1、第十章 利尿药及合成降血糖药物,Diuretics and Synthetic Hypoglycemic Drugs,简介,从磺酰胺类的化合物发展磺胺类利尿药磺胺类降血糖药物,氢氯噻嗪 格列齐特,第一节 口服降血糖药,Hypoglycemic Drugs,糖尿病,Diabetes Mellitus 胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低 导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合征“三多一少”多尿、多饮、多食，消瘦,糖尿病分类,原发性糖尿病（ I型糖尿病）胰岛素依赖型糖尿病 II型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病主要的治疗手
2、段-口服降糖药,NIDDM的病因和发病机制,（1）胰岛素分泌不足 （2）胰岛素释放延迟 （3）胰岛素外周组织作用损害 （4）肝糖产生增加,口服降糖药的作用机制,改变营养物质在胃肠道的吸收 增加胰岛素分泌量和速度 抑制肝糖产生 增加胰岛素敏感性 增加非胰岛素介导的糖代谢,葡萄糖苷酶抑制剂,抑制小肠刷状缘上各种葡萄糖苷酶，减慢淀粉类分解为麦芽糖并进而分解为葡萄糖的速度，减缓了糖的吸收，降低餐后血糖。 不增加胰岛素的分泌。,主要学习内容,甲苯磺丁脲 二甲双胍,甲苯磺丁脲,Tolbutamide D-860 ，甲糖宁，雷司的浓，甲磺丁脲,结构与命名,4-甲基-N-（丁氨基）羰基苯磺酰胺 N-(Buty
3、lamino)carbonyl-4-methylbenzenesulfonamide,发现,1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑（IPTD，2254RP）治疗伤寒病，病人出现低血糖反应 1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为降糖药使用因有骨髓抑制及肝毒性而停用,合成,理化性质,酸性 鉴定,酸性,磺酰脲结构可溶于氢氧化钠溶液 可用酸碱滴定法进行含量测定,鉴定,脲在酸性液中受热易水解析出对甲苯磺酰胺沉淀 Mp 138 硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热产生正丁胺的臭味,作用机制,刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除 长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性增加胰岛素受体数量增加胰岛素与
4、其受体的结合 减少肝糖产生增加肌肉细胞内葡萄糖的转运增加糖原合成酶的活性,作用机制,特异性地抑制胰岛细胞上的K-ATP通道，使其关闭，细胞去极化，钾通道关闭，钾离子停止内流， 钙通道打开，钙离子内流， 从而促进胰岛素分泌,Tolbutamide的作用特点,降糖作用较弱 但安全有效罕有急性毒性作用 用于治疗轻中度II型糖尿病尤其是老年糖尿病人 注射剂用于诊断胰岛素瘤,吸收,口服后迅速由胃肠道吸收30分钟即可在血内检出23小时达血浆浓度峰值 短效磺酰脲类降糖药持效612小时半衰期约6小时,代谢,与血浆蛋白结合 在肝脏氧化而失活 主要由肾脏排出肝、肾功能不良者忌用,同类药物-第一代,氯磺丙脲 醋磺己
5、脲 妥拉磺脲,结构与代谢特点,具苯磺酰脲的基本结构 苯环及脲基末端带有不同取代基导致药物的作用强度及持续时间存在差别 代谢方式是苯环上磺酰基对位的氧化,结构与代谢特点,氯磺丙脲的对位氯不易代谢失活半衰期较长 醋磺己脲对位羰基在肝脏被还原成仲醇使降糖作用增强2.5倍，作用时间延长 妥拉磺脲二步氧化成羧酸失活代谢中间体羟基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖活性，作用时间较长,第二代磺酰脲类降血糖药,70s 降糖作用更好、副作用更少 因而用量较小,第二代的结构和代谢特点,苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链 脲基末端都带有脂环或含氮脂环 脂环氧化失活,格列本脲,Glibenclamide 优降糖,格列本脲
6、的代谢特点,代谢产物反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄 代谢产物仍有生物活性肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用,新一代口服降糖药,格列美脲（Glimepiride）特别适用于对其它磺酰脲类失效的糖尿病人 降糖效果与Glibenclamide相似但用量较小更安全,盐酸二甲双胍,Metformin Hydrochloride,结构与命名,1，1-二甲基双胍盐酸盐 （N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride）,结构特点,双胍母核 连接不同侧链,发现,1918年发
7、现胍可以降低动物体内血糖，但毒性大 50s发现苯乙双胍的降糖作用 陆续上市Metformin和丁福明Phenformin因发生乳酸性酸中毒，已较少使用广泛使用Metformin,双胍类的降糖机制,不是促进胰岛素的分泌与磺酰脲类不同 增加葡萄糖的无氧酵解和利用增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢,双胍类的降糖机制,减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用,吸收与代谢,吸收快，半衰期短（1.52.8小时） 很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合 几乎全部以原形由尿排出因此肾功能损害者禁用老年人慎用,小结,重点药物甲苯磺丁脲，二甲双胍 口服降糖药的分类 各类药物的结构特点 各类药物的作用机制,
