准目标病人：由于T皮肤细胞淋巴瘤具有异质性特点，本临床研究仅限患有蕈样真菌病/Sezary 综合征病人。所有患者须满足以下所有标准才能入组：1. 组织
24、病理学确诊和具有可测量病灶,的皮肤 T 细胞淋巴瘤患者，伴或不伴有全身淋巴结受侵；临床分期为 IB-IVA 期的患者。西达本胺 CTCL 的 II 期研究方案版本 1.1 20090310 212. 至少经过一次全身治疗（包括全身电子线照射或化疗，干细胞移植等）后无缓解（包括缓解期短于 30 天）或缓解后复发；3. 年龄为 18-75 岁之间，男、女不限；4. ECOG 体力评分 0-2 分；5. 体重：男性 67 20 公斤（47-87 公斤） ，女性 55 20 公斤（35-75 公斤）6. 预期存活 3 个月 ；7. 入组前 4 周内未接受过放疗、化疗、靶向治疗或干细胞移植等治疗；8.
25、试验筛查前签署书面知情同意书。6.2 排除标准任何患者只要符合以下任一标准，则不能入组：1CTCL 病人伴内脏器官受侵（包括骨髓） ；2既往接受过组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗的患者；3具有临床意义 QT 间期延长病史的病人（男性 450ms，女性 470ms） 、室性心动过速（VT） 、心房颤动（AF） 、心脏传导阻滞、心肌梗塞发作（MI）1 年内、充血性心力衰竭（CHF） 、有症状需药物治疗的冠状动脉心脏病的病人；4接受器官移植的病人；5入组前 4 周内参加其它药物临床试验的病人或正在参加其它新药临床研究的患者；6有活动性出血或新发血栓性疾病、正在服用抗凝药物有出血倾向者；活动性感染者；7主要
26、脏器外科手术后未满 6 周；8肝功能异常（总胆红素 正常值的 1.5 倍，ALT/AST 正常值 2.5 倍） 、肾功能异常（血清肌酐 正常值 1.5 倍） ，血常规异常（中性粒细胞绝对值 1.5x109/L，血小板 80 x109/L，血红蛋白 90g/L）的患者；9精神障碍者/无法获得知情同意者；10 吸毒、长期酗酒以致影响试验结果评价的患者；11 妊娠、哺乳期女性和不愿采取避孕措施的育龄受试者；12 研究者判定不适合参加本研究者。6.3 中止试验标准西达本胺 CTCL 的 II 期研究方案版本 1.1 20090310 22任何患者在两个阶段的试验中出现以下任一情况，则应中止试验：1.
27、疾病进展；2. 发生严重毒性反应时，患者经停药、对症处理，毒性减低至轻度后，可减低试验药物剂量继续治疗，最多可减低二次剂量，如仍然出现严重毒性反应（ 3 度非血液毒性（脱发除外）或 4 度血液毒性或 3 度中性粒细胞减少伴发热，体温大于 38.5 度） ，则终止试验；3. 无法控制的并发疾病；4. 患者要求退出；5. 依从性差；6. 研究者认为应结束治疗的情况。6.4 提前退出无论在支持性试验还是正式试验阶段，受试者均有权在任何时间以任何原因退出研究。研究者应通过电话或随访与患者联系，或通过其亲属尽可能全面地了解退出的原因。在原有疾病复发、发生严重不良事件不能继续研究者、违反治疗方案、受试者依
28、从性差、在试验期间服用其他影响疗效评价的药物者、因管理或其它原因时，研究者也同样有权利决定受试者退出研究。过多的受试者退出将导致研究结果不可靠，因而应避免不必要的退出。如果患者由于发生不良事件或异常实验室检查结果退出研究，应记录在病例报告表中。提前退出的患者不能被其他受试者替换。7 试验设计I 期临床试验的初步疗效观察表明，相对其它实体肿瘤而言，西达本胺单药对包括 CTCL 的 T 细胞来源 NHL 具有初步疗效，这一结果进一步印证了该药作为选择性组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylase，HDAC）抑制剂的目标肿瘤适应症，并与国外同类药物首先选择的适应症相同。根据经典的抗癌化疗
29、药物的两个阶段初步疗效观察的设计，试验将分为支持性试验和正式试验两个阶段。在支持性试验阶段通过小样本试验，验证西达本胺治疗CTCL 的初步疗效与安全性。如在支持性研究阶段能达到预期的疗效则再扩大样本量进行固定方案的 CTCL 疗效和安全性试验。鉴于西达本胺的作用机制特征，除单药试验治疗敏感肿瘤外，未来临床研究过西达本胺 CTCL 的 II 期研究方案版本 1.1 20090310 23程中不排除与其它化疗药联合治疗其它肿瘤的可能，而目前多种化疗方案的给药周期多为 3 周（2 周给药+1 周停药休息） 。在支持性试验阶段将探索总剂量相同，3 周给药周期或 6 周给药周期的临床差异性，以便选择适宜
30、临床便利（包括今后考虑联合用药）的给药方案。7.1 支持性试验采用多中心、开放、随机入组试验。随机比例为 1：1，每组 14 人。患者根据入组顺序获得一个随机号，研究者根据随机号告知患者用药的时间和用药须知。 第一组患者以3周为一个周期，包括连续2周的给药期和1周的停药休息期； 第二组患者以6周为一个周期，包括连续4周的给药期和2周的停药休息期。治疗组 给药方案 可评价例数第一组 口服西达本胺片每周 2 次，每次 30mg，连续服药 2 周，停药休息 1 周14第二组 口服西达本胺片每周 2 次，每次 30mg，连续服药 4 周，停药休息 2 周14每位患者服药至疾病进展或出现不可耐受的毒性反
31、应为止。统计数据截止日为最后一位入组患者完成 6 周治疗时。完成后将进行中期分析，评判支持性试验的结果。在以上两个方案下，如果出现有效缓解的病例数均 2 例，则根据综合结果情况决定是否终止本临床试验或变更临床试验方案。在以上两个方案下，如果一种方案明显优于另一种，则选择优效组作为正式试验阶段的方案。如果疗效结果均达到了 Simon 两阶段的疗效例数统计学要求（ PR或 CR 例数均 3 例） ，并且两个方案在安全性方面（ 3 度血液和非血液毒性事件）没有明显的临床观察差异，则选择 3 周方案作为正式试验阶段的方案。7.2 正式试验多中心、非随机，单组，开放设计。计划入组 50 人，均采用固定的
32、西达本胺单药治疗方案，直到疾病进展或安全性原因退出研究为止。在最后一例病人入组完成 6 周的治疗，并随访 1 个月后作为数据的截尾日。西达本胺 CTCL 的 II 期研究方案版本 1.1 20090310 248 治疗计划给药剂量和频率所有入组病人采用相同的给药剂量和频率。患者于早饭后 30 分钟以温开水200ml 送服药物，剂量为 30mg，每周给药两次（周一四给药或二五给药，依此类推）。但在支持性试验中，两组分别采用两个给药周期，参见 7.1 描述。如支持性试验未见有临床意义的疗效或安全性差异，正式试验将采用连续给药2 周，停药休息 1 周。剂量调整在两阶段试验中，当患者出现 3 度非血液
33、毒性（脱发除外）或 4 度血液毒性或 3 度中性粒细胞减少伴发热，体温大于 38.5 度时先停药、对症处理，如 14 天毒性反应不能恢复到I 度，则退出研究；如 14 天毒性反应能恢复到I 度，可继续治疗，但每次服药剂量降低至 25mg。如降低剂量后的治疗中患者再次出现 3 度非血液毒性（脱发除外）或 4 度血液毒性或 3 度中性粒细胞减少伴发热，体温大于 38.5 度时先停药、对症处理，如14 天毒性反应不能恢复到I 度，则退出研究；如 14 天毒性反应能恢复到I 度，可继续治疗，但降低剂量至 20mg。最多允许降二次剂量 。依从性评估病人实际服药剂量的依从标准为实际服用药量占应用药量 80
34、%120%。患者在每次随访时都要归还未用的药物及空包装。研究者或指定人员将清点归还的药物数量。对丢失、未还的药物要做记录。如受试者依从性不好，应查找原因并记录在案。研究者在病例报告表的相应部分应记录药物发放和归还的数量。合并用药 在整个研究过程中，受试者不允许使用试验用药以外的其它抗肿瘤药物包括免疫制剂。 试验期间不建议预防性使用细胞因子如 G-CSF 等刺激白细胞增加，但在以西达本胺 CTCL 的 II 期研究方案版本 1.1 20090310 25下确实需要细胞因子支持治疗的情况下可以使用：病人出现 4 度中性粒细胞减少或 3 度中性粒细胞减少性发热，体温大于 38.5 度。 研究者可在对
35、不良事件与用药的关系进行评估后采取相应的支持治疗。在CRF 中记录支持治疗的开始和持续时间。这些治疗包括止吐、止泻、退热、抗过敏、糖尿病治疗、抗低血压药物的使用、止痛剂的使用、抗生素的使用和其它如血液制品的使用。 非血液学毒性可在 II 度时给与相应药物治疗，并记录在合并用药中。 研究中不允许全身、或局部使用皮质类固醇激素，但如果加入本研究前患者持续应用激素 3 个月以上，加入本研究时每日强的松剂量10mg （或其他皮质类固醇激素换算成强的松的等效剂量10mg ） ，可允许继续应用，但不能增加剂量。 基础性疾病（如高血压、糖尿病等）应给与维持治疗。 允许促红细胞生成素（EPO）治疗：当病人血红
36、蛋白为 5.0g/dL 8.0g/dL 时，由研究者决定是否给与 EPO 治疗；当血红蛋白 5.0g/dL 时，应给与成份输血。 当病人的血小板计数 50x109/L 时，给与白介素 11 或促血小板生成素（TPO）治疗；如血小板计数 20.0x109/L 或有出血倾向时，给与成份输血治疗。 患者接受的所有伴随用药及其用药原因应完整记录在 CRF 中。 9 研究步骤3 周和 6 周一个服药周期的研究期内随访时间内容，分别见表 4 和表 5。西达本胺 CTCL 的 II 期研究方案版本 1.1 20090310 26表 4. 研究期内随访时间内容表3 周给药方案访视 1 2 3 4 5 6 7与
37、基线检查相比的时间天 筛选检查 21 42 63 84 105 126服药期 -70 服药 服药 服药 服药 服药 服药知情同意书 X病史记录 X生命体征 X X X X X X X体检 X X X X X X XCTCL 病灶评估（包括皮肤、淋巴结、外周血涂片）瘙痒评分X X X X血沉/免疫球蛋白/LHH-L 1 X X X X血常规（每周一次） X X X X X X X尿常规 X X X X X X X血生化 X X X X X X X心肌酶谱 X X X X X X X凝血功能 (PTT) X心电图 X X X X X X X心包 B 超 X X X X骨髓细胞学 X 根据临床需要影
38、像学（颈胸腹盆腔增强 CT） 2 X X X X妊娠试验 X记录伴随用药 X X X X X X依从性评估 X X X X X X记录不良事件 X X X X X X药物分发/回收 X X X X X X XPK 分析（选择性病人） 在第一周期第 1 次和第 4 次服用西达本胺片的 0, 1h, 2h, 6h, 12h, 24h, 48h 和 72h 取血 3mlPD 分析（选择性病人） 在第一周期第 1 次和第 4 次服用西达本胺片的 0h, 6h, 24h, 48h 和 72h 取血 3 mL取外周血及活检标本进行基因芯片分析（选择性病人）第一周期第 1 次服药前和第 4 次服药后 24
39、小时取标本备注：1. 血沉/免疫球蛋白/LHH-L 筛选期 0-14 天有效。2. 内脏影像学检查筛选期 0 -21 天有效。西达本胺 CTCL 的 II 期研究方案版本 1.1 20090310 27表 5. 研究期内随访时间内容表 6 周给药方案访视 1 2 3 4与基线检查相比的时间天 筛选检查 42 84 126服药期 -70 服药 服药 服药知情同意书 X病史记录 X生命体征 X X X X体检 X X X XCTCL 疗效评估（包括皮肤、淋巴结、外周血涂片）瘙痒评分 X X X X血沉/免疫球蛋白/LHH- 1 X X X X血常规（每周一次） X X X X尿常规 X X X X
40、血生化 X X X X心肌酶谱 X X X X凝血功能 (PTT) X X心电图 X X X X心包 B 超 X X X X骨髓细胞学 X 根据临床需要影像学检查（颈胸腹盆增强 CT） 2 X X X X妊娠试验 X记录伴随用药 X X X依从性评估 X X X记录不良事件 X X X药物分发/回收 X X X XPK 分析（选择性病人） 在第一周期第 1 次和第 4 次服用西达本胺片的 0, 1h, 2h, 6h, 12h, 24h, 48h 和 72h 取血3mlPD 分析（选择性病人） 在第一周期第 1 次和第 4 次服用西达本胺片的 0h, 6h, 24h, 48h 和 72h 取血
41、3 mL备注：1. 血沉/免疫球蛋白/LHH-L 筛选期 0-14 天有效。2. 内脏影像学检查筛选期 0 -21 天有效。西达本胺 CTCL 的 II 期研究方案版本 1.1 20090310 289.1 1.筛选评估（07 天）应在所有筛选步骤前获得患者签字的知情同意书。在筛选时应完成如下评估或步骤： 病史的询问：包括病史、筛选前的治疗情况及其他合并疾病、用药史 体格检查：包括身高、体重、血压、心率的检查 肿瘤评估：包括肿瘤病灶评估：包括皮肤病灶、淋巴结病灶和外周血涂片，还应进行瘙痒程度评分（治疗前 21 天内有颈胸/ 腹盆腔 CT 增强扫描，并可作为基线参数） ，骨髓细胞学检查，和组织病
42、理学（由区域中心试验室确认）： 血常规检查：包括血白细胞分类计数、血红蛋白、红细胞计数、血小板计数 血生化检查：ALT、AST、GGT 、ALB 、TBIL 、DBIL、IBIL 、BUN、Cr、Mg 2 、Ca 2 、K 、Na 、Cl 血沉，免疫球蛋白和血清乳酸脱氢酶（LDHL ） 心肌酶谱：CK、CK-MB、肌钙蛋白（TnT、TnI、TnC ） 凝血功能检查：PTT（其它项目） 尿常规检查：白细胞、尿蛋白、红细胞 标准十二导联心电图（计算并记录 QTc） 心包积液超声评估 妊娠实验：适合育龄妇女 体重指数评估筛选合格的患者进入随机入组或入组程序，开始分发药物。9.2 治疗期评估9.2.1
43、 肿瘤病灶评估：患者在基线期进行肿瘤评估，包括皮肤病灶、全身淋巴结、外周血涂片和瘙痒程度。每种选择最多 5 个目标病灶，目标病灶的选择应以程度严重和可测量为原则。治疗期间每 6 周评估皮肤病灶、全身淋巴结、外周血涂片（合并 Sezary 综合征者）和瘙痒程度评分，应进行皮肤病灶评估和颈胸/ 腹盆部 CT 增强扫描检查并观西达本胺 CTCL 的 II 期研究方案版本 1.1 20090310 29察有无内脏侵犯，有内脏侵犯者均以疾病进展结束治疗。同时检测血沉，免疫球蛋白和血清乳酸脱氢酶（LDH） 。完成 18 周治疗，仍保持有效缓解或疾病稳定的病人，随后每 6 周评估皮肤病灶和全身淋巴结，包括皮
44、肤病灶评估、淋巴结评估、外周血涂片（合并 Sezary 综合征者）和瘙痒评分、胸部正侧位 X 线片、腹部 B 超等，如有可疑病变进展，再行相应部位 CT 检查，但每 12 周仍需进行颈胸部/腹部 CT 增强扫描，排除内脏肿瘤侵犯。9.2.2 安全性评估3 周间隔治疗方案：下列项目请按照下列要求每 3 周随访一次，并与基线资料对比，进行安全性评价：每 3 周一次随访常规检查项目（第 4 周开始治疗前获得数据）： 服药情况，用药计数，收回剩余药物，分发下个周期药物 是否在治疗期间出现不良事件（分级） ，药物相关性和合并用药； 体格检查：包括体重、血压、心率的检查； 血常规检查：包括血白细胞分类计数
45、、血红蛋白、红细胞计数、血小板计数（每周一次，根据需要可增加） ； 血肝肾功能生化检查：ALT、AST、TBIL 、BUN、Cr、ALB、Mg 2 、Ca 2 、K 、Na 、Cl 心肌酶谱：CK、CK-MB、TnT 、TnI、TnC ； 尿常规检查：白细胞、尿蛋白、红细胞。 心脏超声心包积液评估 标准十二导联心电图（计算并记录 QTc）6 周间隔治疗方案：每 6 周一次检查项目（第 7 周开始治疗前获得数据）： 服药情况，用药计数，收回剩余药物，分发下个周期药物 是否在治疗期间出现不良事件（分级） ，药物相关性和合并用药； 体格检查：包括体重、血压、心率的检查； 血常规检查：包括血白细胞分类计数、血红蛋白、红细胞计数、血小板计数
