1、前列腺良性增生症合理用药 再审视,上海交通大学附属第一人民医院 唐孝达 2004.10,讨论内容,对LUSTS/BPH的认识 BPH治疗的变迁 BPH病程进展及药物对其影响 那些人需要治疗何时治疗怎样治疗,对LUTS/BPH的认识,对BPH/LUTS的再认识,组织学证实的BPH,对BPH/LUTS的再认识,非BPH引起,对BPH/LUTS的再认识,对BPH/LUTS的再认识,其他因素,对BPH/LUTS的再认识 临床、解剖和病理生理学变化,BPH 良性前列腺增生症 组织学:间质 腺上皮增生1出现下列情况 临床：下尿路症状2 烦恼/影响生活 解剖：腺体增大 (BPE =良性前列腺增大)2 病理生
2、理：BOO2 上尿路梗阻及并发征,1. Roehrborn C (reviewer). Rev Urol. 2002;3:139-145. 2. Nordling J et al. In: Chatelain C et al, eds. Benign Prostatic Hyperplasia. Plymouth, UK: Health Publication Ltd; 2001:107-166.,对BPH认识,40岁左右有组织学BPH60岁患病率50% 85岁高达90% 症状亦随年龄而增加 症状与程度不成正比 症状频率、程度相似但影响程度各异 LUTS可有多种因素引起 不予治疗发生发展 处理
3、亦因经济条件 认识水平 习惯 而不一,对LUSTS/BPH的认识 BPH治疗的变迁 BPH病程进展及药物对其影响 那些人需要治疗何时治疗怎样治疗,BPH /LUTS BOO 的治疗,密切随访 药物治疗 植物药疗 -受体阻滞剂 5-还原酶抑制剂 联合疗法 微创治疗 TUMT TUNA WIT,手术治疗TURP (金标准) TUIP 开放手术 TUVP ILC VLAP 前列腺支架,Chatelain C et al. In: Chatelain C et al, eds. Benign Prostatic Hyperplasia. Plymouth, UK: Health Publication
4、 Ltd; 2001;519-534. McConnell JD et al. Benign Prostatic Hyperplasia: Diagnosis and Treatment. Clinical Practice Guideline, Number 8. AHCPR Publication No. 94-0582. Columbia University website. Available at http:/cmpcnet.columbia.edu/dept/urology/bphtherapy.html#trans/as Accessed 8/23/01. Dreikorn K
5、 et al. In: Chatelain C et al, eds. Benign Prostatic Hyperplasia. Plymouth, UK: Health Publication Ltd; 2001:479-511.,前列腺良性增生症治疗的变迁,治疗目标变化 认识的变化 治疗方式的变化 那些人要治疗？ 何时治疗？ 怎样治疗？,BPH的治疗目标,注重结果 客观指标的改善 生活质量 尿流率 AUR发生率 残余尿 前列腺手术率 症状 不良反应发生率 前列腺体积 保护膀胱功能 目前观点 10年前观点,BPH治疗动向,LUTS/BPH诊断和治疗人数增加 药物治疗人数增加 更强调和注重生
6、活质量 更注意疾病进展结果急性尿潴留手术需要其他倂发症,BPH 药物治疗和手术 Souverein et al: Eur Urology 43:528, 2003,BPH药物使用情况,前列腺手术,每1000男性中使用BPH药物的人数,每1000男性中前列腺手术的人数,年,绝对手术指征,反复尿潴留 持续肉眼血尿由BPE or BPH所致，药物治疗无效 伴肾功能不全 伴膀胱结石 反复尿路感染 大的膀胱憩室(ICBPH 1997年版 )ICBPH 2000.06AUA 2003 Guideline,预示手术效果差的因素,贮尿症状为主-提示逼尿肌过度活动 症状轻 有逼尿肌过度活动证据 Qmax 15m
7、l/sec 排尿压力低-有神经性因素 残余尿量大-逼尿肌功能差 年龄偏大 前列腺不是很大 5th Int Cons BPH 2001,BPH药物治疗应予关注的问题,是否会进展？ 怎样预防病情进展？药物治疗能否阻止或减缓进展 如何制订和应用合理的治疗方案？ BPH病情进展定义:症状和困扰加重尿潴留病情进展需手术治疗发生并发症如肾衰膀胱结石等,对LUSTS/BPH的认识 BPH治疗的变迁 BPH病程进展及药物对其影响 那些人需要治疗何时治疗怎样治疗,事件百分率,随机分组后年份,BPH 进展的累积发生率:安慰剂组,MTOPS Placebo=737 Doxazocine=756 Finestirid
8、e=768 Combination=786 Total=3047,BPH 进展分布,INCIDENCE OF SPONTANEOUS AND/OR PRECIPITATED AUR IN UNTREATED PATIENTS OVER 4 YEARS BY PSA TERTILES,INCIDENCE OF SURGERY AND/OR AUR OVER 4 YEARS BY PSA TERTILES,药物能否影响BPH进展,-受体阻滞剂,-肾上腺素能受体亚型,1a-1,1a-2,1a-3,1a-4,对1受体认识的回顾,1受体有三个亚型 分布于前列腺 膀胱 交感神经系统不同1受体激活 构成不同
9、的BPH临床症状1a-ARs 前列腺 逼尿肌 血管平滑肌少量 1b受体 与不良反应关系密切与LUTS不相关,1受体亚型的分布特点,Chatelain C et al. Benign Prostatic hyperplasia. 2000,1受体mRNA在前列腺的表达：,前列腺：以1A受体亚型为主,Nasu et al. Br J Pharmacol 119:797, 1996,血管中1a和1b比例随年龄改变55yr 以1a为主65yr 1b为主 1d-AR 逼尿肌 前列腺基质 包膜 少量与储尿症状和急性尿潴留有关与排尿症状发生亦有关 1d受体与内生性神经递质亲和力强10-100倍于1a 1b-
10、AR 1a和1d受体同时阻断受关注,对1受体认识的回顾,临床尿路选择性,受体的药理和生理选择性不能确定 临床尿路选择性是有效的概念临床尿路选择性受体阻滞剂能影响疾病进展 无依据 1/3病例对受体阻滞剂治疗 效果不佳 5th国际BPH咨询委员会 06.2000 巴黎,临床有效性,不希望有的副作用,Chatelain C et al. Benign Prostatic hyperplasia. 2000,临床尿路选择性的基础,决定临床尿路选择性的因素亚型选择性药动学药效学 药物穿透血脑屏障 中枢神经系统中1ARs对尿路肌张力影响 1ARs和其配体功能性结合的情况,对1受体的再认识,1aARs和1d
11、ARs过度兴奋是BPH发病和产生症状的原因 1ARs 亚型定位 药理性质 功能效应 的阐明是提供合理治疗的基础 PK PD 受体 的组织分布 是治疗需于考虑的问题 基因组学研究发现 炎症介质 细胞因子和细胞外基质相关分子 基因与病理生理和治疗有关 抗炎药物可能提高疗效,-受体阻滞剂,常用的4种药物 Alfu. Tam. Doxa. Tera.效果相似 迅速解除症状 評分减少4-5点不良反应有轻微不同 (AUA guideline 2003),-受体阻滞剂,单用-受体阻滞剂治疗适用于BPH & LUTS 而前列腺不大症状性治疗 防止症状进展不能改变尿流动力学指标前列腺体积血清PSA水平不改变自然
12、病程不能预防AUR发生和手术需要 (MTOPS),5还原酶抑制剂,5 还原酶抑制 药理学基础,非那雄胺抑制 5 还原酶 (II型)高达80-90% DHT 的降低幅度 血清中下降70% 前列腺中下降90% 皮肤中下降34% 睾酮水平升高 10% FSH/LH 下降 15-25% PSA 平均下降 50% 前列腺总体积下降 15-25% 主要是由于移行区腺上皮组织细胞凋亡和萎缩,5还原酶抑制剂对PSA影响,血清 PSA水平下降 50%1,2 在5-还原酶抑制剂治疗时-血清PSA检测值 2 用未治疗男性的正常值作比较3 保证前列腺癌筛查的敏性感/特异性3 游离PSA也降低 50%1,2 F/T P
13、SA不受影响1,2,1. 产品信息. 葛兰素史克. 2. 产品信息. 默克制药公司. 3. Bartsch G et al. In: Chatelain C et al, eds. Benign Prostatic Hyperplasia. Plymouth, UK: Health Publication Ltd; 2001:423-457.,急性尿潴留发生率 (以PSA值为基础) 安慰剂和非那雄胺,35%,66%,54%,RR,RR,RR,Roehrborn C et al. Urology. 1999;53:473-480.,PSA越高危险性越大危险性降低程度越大,INCIDENCE OF
14、 ACUTE URINARY RETENTION (SPONT. AND PREC.) OVER 4 YEARS IN PLESS,66%,54%,35%,5还原酶抑制剂,LUTS/ BPH前列腺增大或PSA高水平通过缩小前列腺改善症状改变高危险性病人自然病程,联合治疗的理论基础,1-受体阻滞剂,迅速缓解症状,联合治疗:使疾病进展停止并迅速缓解症状？,5还原酶抑制剂,使疾病进展停止,事件率,随机分组年数,AUA积分升高4分的累积发生率,p 0.0001 ; df = 3,症状改善 多沙唑嗪稍有优势,事件百分率,随机分组年数,AUR的累积发生率,p = 0.0034 ; df = 3,非那雄胺
15、降低AUR危险性,急性尿潴留 按血清PSA水平划分,事件率,随机分组年份,BPH 有创治疗的累积发生率,p 0.0001 ; df = 3,非那雄胺 降低 外科干预危险性,BPH 有创治疗 按前列腺体积划分,BPH 有创性治疗 按血清 PSA值划分,在第四年时前列腺体积的变化 与基线值相比的变化值中位百分率,安慰剂 多沙唑嗪 非那雄胺 联合治疗 勃起失能 3.6 3.9 4.9* 5.6* 眩晕 2.5 4.8* 2.5 5.9* 体位性低血压 2.5 4.4* 2.7 4.6* 乏力 2.2 4.5* 1.7 4.6* 性欲下降 1.5 1.7 2.5* 2.8* 射精异常 0.9 1.2
16、1.9* 3.4* 外周性水肿 0.7 1.0 0.8 1.4* 呼吸困难 0.6 1.0 0.6 1.3* 嗜睡 0.4 0.9* 0.4 0.9* 晕厥 0.3 0.5 0.5 0.7*,10 种最常见的不良事件,* 与安慰剂相比增高 p 0.05,每100人年发生率 .,结论,药物联合治疗是治疗LUTS和BPH的最有效方法 能更好地 改善症状和尿流速率 预防不良后果 (AUR 和手术) 改变疾病的自然病程,LUTS/BPH药物治疗研究显示,MTOPS PLESS PROWESS SCARP PROSPECT 等研究结果为药物治疗提供了科学基础 最重要的特征:症状严重/烦恼程度前列腺体积P
17、SA水平 TRUS 体积 30-40 ml (亚洲人少10ml?)PSA 1.5 ng/ml病情进展的危险性增加,对LUSTS/BPH的认识 BPH治疗的变迁 BPH病程进展及药物对其影响 那些人需要治疗何时治疗怎样治疗,症状提示何时治疗前列腺大小和PSA提示怎样治疗,合理治疗方法的制定,尚缺乏统一公认的原则 有参考价值的方案第五届国际BPH谘询委员会推荐意见AUA 2003年处理指南 参照符合循证医学原则的研究结果(MTOPS PLESS etc.) 以原则为基础的个体化治疗 在认知基础上由病人选择具体方法,亚洲男性PSA与前列腺总体积的关系,估计重量时 减少10克,良性前列腺增生症治疗指南
18、,AUA 指南 2003更新版,药物治疗模式,无治疗,前列腺小 PSA 低,病人,无烦恼或甚少烦恼,IPSS 7,IPSS 7,药物治疗模式,前列腺大 PSA 高,预防性治疗 5-还原酶抑制剂,病人,无烦恼或甚少烦恼,IPSS 7,IPSS 7,药物治疗模式,中重度烦恼,-受体阻滞剂,前列腺小 PSA 低,病人,IPSS 7,药物治疗模式,前列腺大 PSA 高,5-还原酶抑制剂 联合治疗,中重度烦恼,病人,IPSS 7,Discussion of Therapeutic Options,药物治疗模式,病人,PAS1.5ng/ml Symptoms PV30cc,药物治疗 防止发展 减轻症状,PSA1.5ng/ml Symptoms PV30cc,治疗症状,BJU INTERNATIONAL 2004,93:27(S1),依据病程进展危险性决定,危险性,进展慢或 不易进展,尽快建立我国的指标体系,
