1、2000003415核准日期：2010 年 10 月 19 日安立生坦片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告：潜在的肝脏损害，并禁用于孕妇。 凡瑞克 (安立生坦）可以肝脏转氨酶（ALT 和 AST)较正常值上限（ULN)升高超过 3 倍。在为期 12 周的试验中，有 0.8%接受凡瑞克治疗的患者出现转氨酶升高3x ULN；在超过一年的长期开放标签试验中这类患者则占 2.8%。有一例转氨酶升高3xULN 的病例同时伴有胆红素升高2xULN。肝脏转氨酶和胆红素升高是潜在严重肝脏损害的标志，所以必需在开始治疗前、以及开始治疗后的每月进行血清转氨酶水平（如果转氨酶升高还需同时检测胆红素）监测。
2、如果转氨酶水平升高3xULN 并5xULN，则应重复检测。如果转氨酶水平确实为 3xULN 并5xULN,则减少每日剂量，或者中断治疗并每两周监测一次直至转氨酶水平5xULN 并8xULN，应立即停用凡瑞克 并应监测转氨酶水平直至8xULN ，应立即停止治疗并且不应该再开始治疗。基线时即有转氨酶升高（3xULN)的患者通常应该避免使用凡瑞克，因为在这种情况下很难对肝功能进行监测。如果肝转氨酶升高同时伴有肝脏损害症状（如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸、或不寻常的嗜睡或乏力）或者胆红素升高 2xULN，应该立即停止治疗。目前尚无在此类患者中再次应用凡瑞克的经验。 禁忌：妊娠妊娠妇女使用凡瑞克很有可能
3、会导致严重的出生缺陷，在动物中应用此药物时经常会观察到这种作用（见【禁忌】部分） 。因此在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及治疗后 1 个月内都应该使用两种合适的避孕方法进行避孕，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用 T 型铜 380A IUD 或 LNg 20 IUS 进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施。每月都进行妊娠测试。【药品名称】通用名称：安立生坦片 商品名称:凡瑞克 (VOLIBRIS)英文名称：Ambrisentan Tablets 汉语拼音：Anlishengtan Pian【成份】化学名称：(+)- （2S ）-2-(4,6- 二甲基嘧啶-2- 基)氧基-3-甲氧基
4、-3,3-二苯基丙酸 化学结构式：分子式：C 22H22N2O4分子量：378.42【性状】5mg 片为粉红色双凸的方形薄膜衣片，一面刻有 “GS”，另一面刻有“K2C” ； 10mg 片为深粉红色双凸的椭圆形薄膜衣片，一面刻有 “GS”，另一面刻有“KE3”【适应症】凡瑞克适用于治疗有 who 类或类症状的肺动脉高压患者(wh 组 1)，用以改善运动能力和延缓临床恶化。【规格】5mg 和 10mg【用法用量】 成人剂量起始剂量为空腹或进餐后口服 5mg 每日一次；如果耐受则可考虑调整为 10mg 每日一次。药片可在空腹或进餐后服用。不能对药片进行掰半、压碎、或咀嚼。没有在肺动脉高压患者中进行
5、过高于 10mg 每日一次剂量的研究。在开始使用凡瑞克治疗前和治疗的过程中要进行肝功能的监测（见【注意事顷】部分） 。育龄期女性女性只有在妊娠测试阴性、以及使用两种合适的避孕方法进行避孕的情况下才能接受治疗，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用 T 型铜 380A IUD 或 LNg 20 IUS 进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施。接受凡瑞克治疗的育龄期女性应该每月进行妊娠测试（见【禁忌】和【注意事项】部分)。已存在肝脏损害不推荐在中重度肝功能损害的患者中应用凡瑞克 (见【注意事项】部分） 。目前尚无在轻度肝功能损害患者中的应用信息；但是，此类患者对安立生坦的暴露可能会有所増加。【不良反应
6、】 临床试验经验关于潜在性肝脏损害的讨论参见黑框警告，而关于血液学变化的讨论参见【注意事项】部分。凡瑞克的安全性数据来自两项在肺动脉高压患者中开展的为期 12 周的安慰剂对照研究（ARIES-1 和 ARIES-2)、以及四项在 483 名肺动脉高压患者（每日一次服用剂量分别为1、 2.5、5、或 10mg)中开展的安慰剂对照研究。在这些研究中，受试者与凡瑞克接触的时间为 1 天到 4 年不等（N=418 接触至少 6 个月，N=343 接触至少 1 年） 。在 ARIES-1 和 ARIES-2 中，总共 261 名患者每日一次服用剂量分别为 2.5、5、或10mg 的凡瑞克，而 132 名
7、患者服用安慰剂。在接受凡瑞克治疗的患者中不良事件发生率3%，明显高于安慰剂组（见表 1） 。表 1 在接受凡瑞克治疗的肺动脉高压患者中不良事件发生率3%,明显高于安慰剂组安慰剂(N=132)凡瑞克(N=261)不良事件 n(%) n(%) 经安慰剂校正()外周性水肿 14(11) 45(17) 6鼻充血 2(2) 15(6) 4鼻窦炎 0(0) 8(3) 3面部发红 1(1) 10 3心悸 3(2) 12(5) 3鼻咽炎 1(1) 9 2腹痛 1(1) 8(3) 2便秘 2(2) 10(4) 2呼吸困难 4(3) 11(4) 1.头痛 18(14) 38(15) 1注意：这个表格包括了所有在凡
8、瑞克治疗组中发生率3%并且高于安慰剂组的不良事件，而且这些事件在凡瑞克治疗组和安慰剂组中发生率的差别1%。大多数药物不良反应为轻至中度，仅有鼻充血呈剂量依赖性。与安慰剂组相比，凡瑞克治疗组中仅有少数患者发生的不良事件与肝功能检测有关。仅有少数几种药物不良反应的发生率在不同年龄和性别的患者中发生率有显著差异。年轻患者中（65 岁） ，凡瑞克治疗组（29%; 16/56 )的外周性水肿发生率高于安慰剂组（4%; 1/28 ) 。此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释。在肺动脉高压患者参加临床试验的过程中，凡瑞克治疗组因为不良事件（与肺动脉高压不相关）而中断治疗的发生率（2%; 5/261）与安慰剂组
9、（ 2%; 3/132 )相近。在肺动脉高压患者参加临床试验的过程中，凡瑞克治疗组中严重不良事件（与肺动脉高压不相关）的发生率（5%；13/261 )与安慰剂组（ 7%；9/132 )相近。上市后经验下述不良反应是在凡瑞克获得批准后的使用过程中被识别的：液体潴留（见【注意事项】部分） ，心衰（与液体潴留相关） ，超敏反应（如血管性水肿、皮疹） ，以及贫血。因为这些自发报告的反应来自规模大小不确定的人群，因此不可能估算出非常可靠的发生率、或确定一个与药物接触相关的因果关系。【禁忌】妊娠分类 X在妊娠妇女中应用凡瑞克可能会导致胎儿损害。安立生坦口服剂量分别在大鼠5mg/kg/day 以及在兔子7m
10、g/kg/day 时有致畸作用；目前没有关于更低剂量的研究。在两个种属动物中都可以观察到下颚、硬腭和软腭、以及心脏和大血管的畸形，以及胸腺和甲状腺的形成障碍。致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用。目前没有关于在妊娠妇女中应用凡瑞克的数据。凡瑞克禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。如果在妊娠期间应用该药，或在应用该药的过程中怀孕，患者应该被告知可能会对胎儿产生的危害。因此在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及治疗后 1 个月内都应该使用两种合适的避孕方法进行避孕，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用 T 型铜 380A IUD 或 LNg 20 IUS 进行避孕， 则不需要采取另外的避孕措施（
11、见【禁忌】和【注意事项】部分)。【注意事项】潜在的肝脏损害（参见黑框警告）应用内皮素受体拮抗剂治疗会产生剂量依赖性的肝脏损害，这主要表现为血清转氨酶（ALT 或 AST )的升高，但有时也伴有肝功能异常（胆红素升高） 。转氨酶升高超过正常值上限 3 倍以上（3xULN ）同时伴有总胆红素 2xULN 是潜在严重肝脏损害的标志。在所有凡瑞克临床研究中都已对肝功能进行密切监测。对于所有接受凡瑞克治疗的患者（N=483 )，为期 12 周的治疗中转氨酶升高3xULN 的发生率为 0.8%，而8xULN 的发生率为 0.2%。对于所有接受安慰剂治疗的患者，为期 12 周的治疗中转氨酶升高3xULN的发
12、生率为 2.3%，而8xULN 的发生率为 0.0%。为期 1 年凡瑞克治疗的患者中转氨酶升高3 xULN 的发生率为 2.8%，而8xULN 的发生率为 0.5%。有一例转氨酶升高3xULN 的病例同时伴有胆红素升高2xULN。在开始凡瑞克治疗之前和开始治疗之后的每个月都必需检测肝脏化学指标。如果转氨酶水平升高3xUL 并5xULN，则应重复检测。如果转氨酶水平确实为3xUL 并5xULN, 则减少每日剂量，或者中断治疗并每两周监测一次直至转氨酶水平5xULN 并8xULN，应立即停用凡瑞克并应监测转氨酶水平直至 8x ULN，应立即停止治疗并且不应该再开始治疗。基线时就有转氨酶升高（3 x
13、ULN)的患者不推荐使用凡瑞克治疗，因为在此类患者中监测肝功能会很困难。如果肝转氨酶升高同时伴有肝脏损害症状（如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸、或不寻常的嗜睡或乏力）或者胆红素升高 2xULN，应该立即停止治疗。目前尚无在此类患者中再次应用凡瑞克的经验。在另一种内皮素受体拮抗剂波生坦上市后，延长治疗（12 个月）后报告了不明原因肝硬化的罕见病例。至少有一例使用波生坦的病例出现无特异症状性转氨酶和胆红素升高，并且在停用可疑药物后检验结果亦随时间延长而逐渐恢复正常。这个病例再次强调了在治疗期间每月进行监测的重要性。血液学改变在应用其它内皮素受体拮抗剂后会出现血红蛋白浓度及红细胞压积的下降，此类现象在
14、凡瑞克的临床试验中也有出现。这些指标的下降出现在开始凡瑞克治疗后的前几周，之后则保持稳定。在为期 12 周的安慰剂对照研究中，接受凡瑞克治疗的患者在治疗结束时的血红蛋白与基线时相比平均下降 0.8g/dL。有 7%接受凡瑞克治疗的患者（其中 10%的患者每日剂量为 10mg)出现血红蛋白明显下降（与基线相比降低幅度15%，并且绝对值低于正常值低限） ，而与之相比安慰剂组仅有 4%的患者发生此类情况。目前尚不清楚导致血红蛋白下降的原因，但它似乎不是由于出血或溶血所致。应在开始凡瑞克治疗前、开始治疗后第 1 个月、以及随后定期检测血红蛋白。如果患者伴有临床意义的贫血，则不推荐使用凡瑞克治疗。如果患
15、者在治疗过程中出现有临床意义的贫血、并且排除了其它诱因，则应考虑停止凡瑞克治疗。液体潴留外周性水肿是内皮素受体拮抗剂类药物的一种已知效应，同时它也是肺动脉高压和肺动脉高压恶化的临床结果。在安慰剂对照研究中，与安慰剂组相比，接受 5 或 10mg 凡瑞克治疗的患者外周性水肿的发生率更高（见【不良反应】部分） 。大部分水肿的严重性为轻至中度，且在老年患者中的发生率和严重度更高。此外，目前已有关于肺动脉高压患者在使用凡瑞克治疗后的几周内发生液体潴留的上市后报告。患者需要使用利尿剂、限制液体摄入，或者，在某些情况下还因为心功能衰竭失代偿而需要住院治疗。如果有临床意义的液体潴留进一步发展（伴或不伴体重增
16、加） ，应该开展进一步的评估以明确病因（如凡瑞克或潜在心衰） ，在必要的时候进行特殊治疗或中断凡瑞克治疗。精子计数下降为期 6 个月的另一种内皮素受体桔抗剂（波生坦）研究评估了药物对睾丸功能的影响，受试者为 25 名患有 WHO 功能 III 级和 IV 级肺动脉高压并且基线精子计数正常的男性患者。使用波生坦治疗 3 或 6 个月后，有 25%的患者精子计数下降了至少 50%。其中一名患者在 3 个月时发生了明显的精子减少，并且在随后 6 周的 2 次随访中所检测的精子计数仍然很低。停止波生坦治疗后两个月，精子计数恢复到基线水平。在 22 名完成 6 个月治疗的患者中，精子计数维持在正常范围内
17、，并且没有观察到精子形态、精子活动力、 或者激素水平的变化。根据这些关于内皮素受体拮抗剂的发现和临床前数据（见【药理毒理】部分） ，不能排除如凡瑞克类的内皮素受体拮抗剂会对精子发生产生不良效应。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠患者妊娠分类 X (见【禁忌】部分） 。哺乳母亲目前还不清楚安立生坦是否会随着乳汁进行分泌。不推荐在服用凡瑞克的时候进行母乳喂养。一项在大鼠中开展的临床前期研究显示，从妊娠晚期至断奶给母鼠喂食安立生坦会导致新生小鼠生存率下降（中至高剂量） ，并且会影响小鼠睾丸的大小和成熟度（高剂量）。所检测出的剂量分别为人类最大口服剂量（10mg)的 17、51 和 170 倍（分别为低、中
18、、高剂量） ，单位为 mg/mm。【儿童用药】目前尚无关于凡瑞克在儿科患者中应用的安全性和有效性数据。【老年用药】在两项关于凡瑞克的安慰剂对照临床研究中，有 21%的患者65 岁，而有 5%的患者75 岁。老年患者（65 岁）接受凡瑞克治疗后在步行距离方面的改善程度要差于较年轻的患者，但对此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释。与较年轻的患者相比，外周性水肿在老年患者中更为常见。【药物相互作用】体外研究用人类肝脏组织进行的研究表明，安立生坦由 CYP3A、CYP2C19、5-二磷酸葡萄糖基转移酶（UGTs)、1A9S、2B7S 以及 1A3S 进行代谢。体外实验提示，安立生坦是器官阴离子转运蛋白
19、（0ATP ）的底物，同时也是 P-gp 的底物（而非抑制剂） 。体内研究安立生坦与下述药物联合应用不会导致有临床意义的安立生坦暴露量改变：酮康唑 奥美拉唑昔多芬 他达拉非联合应用安立生坦不会导致下述药物暴露量的改变：华法令 地高辛昔多芬他达拉非 乙炔雌二醇/炔诺酮一项在健康受试者中进行的临床试验显示，10mg 安立生坦稳态剂量不会对复合口服避孕药(Ortho-Novum 1/35)中乙炔雌二醇或炔诺酮成分的单剂药代动力学产生显著影响。根据此项药代动力学研究，安立生坦预计不会对雌激素或黄体酮类避孕药的暴露产生影响。未知安立生坦潜在的药物相互作用尚没有得到充分的认识，因为目前还没有开展过下列药物
20、的体内药物相互作用研究：CYP3A 和 2C19 的强诱导物（利福平） ，UGTs 和 P-gp 的诱导物（利福平） ，运载体 P-gp (环孢素 A)和 0ATP (环孢素 A、利福平、利托那韦）的强抑制剂。因为利托那韦、环孢素 A 和利福平会对上述包含于安立生坦分布过程中的酶产生影响，因此不能排除会对安立生坦的暴露产生有临床意义的影响。【药物过量】目前没有关于凡瑞克超量给药的经验。健康志愿者中应用的凡瑞克最高单剂量为100mg，而肺动脉高压患者中为 10mg 每日一次。在健康志愿者中， 50mg 和 100mg 单剂量（最大推荐剂量的 5 至 10 倍）会伴随出现头痛、面部发红、眩晕、恶心
21、、和鼻充血。严重超剂量可能会导致需要治疗干预的低血压。【临床试验】肺动脉高压两项为期 12 周的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究在 393 名肺动脉高压（WHO组 1 )患者中开展。除了凡瑞克的剂量和研究中心的地理区域之外，两项研究的设计是相同的。ARIES-1 研究将每日一次 5mg 和 10mg 凡瑞克与安慰剂进行比较，而 ARIES-2 研究则将每日一次 2.5mg 和 5mg 凡瑞克与安慰剂进行比较。在两项研究中，都是在目前治疗 (可以包括抗凝剂、利尿剂、钙通道阻滞剂、或地高辛，但不包括依前列醇、曲罗尼尔、伊洛前列素、波生坦、或西地那非）的基础上添加凡瑞克或安慰剂。研究的主要终点事件
22、是 6 分钟步行距离。此外，也对临床恶化、WHO 功能分级、呼吸困难、和 SF-36健康调查进行评估。受试者中有特发性肺动脉高压患者（64% ),或肺动脉高压合并结缔组织病（32% )、HIV 感染（ 3% )、或使用 anofexigen ( 1% )。其中没有肺动脉高压合并先天性心脏疾病的患者。患者在基线时都有 WHO 功能 I 级（2% ） 、II 级（38%） 、III 级（55%） 、或 IV 级（5% ）症状。患者平均年龄为 50 岁，其中 79%患者为女性，而 77%患者为高加索人种。次极量运动耐量ARIES-1 和 ARIES-2 研究在第 12 周时的 6 分钟步行距离结果分
23、别在表 2 和图 2 中显示。表 2 与基线相比 6 分钟步行距离的变化（米）ARIES-1 ARIES-2安慰剂(N=67)5mg(N=67)10mg(N=67)安慰剂(N=65)2.5mg(N=64)5mg(N=63)基线 34273 34077 34278 34386 34784 35584与基线相比的变化平均值-879 2383 4463 -10+94 2283 4975经安慰剂校正的与基线相比的变化平均值31 51 32 59经安慰剂校正的与基线相比的变化中位数27 39 30 .45P 值 0.008 0.001 0.022 0.001平均值标准差+在第 12 周时凡瑞克和安慰剂相
24、比较（经过特发性肺动脉高压和非特发性肺动脉高压分层）的 Wilcoxon 秩和检验的 p-值。安慰剂组和凡瑞克组与基线相比 6 分钟步行距离变化的平均值。数值以平均值平均值的标准误来表示。在所有研究中，接受凡瑞克治疗的所有剂量组在 6 分钟步行距离方面都有明显的改善，而且改善的程度随剂量而增加。在接受凡瑞克治疗 4 周后可以观察到 6 分钟步行距离的增加，在治疗 12 周后可观察到剂量-反应效应。接受凡瑞克治疗后在步行距离改善程度方面，老年患者（年龄65 岁）要小于年轻患者，而继发性肺动脉高压患者要小于特发性肺动脉高压患者。对这些亚组分析结果进行解释时必须要谨慎。凡瑞克在药物谷浓度水平对步行距
25、离的影响目前还不清楚。因为在临床实验中仅对每日一次给药方式进行了研究，所以多次给药方案的安全性和有效性目前仍不清楚。如果一名患者的运动能力不能持续一整天，则可以考虑其它已经有研究支持的可以每日多次给药的肺动脉高压治疗方案。临床恶化发展至肺动脉高压临床恶化的时间被定义为第一次出现死亡、肺移植、因肺动脉高压住院、房间膈造口术、因为増加了其它治疗药物而退出研究、或者因为提前退出而退出研究。提前退出的定义为符合以下标准的两条或以上：6 分钟步行距离下降 20%; WHO 功能分级上升；右心衰恶化；迅速发展的心脏、肝脏或肾脏功能衰竭；或难治性收缩性低血压。表 3 和图 3 所显示的为在凡瑞克临床试验 1
26、2 周治疗期内所发生的临床恶化事件。表 3 发展至临床恶化的时间ARIES-1 ARIES-2安慰剂(N=67)凡瑞克 (N=134)安慰剂(N=65)凡瑞克(N=127)临床恶化，人数（)7(10%) 4(3%) 13(22%) 8(6%)风险比 - 0.28 - 0.30P 值，Fisher 精确检验-0.044-0.006P 值，对数秩检验-0.030-0.005目标治疗人群注意：患者可能会有一种以上导致临床恶化的原因。名义上的 p 值与安慰剂相比，接受凡瑞克治疗的患者疾病发展至临床恶化的时间会明显延迟。在老年人亚组中的结果也同样有利。时间为从随机入组至临床恶化，用 Kaplan-Mei
27、er 判断在 ARIES-1 和 ARIES-2 研究中失败的比例。所显示的 P-值为在第 12 周时凡端克和安慰剂相比较（按特发性肺动脉高压和非特发性肺动脉高压分层）的 Wilcoxon 秩和检验。肺动脉高压的长期治疗对上述两项重要研究中接受凡瑞克治疗的患者进行的长期随访、以及他们的开放标签（N = 383 )延长研究显示，1 年后有 95%的患者仍存活，而有 94%的患者仍然接受凡瑞克单药治疗。这些非对照性的观察研究没有设立无凡瑞克治疗组进行比较，因此无法确定凡瑞克的长期疗效。在既往有内皮素受体桔抗剂（ERA)相关性肝功能异常的患者中的应用在一项非对照、开放标签研究中，共有 36 名既往因
28、转氨酶升高3x 正常值上限（ULN)而中断内皮素受体拮抗剂（ERAS:波生坦、一种研究药物、或两种都有）治疗的患者接受凡瑞克治疗。既往转氨酶升高的程度主要为中度，有 64%的患者 ALT 升高8xULN。 8 名患者曾经重新服用波生坦和/或 ERA 研究药物治疗，而 8名患者全部重新出现转氨酶异常而再次需要中断 ERA 治疗。所有患者在入组本研究时转氨酶都必须在正常水平。36 名患者中有 25 人同时接受类前列腺素和/或磷酸二酯酶 5 ( PDES )抑制剂治疗。2 名患者提前终止治疗（其中 1 名患者既往转氨酶曾升高 8 倍） 。在剩余的 34名患者中，1 名服用 5mg 凡瑞克 治疗的患者
29、在第 12 周时发生了转氨酶的轻度升高，将剂量降至 2.5mg 后转氨酶恢复正常，并且在后来将剂量调整至 10mg 后转氨酶也没有再升高。随访的中位时间为 13 个月，有 50%的患者将凡瑞克的剂量调至 10mg，而且没有患者因为转氨酶的升高而中断治疗。非对照性研究的设计不能提供重新应用既往已使用过的ERAs 可能会出现的情况的相关信息，并且也不能说明使用凡瑞克与既往已使用过的那些药物想必会引起更少的转氨酶升高，因此研究仅能说明，对于既往应用 ERAs 时出现无症状性转氨酶升高而目前转氨酶水平已恢复正常的患者，可以尝试应用凡瑞克。【药理毒理】 作用机制内皮素-1 ( ET-1)是一种有效的自分
30、泌和旁分泌肽。两种受体亚型（ET A和 ETB)共同调节 ET-1 在血管平滑肌和内皮细胞中的作用。ET A的主要作用是血管收缩和细胞增殖，而 ETB的主要作用是血管舒张、抑制增殖、以及清除 ET-1。在患有肺动脉高压的患者中，血浆 ET-1 的浓度增高了 10 倍，并且与右心房平均压力的增加和疾病的严重程度相关。肺动脉高压患者肺组织中 ET-1 和 ET-1mRNA 浓度增加 9倍， 主要集中在肺动脉内皮细胞。这些发现提示了 ET-1 可能在肺动脉高压的发病和进展中起了重要的作用。安立生坦是一种与 ETA高度结合(Ki=0.011 nM)的受体拮抗剂，与 ETB相比对 ETA有高选择性（40
31、00-倍） ，有关对 ETA高选择性的临床影响还是未知。药效学 心脏电生理在一项随机、阳性和安慰剂对照、平行组研究中，健康受试者被分为三组，第一组先服用凡瑞克10mg 每日一次，然后增至每日一次服用 40mg；第二组先服用安慰剂，然后改为每日一次服用 400mg 莫西沙星；第三组仅服用安慰剂。凡瑞克10mg 每日一次对 QTc间期没有明显影响。40mg 剂量凡瑞克 则会延长平均 QTc，T max为 5ms，95%可信区间上限为 9ms。对于那些每日服用 5-10mg 凡瑞克、并且没有同时使用代谢抑制剂的患者，预计不会出现明显的 QTc 延长。致癌作用、诱变作用、和生育力受损为期长达两年的口服
32、致癌研究在大鼠（起始剂量为 10、30、和 60mg/kg/天，如以mg/m为基础则是人类最大推荐剂量MRHD的 8 至 48 倍）和小鼠（起始剂量为50、150、和 250mg/kg/天，如以 mg/m为基础则是 MRHD 的 28 至 140 倍）中开展。在大鼠研究中，因为其对生存率的影响，高与中剂量的雄性和雌性组在第 51 周时分别将剂量降为 40 和 20mg/ kg/天。高剂量雄性和雌性组在第 69 和第 93 周时都分别进行了停药。唯一的与安立生坦相关的致癌性证据是出现在雄性大鼠中的阳性趋势，即中剂量组皮肤/皮下良性基底细胞瘤和基底细胞癌的合并发病率（高剂量组不纳入分析） ，以及在
33、高剂量组雄性中发生乳腺纤维腺瘤。在小鼠研究中，高剂量雄性和雌性组在第 39 周时将它们的剂量降至 150mg/kg/天，并在第 96 周（雄性）或第 76 周（雌性）时完全停药。在小鼠的任何剂量组中，安立生坦都与肿瘤没有关联。在培养的人淋巴细胞中进行的染色体畸变试验检测到了致癌性的阳性结果（所采用的药物浓度可产生中到高度毒性） 。在体外细菌（Ames 实验）或体内大鼠（微核试验，DNA合成检测法）实验中，没有证据显示安立生坦有遗传毒性。在啮齿类动物中长期应用内皮素受体拮抗剂与睾丸小管萎缩和生育力受损相关。在使用剂量10mg/kg/天（MRHD 的 8 倍）的安立生坦喂养两年的大鼠中可以观察到睾
34、丸小管变性。在使用剂量50mg/kg/天（MRHD 的 28 倍）的安立生坦喂养两年的小鼠中也可以观察到睾丸发病率的升高。在生育研究中（给雄性大鼠喂养的安立生坦剂量50mg/kg/天MRHD 的 236 倍) ，可以观察到药物对精子计数、精子形态、交配能力和生育力的影响。在剂量10mg/kg/ 天时，也可以观察到对生育力和精子的组织病理学没有影响。【药代动力学】药物代谢动力学安立生坦（S-安立生坦）在健康受试者中的药代动力学是与剂量成比例的。目前对安立生坦的绝对生物利用度尚不清楚。安立生坦的吸收很迅速，在健康受试者和肺动脉高压患者中的峰浓度都出现在口服后 2 小时左右。进食不会影响药物的生物利
35、用度。体外研究表明，安立生坦是 P-gp 的底物。安立生坦与血浆蛋白的结合非常紧密(99%)。 安立生坦的清除主要通过非肾脏途径，但代谢和胆道清除的相对贡献目前还不是十分明确。在血浆中，4-羟甲基安立生坦的 AUC 约占母体 AUC 的 4%。在体内 S-安立生坦向 R-安立生坦的转化是微不足道的。安立生坦在健康受试者和肺动脉高压患者的平均口服清除率分别为38mL/min 和 19mL/min。虽然安立生坦的终末半衰期为 15 小时，但稳态时安立生坦的平均谷浓度约为平均峰浓度的 15%，而在长期每日给药后的累积因子约为 1.2，这提示了安立生坦的有效半衰期约为 9 小时。安立生坦由 CYP3A
36、、CYP2C19、5-二磷酸葡萄糖基转移酶（UGTs)、1A9S 、2B7S 以及 1A3S 进行代谢。体外实验提示，安立生坦是器官阴离子转运蛋白（OATP )的底物，同时 也是 P-gp 的底物（而非抑制剂） 。因为有这些因素存在，可以预计到会出现药物相互作用；然而，目前尚未发现安立生坦和通过这些途径进行代谢的药物之间存在有临床意义的相互作用。 （见【药物相互作用】部分） 。特殊人群 肾功能损害肾功能损害对安立生坦药代动力学的影响已经应用人群药代动力学方法在肌酐清除率介于 20 到 150mL/min 的肺动脉高压患者中进行了验证。轻到中度肾功能损害对安立生坦的暴露不会产生明显的影响。因此，
37、在轻到中度肾功能受损的患者中无需进行凡瑞克剂量调整。目前尚无安立生坦在中度肾功能受损患者中应用的数据。目前尚无关手血液透析对安立生坦分布的研究。肝脏损害目前尚无关于已存在的肝脏损害对安立生坦药代动力学影响的研究。因为体内和体外证据都表明，安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄，因此肝脏损害预计会对安立生坦的药代动力学产生明显的影响。不推荐在中到重度肝功能损害的患者中应用凡瑞克。目前没有关于凡瑞克在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料；然而，在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高（见【用法用量】部分） 。【贮藏】遮光，密封保存【包装】包装材料和容器：铝塑泡罩 包装规格：10 片，30 片/盒【有效期】24 个月。【执行标准】进口药品注册标准：JX20090317【批准文号】进口药品注册证号：5mg H20100704 10mg H20100705【生产企业】企业名称：PATHEONINC.生产地：2100 Syntex Court Mississauga, Ontario Canada L5N 7K9驻中国办事处：上海市西藏中路 168 号都市总部大楼 6 楼邮政编码：200001电话号码：（ 86 21 ) 23019800传真号码：（ 86 21 ) 23019801凡瑞克为葛兰素史克集团公司所拥有之商标。葛兰素史克（中国）投资有限公司，版权所有 2010 年
