1、高冠民 郑州大学第一附属医院风湿免疫科,Vit D AND GIOP,主 要 内 容,GIOP基本概念 GIOP评价方法 GIOP防治策略 VitD在GIOP防治中的作用,一个医生感觉他用激素还可以的时候，他就成了真正的风湿科医生或肾科医生或*专科医生,当同行也认为他用糖皮质激素 还可以的时候，他就成了专家,好医生不会轻易更改别人的方案 好医生的方案不会轻易被人更改,当你觉得你很会用激素的时候，你已伤人无数，用过的病人总是多于不足的病人，避免过犹不及,糖皮质激素导致骨质疏松分类,内源性：库欣综合征Cushing 综合征，1932年Cushing 确认过量的内源性糖皮质激素与骨质疏松的关系外源性
2、：长期应用糖皮质激素,口服糖皮质激素剂量低于5mg/d时，骨折相对发生率高20左右；当剂量达20mg/d时，则比对照组高出约60 应用7.5mg/d6个月升高达6倍以上，2.5-7.5mg/d组也明显升高,骨折危险与糖皮质激素日剂量有关 生理剂量GC也增加骨折危险,糖皮质激素治疗前和治疗1年中椎骨骨折的发生率,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.,更与使用时间和累积量相关,前3个月快速下降 6个月达高峰，以后缓慢、平稳下降 1年后流失率达到5-15%，1年以上骨质疏松症发生率高达30-50% 糖皮质激素治疗前椎骨骨折发生率低于0.
3、2%,van Staa TP, et al. Rheumatology, 2000,39:1383-9.,糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失,成骨细胞：分化 、增殖 、凋亡,内环境，骨骼局部因子合成,肠钙吸收 尿钙排泄 PTH ,性激素合成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,破骨细胞：聚集 、分化,骨形成骨吸收,糖皮质 激素,骨 内 主 要 途 径,外 环 境,骨量丢失,非靶向药,糖皮质激素是生命不可或缺的重要物质，其最大问题就是它的作用太多、太广泛，而我们往往只需要其中1-2个作用，其他作用则成了副作用,用药前评价,
4、计划长期使用糖皮质激素前必须对病人骨质情况进行评价骨密度测定骨折风险评价 骨质疏松防治标准,测量骨密度正常是不是就没有骨质疏松,1、Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de LC, Melton III LJ et al. J Bone Miner Res 2004; 19(6):893-9.,GIOP导致的骨折相对危险性与骨密度差异无明显相关,GIOP导致骨折风险与BMD的荟萃分析,FRAX：WHO推荐的危险度评估工具,FRAX评估的危险因子，还有？,肤色，室内工作，合用抗凝药、化疗药、抗癫痫药、甲状腺素抗甲状腺药、抗乙肝药、含铝抗酸药、利尿药
5、、抗结核药,SUNSCREEN DESIGNED BY AN EVIL SCIENTIST?,About 7% of solar radiation is UVB . Less than 1% of solar radiation on Earth is UVB Vitamin D converted at 290 nm (UVB) PABA blocks 270 290 nm PABA- SPF 15- reduces D production 98% PABA does not block UVA at all Melanoma range peak- 360 nm (UVA),Vitam
6、in D and sun-screen,No SPF,SPF 8,95 %,SPF 8 reduces Vitamin D production by 95%SPF 15 reduces Vitamin D production by 99%,Matsuoka JCEM 1987,皮肤黑色素瘤的发生率随着防晒霜产品的升级而增加,GIOP如何预防,改善生活方式（禁烟、减少饮酒量） 合理的营养和足够的钙摄入 尽可能减少糖皮质激素用量 隔日疗法？ 局部或吸入使用 适当进行负重和增加肌力的功能锻炼 当准备服下第一片糖皮质激素时即需开始,3个W，Why what when，如果不明白，只有一个选择“不用
7、”,用药如用刑,没有明确指证，不盲目应用糖皮质激素，医生开药之前应明白为什么要用，用后如何观察疗效，何时减药和停药，,UCSF-SICCA,国际上糖皮质激素引起的骨质疏松防治指南,2001年美国（风湿病学会） 2001年澳大利亚（骨质疏松协会） 2002年英国（皇家内科医师学会） 2004年美国（美国医学会） 2006年比利时（骨科学会） 2006年中国（中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会） 2007年欧洲风湿病学会 2010年美国风湿病学会 2012年国际骨质疏松基金会,绝经后女性和50岁以上男性治疗建议,对开始或 正在使用 激素的患 者的危险 度评价及 建议,有脆性骨折,无支持推荐的数据,
8、无脆性骨折,无怀孕可能的女性 及小于50岁的男性,有怀孕可能的女性,激素使用3月 如果泼尼松7.5mg/日 阿仑膦酸钠 利塞磷酸钠 唑来膦酸 泼尼松7.5mg/日 未达成共识,激素使用1-3月 如泼尼松 5mg/日 阿伦磷酸钠或利塞磷酸钠 如泼尼松 7.5mg/日 唑来膦酸,激素使用1-3月 未达成共识,激素使用3月阿仑膦酸钠或 利塞磷酸钠；唑来膦酸 或特立帕肽,在患者使 用激素期 间进行监 测,绝经期前女性和50岁以下男性治疗建议,给40岁以下没有脆性骨折的病人应用双磷酸盐是犯罪，不用钙和维生素D是更大的犯罪,2013年最新中国GIOP治疗指南 CRA指南第二阶段南京会议参加人员(20人),
9、27,15人,5人,9人,6人,专家们形成的8条共识对长期使用GC治疗的患者在使用GC前及治疗过程中，建议定期行骨密度检测及骨质疏松和骨折的风险评估GC无安全剂量，任何剂量的GC都可能诱导骨质疏松。建议在尽量控制病情的前提下，尽可能减少GC使用剂量和时间对于预期使用GC超过3个月的患者，无论使用GC量的多少，建议给予生活方式的干预，包括戒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒对于预期使用GC超过3个月的患者，无论使用GC量的多少，建议开始同时给予补充钙剂和普通或活性维生素D对于服用GC前无骨质疏松的患者，若存在任一项骨折风险因素（见注释）或用骨折风险预测简易工具(FRAX)评估
10、为低骨折风险，使用GC量7.5mg/d且超过3个月，推荐给予调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素D，并加用双膦酸盐治疗对于服用GC前无骨质疏松的患者，若存在两项或两项以上骨折风险因素（如用FRAX评估为中或高骨折风险），无论GC使用任何剂量及时间，建议调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素D，并加用双膦酸盐治疗对于使用GC前已有骨量减少、骨质疏松和/或脆性骨折的患者，在排除继发因素后，建议按原发性骨质疏松的治疗原则进行规范治疗在GIOP治疗用药过程中，除定期监测骨密度外，推荐监测药物可能出现的不良反应并作相应处理,28,中国版GIOP 诊疗路线图,有1项以上风险因素或FRAX评估为低骨折
11、风险,GC7.5mg/d,使用3个月,调整生活方式 补钙 补维生素D,GC7.5mg/d,使用3个月,有2项以上风险因素或FRAX评估为中骨折风险,骨密度检查无骨量减少或骨质疏松且无脆性骨折史,了解骨质疏松骨折的风险因素,调整生活方式补钙补维生素D双膦酸盐,根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐612个月1次),调整方案,有3项以上风险因素或FRAX评估为高骨折风险,任何剂量GC,使用任何时间,骨密度检查有骨量减少或骨质疏松或有脆性骨折史,排除继发因素,按照原发骨质疏松治疗,尽量减少GC量和疗程,根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐612个月1次),调整方案,欲给患者GC治疗,防治骨质疏松药物,
12、抑制骨吸收 促进骨形成 其它药物的药物 的药物 双膦酸盐 氟制剂 钙、维生素D选择性雌激素受体调节剂(SERMS) PTH 及其衍生物 降钙素 雌激素,钙和维生素是骨质疏松治疗基础用药,Chapuy, M. C., et al. N Engl J Med 1992 327:1637-42, with permission, Copyright 1992 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Dawson-Hughes, B., et al. N Engl J Med 1997 337:670-6, with permission
13、, Copyright 1997 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.,单纯补充钙剂而不补充Vit D无益于GIOP的防治,Amin S. Arthritis Rheum 1999; 42: 1740,维生素D实际上是一种激素 （Vitamin D，抗佝偻病维生素，阳光维生素）,种类：VitD2（麦角钙化醇） VitD3（胆钙化醇） VitD2原：麦角固醇 VitD3原： 7-脱氢胆固醇 麦角固醇VitD2 胆固醇7-脱氢胆固醇VitD3 VitD3的活性形式： 1, 25- (OH)2-VitD3,每天手脚露出30厘米，在阳光
14、下晒30分钟，有效的防止维生素D的缺乏,阿法迪三作用机制,破骨细胞,骨吸收,成骨细胞分化骨基质合成骨生长因子,骨质量 骨密度,肌力平衡障碍神经肌肉协调性,跌倒风险,骨折发生率,Christakos S,et al.Mol Cell Endocrinol.2011:347(1-2):25-9 Peppone LJ,et al.Osteoporos Int.2010:21(7):1133-49,钙吸收,PTH 合成/释放,骨外作用,骨外作用,骨骼作用,维生素D在骨质疏松中的价值,维生素D在骨质疏松中的价值,骨 折：显著提高肌力，预防跌倒和骨折 疼 痛：明显缓解患者背痛 脊柱变形：显著提高骨密度,阿
15、法迪三显著提高肌力,成功完成的百分率,Schacht E,et al.Rheumatol Int. 2012 ;1,32(1)207-15.,TGT测试： 衡量活动功能，肌肉功能，步态速度和平衡。CRT测试： 测试髋关节肌肉力量的。TGT测试： 沿直线行走测试协调功能。,N=2,097,开放、多中心、前瞻性研究,阿法迪三治疗后跌倒发生率明显降低,Ringe JD,et al.Rheumatol Int,2012 .,P=0.04,阿法迪三治疗24个月后跌倒发生率的百分比变化,与治疗前相比，阿法迪三治疗24个月后跌倒发生率从0.24下降至0.09， 效果明显优于普通维生素D。,N=214,单中心
16、、前瞻性研究,骨质疏松症患者(n=214)随机分成两组分别给予 阿法骨化醇(1g/d)+补充钙剂(500mg/d)(n=107)；普通维D(1000IU/d)+补充钙剂(1000mg/d)(n=107),Vitamin D 预防跌倒 荟萃分析: Meta-analysis,Redrawn from Bischoff-Ferrari H et al JAMA. 2004 Apr 28;291(16):1999-2006, with permission, Copyright 2004 American Medical Association. All rights reserved.,阿法迪三
17、明显缓解患者背痛,Schacht E,et al. Arzneimittelforschung.2011;61(1):4054,P 0.0001,P 0.0001,治疗3个月后背痛发生率的百分比变化,2579名骨质疏松患者随机分为两组: 给予阿法迪三组(平均年龄，74.1岁），阿法迪三 1g/天+阿仑膦酸钠，治疗3个月。研究结果：在3个月治疗中，阿法迪三组比治疗前缓解背痛。男性从6.4%降至3.4%；女性从5.9%降至3.5%，P值小于0.0001,阿法迪三显著增加BMD值,Ringe JD,et al.Rheumatol Int,2012 .,治疗前后腰椎BMD百分比变化,治疗前后髋部BMD
18、百分比变化,骨质疏松症患者(n=214)随机分成两组分别给予 阿法骨化醇(1g/d)+补充钙剂(500mg/d)(n=107)；普通VitD(1000IU/d)+补充钙剂(1000mg/d)(n=107),与治疗前相比，阿法迪三治疗12个月和24个月后腰椎和髋部骨密度增加具有统计学意义普通维生素D治疗组12个月和24个月患者BMD对比变化无统计学意义,激素治疗风湿病不能提高远期预后,Vitamin D & 恶性肿瘤,Lappe J et al AJCN 2007,Northern vs. Southern U.S.,1 2 extra skin cancer deaths (per 100,0
19、00),30 40 extra deaths for other major cancers (per 100,000),4070% 70100% 100130% 130160% 160190% 190220%,Percent national average incidence:,Vitamin D 和多发性硬化,modified from: http:/mscenter.ucsf.edu/,Vitamin D,多发性硬化 和VITAMIN D 水平,Vitamin D & 流感,208 African-American postmenopausal women 3 yr DB-RCT pl
20、acebo or vit D3 800 IU/d 2 yrs 2000 IU/d 3rd yr BL 25(OH)D: 47 nmol/L,70%,(nmol/L),INFLUENZA SEASON= VITAMIN D DEFICIENCY SEASON,Higher Levels of influenza are associated with low levels of Vitamin DReference: Cannell JJ et. al. “Epidemic Influenza and Vitamin D“ Epidemiol Infect 2006 Sept.7; 1-12,V
21、itamin D & 血压,20%,NHANES III survey N=7,699 men and women 18 years Non-hypertensive,(nmol/L),心血管疾病,In Heart Failure Myocardium contains VDR and calcitriol-dependant Ca binding protein Calcitriol can correct impaired contractility that is observed in an artificially low vitamin d environment In Overa
22、ll Cardiovascular Risk From the Framingham Offspring cohort, 25 (OH) Vitamin D levels were measured and followed prospectively 2x increased risk of 1st CV event with 25OHD level 15ng/mL, almost, 3x higher among pts with HTN,Evidence base,Prevention of rickets/osteomalacia,reference range “normal”,ca
23、lcium absorption falls/neuromuscular function multiple sclerosis fibromyalgia type I diabetes insulin sensitivity cardiovascular disease periodontal disease various cancers tuberculosis,?,(nmol/L),Vitamin D 水平参考值,Copyright 2008 The American Society for Nutrition,Yetley EA AJCN 2008;88:558S-564S,Vit.
24、 D缺乏的流行病学资料,Doctors=32% (deficient) Medical Students=42% (deficient) African American Women-child Pregnant women= 42% Pregnant women=76% (insufficient) Young Girls= 48% (deficient) Elderly= 80% (insufficient) Obese= 80% (insufficient),Vit. D缺乏的流行病学资料,可能的原因?,Location, latitude Sunscreen Skin pigmenta
25、tion-reason for health care disparity? Clothes covering skin Uniforms?, Burqas? Aging skin Ozone in atmosphere Lack of adequate dietary sources,Vitamin D 换算(units),Micrograms1 mcg10 mcg *250 mcg1.25mg2.5 mg7.5 mg,Units40 units400 units * 10 000 units50 000 units100 000 units300 000 units,* Ad Cal D3
26、 and Calcichew D3 Forte,Vitamin D 剂量,150 IU raises 25(OH)D 1 2.5 nmol/L 1000 IU raises 25(OH)D 17 nmol/L 1500 IU raises 25(OH)D 25 nmol/L 2000 IU raises 25(OH)D 33 nmol/L,临床推荐,Baseline values Dose 62-80 nmol/L 1,000 IU/daily 37-62 nmol/L 2,000 IU/daily 37nmol/L 3,000 IU/daily,会不会维生素D中毒？,健康成人补充 5,000
27、10,000 IU/d 持续45 月没有升高血钙和尿钙水平 我国制定维生素D可耐受最高摄入量为20g（800IU)。,阿法迪三- 与骨化三醇的比较,小时,0800,1200,1600,2000,2400,0400,0800,1200,服用骨化三醇,服用阿法迪三,血浆D激素水平,Ogata E. Bone and Mineral 1990;9:229-232.,阿法迪三形成的D激素（1,25（OH)2D3）水平更持续、稳定,阿法迪三服用后经生理作用转化为D激素，体内D激素更持续、稳定骨化三醇本身就是D激素，D激素直接进入血循环，体内D激素水平呈脉冲式，不稳定。容易引起血钙波动和中毒,毒性阈值,治
28、疗阈值,Elizabeth S, et al.N Engl J Med,2004,35:767-776 Gallagher JC, et al.J Clin Endocrinal Metab,2001,86:3618-28 Gorai I, et al.J Bone Miner Metab. 2010 Mar, 28(2):76-84 Ringe JD,et al.Rheumatol Int. 2007, 27(5):425-34,阿法迪三发生高尿钙症的几率低,阿法迪三更针对骨组织,使用阿法迪三后的D激素-骨/血液比值是骨化三醇的2倍 在骨组织中浓度更高，亲和力更强，比骨化三醇对骨组织的疗效更强,Orimo H. Akt Rheumatol 1994;19:27-30.,骨组织中成骨细胞中含有25羟化酶，能将阿法迪三转变为D激素（1,25（OH)2D3），然后直接在骨组织中发挥作用,人未老，它已衰,大脑、肺、皮肤 20岁起 肌肉 30岁起 生殖系统、骨骼、乳房 35岁起 心脏、眼睛、牙齿40岁起 肾脏、前列腺 50岁起 肠道55岁起 味嗅觉 60岁起 膀胱 65岁起 肝 70岁起,总 结,激素是一把双刃剑，选药前要看到他的另一面 结合骨密度的综合评估是治疗的重要环节 维生素D和钙剂是防止骨松的基础措施 重视Vitamin D水平的监测和Vitamin D 的补充治疗,谢谢大家,
