1、胺碘酮在心律失常治疗中的应用,复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所,心内科,刘少稳,内 容,胺碘酮发展简史 2000年心肺复苏和心血管急救国际指南、 2004年STEMI 诊治指南：胺碘酮的位置 胺碘酮在室性心律失常和房颤治疗中的应用 胺碘酮药理学、药代动力学及其应用方法,胺碘酮发展简史,为何现在要制订应用指南,(1) 90年代后AM使用全球性增长到1998年占了总的抗心律失常药物处方的24.1其中欧洲占34.5北美占32.8拉丁美洲占73.8亚洲国家占的比例较小 (2) AM使用范围扩大，几乎适用于各种室上速和室速 (3) 其有效性和安全性有了循证医学证据因此有必要规范它的使用方法、指
2、征( Connol ST. Circulation 1999: 100:2025-2034),治疗方法评价,类 有明确证据证实安全有效，明确推荐采用 a类 可接受,安全,有用,有好至很好证据支持 b类：可接受，有用，有一般至好证据支持使用 未确定类：处于初步研究阶段，现证据不足以分类，目前无益无害，有希望, 但需证实，不推荐使用 类：不可接受，无益，可能有害,内 容,胺碘酮发展简史 2000年心肺复苏和心血管急救国际指南、 2004年STEMI 诊治指南：胺碘酮的位置 胺碘酮在室性心律失常和房颤治疗中的应用 胺碘酮药理学、药代动力学及其应用方法,2000年心肺复苏和心血管急救国际指南 胺碘酮在
3、高级心肺复苏中的应用,Guidelines 2000 for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care International Consensus On ScienceCirculation 2000 Aug; 102(Suppl 1):86-171,2000年心肺复苏和心血管急救国际指南,胺碘酮、普鲁卡因酰胺、索他落尔(b级)优先于利多卡因和腺苷 作为初始治疗 特别是心功能受到损害的病人,血流动力学稳定的 宽QRS综合波心动过速,（1）,血流动力学稳定（单形性） 室性心动过速,胺碘酮 尚未明确评价其它研
4、究推断可以选择心功能受损者首选 以前的指南推荐首先应用利多卡因，2000年国际指南推荐用其他药物鲁卡因酰鞍（IIa）、索他洛尔（IIa） 、胺碘酮（IIb）每一种都被认为优于静脉注射利多卡因,（2）,利多卡因预防性地给予AMI病人并没有随之带来益处，却增加了发病率（严重心律失常）、死亡率，利多卡因已不再被推荐作为常规预防室性心律失常的药物用于AMI Effects of prophylactic lidocaine in suspected acute myocardial infarction:an overview of results from the randomized, contr
5、olled trials. JAMA. 1988; 260: 1 910-1 916. Meta - analytic evidence against prophylatic use of lidocaine in acute myocardial infarction. Arch Intern Med. 1989; 149: 2694-2698. （14项研究共9063例） Multicenter randomized trial and a systematic overview of lidocaine in acute myocardial infarction. Am Heart
6、J. 1999; 137: 792798. The GUSTOand GUSTO b Investigators. Prophylactic lidocaine in acute myocardial infarction : incidence and outcome from two internation trials. Am Heart J. 1999; 137: 799805.,血流动力学稳定（单形性） 室性心动过速,（2）,多形性室性心动过速,血流动力学稳定者治疗原则同血流动力学稳定的单形性室性心动过速 血流动力学不稳定者治疗原则同心室纤颤或无脉搏室性心动过速心室纤颤或无脉搏室性心
7、动过速 用药根据：是否有QT延长或为尖端扭转性室速，心功能情况,（3）,QT间期正常：纠正心肌缺血、纠正电解质紊乱药物：胺碘酮(IIb)、 利多卡因(IIb)、鲁卡因酰鞍(IIb)、索他洛尔(IIb)、 阻滞剂(未定级) 长QT间期：停用诱发药物 、纠正电解质紊乱尖端扭转性室速：起搏、 阻滞剂、异丙肾上腺素、笨妥因钠、利多卡因(均为未定级),多形性室性心动过速,（3）,胺碘酮在室颤/无脉性室速 治疗指南中的进展,胺碘酮 利多卡因 心肺复苏和心血管急救国际指南 2000年 IIb类 未确定类 抗心律失常药物治疗建议 2001年 首选 次选 心脏猝死的防治建议 2002年 首选 次选 ST段抬高心
8、肌梗死诊治指南 2004年 IIa 胺碘酮抗心律失常治疗应用指南 2004年 首选,（4）,胺碘酮：循证医学证据 显著提高入院存活率,心脏骤停时(经除颤和应用肾上腺素后)室颤/无脉搏室速患者ARREST: 胺碘酮 Vs 安慰剂 ALIVE: 胺碘酮 Vs 利多卡因N Eng J Med,1999; 341:871-878 N Eng J Med, 2002;346(12):884-90,（4）,总的入院存活率 39%（197/504 ） 胺碘酮与安慰剂相比对入院存活率的影响胺碘酮 108/246(44%)安慰剂 89/258(34%) 入院存活率相对增加29%，P=0.03； 影响主要终点的因
9、素是：药物分配，给药时间，用药前有无短暂自主循环恢复,ARREST,静脉胺碘酮在院外难治性 室性心律失常复苏中的应用,ALIVE试验结果 试验用药对入院存活率的影响,入院存活率 胺 碘 酮 41/180(22.8%)利多卡因 20/167(12.0%)非校正分析: OR=2.17 p=0.009，95%可信限: 1.213.83校正分析: 影响主要终点的因素是药物分配，给药时间， 用药前有无短暂自主循环恢复胺碘酮与利多卡因对入院存活率的影响OR=2.49 p=0.007， 95%可信限: 1.284.85,（4）,心室纤颤或 无脉搏室性心动过速,大量的动物试验研究和回顾性、非对照性试验提示利多
10、卡因降低了短期复苏成功率van Walraven C, et al., the OTAC Study Group. Do advanced cardiac life support drugs increase resuscitation rates from inhospital cardiac arrest? Ann Emerg Med. 1998; 32: 544. 利多卡因和肾上腺素之间的一个随机对比研究显示应用利多卡因后有更高的心室停搏发生率，而在自主循环恢复方面无差别Weaver WD. et al. Effect of epinephrine and lidocaine ther
11、apy on outcome after cardiac arrest due to ventricular fibrillation. Circulation. 1990;82:2 027.,（4）,胺碘酮对于血流动力学不稳定的VT和VF的治疗 Am Heart J. 1986;111:456-462. Jpn Circ J. 1999;63:189-195. Jpn Heart J. 1989;30:301-312 Am Heart Cardiol. 1994;74:573-577. Am Heart Cardiol. 1990;65:609-614. Br Heart J. 1989;6
12、2:367-371. J Am Coll Cardiol. 1988;12:1 015-1 022. Am J Cardiol. 1984;54:347-352. Am J Cardiol. 1985;55:639-644. Circulation. 1995;92:3 255-3 263. J Am Coll Cardiol. 1996;27:67-75 Circulation. 1995;92:3 264-3 272. Am Heart J. 1991;122:96-103,心室纤颤或 无脉搏室性心动过速,（4）,心室纤颤或 无脉搏室性心动过速,一些研究观察到利多卡因治疗后除颤阈提高Res
13、uscitation from ventricular fiberllation : drug therapy. JAMA. 1968; 203: 255. The effect of lidocaine and bretylium on the difibrillation threshold during cardiac arrest and cardiopulmonary resuscitation. Proc Soc Exp Biol Med. 1986; 182: 63. Elevation of ventricular defibrillation threshod in dogs
14、 by antiarrhythmic drugs. Am Heart J. 1979; 98: 345. Evaluation of antiarrhythmic drugs on defibrillation energy requirements in dogs : sodium channel block and action potential prolongation. Circulation. 1989; 79: 1106. Lidocaine causes a reversible, concentration - dependent increase in defibrilla
15、tion energy requirements. J Am Coll Cardiol. 1986; 8: 327. Effect of lidocaine and brdtylium on energy requirements for transthoracic defibrillation: experimental studies. J Am Coll Cardiol. 1986; 7: 397. Bretylium tosylate versus lidocaine in experimental cardiac arrestsee comments. Am J Emerg Med.
16、 1990; 8: 492. Effects of amiordarone on refractory ventricular fibrillation in acute myocardial infarction : experimental study. J Am Coll Cardiol. 1994; 23: 253.,（4）,胺碘酮治疗后不提高除颤阈Huang J, et al. The effects of acute and chronic amiodarone on activation patterns and defibrillation threshold during v
17、entricular fibrillation in dogs. J Am Coll Cardiol. 2002;40:375. Tsagalou EP, et al. Time course of fibrillation and defibrillation thresholds after an intravenous bolus of amiodarone-an experimental study. Resuscitation. 2004;61:83. 胺碘酮与肾上腺素合用具有和肾上腺素单独应用一样的血液动力学效果Paiva EF, et al. Effect of amiodaro
18、ne on haemodynamics during cardiopulmonary resuscitation in a canine model of resistant ventricular fibrillation. Resuscitation. 2003;58:203.,心室纤颤或 无脉搏室性心动过速,（4）,室颤/无脉搏室速处理程序,胺碘酮针剂,抢救车常备药,ST段抬高心肌梗死诊治指南-2004,VF/无脉VT给予非同步电除颤三次(200j，200-300j，360j) (I B)无效者首选胺碘酮静注300mg或5mg/kg后，再次电除颤 (IIa B)静脉推注普鲁卡因胺治疗室速
19、或电除颤无效的 室颤可能是合理的，但用药时间较长使其应用价值受限 (IIb C),持续多形性VT（30s或引起血流动力学障碍）给予非同步电复律，(200j，200-300j，360j)(I B)；持续单形性VT伴有心绞痛、肺水肿或低血压（90 mmHg）给予同步电复律(100j)(I B) 持续单形性VT，血流动力学稳定胺碘酮150mg/10min，如需要隔10-15min可重复1mg/min静滴 6h (360mg)0.5mg/min静滴 18h (540mg)累计总剂量24h不超过2200mg (I，B),ST段抬高心肌梗死诊治指南-2004,静脉推注或滴注普鲁卡因胺治疗不伴有心绞痛、肺水
20、肿或低血压持续单形性室速可能有效。(IIb C) 血流动力学障碍的AF/AFL，显出心肌缺血加重的AF/AFL，对电复律无反应或重建窦律不持久，静注胺碘酮减慢心室率或再次电复律 (I，C),ST段抬高心肌梗死诊治指南-2004,内 容,胺碘酮发展简史 2000年心肺复苏和心血管急救国际指南、 2004年STEMI 诊治指南：胺碘酮的位置 胺碘酮在室性心律失常和房颤治疗中的应用 胺碘酮药理学、药代动力学及其应用方法,哪些心律失常病人首先选用AM,(1) 危及生命的室性心律失常 此类心律失常指室颤(VF)和血液动力学不稳定室速(VT) 尤其适用于：. 急性或陈旧性心肌梗死者. 左室功能不全或慢性充
21、血性心衰者. 心梗或心肌病猝死高危不能植入ICD者. 植入ICD频发电击者,(2) 房颤复律或维持窦律，用于：器质性心脏病AF尤其心梗、心衰阵发性AF既往史无器质性心脏病，但AF其他药物不能控制或不能耐受 (3) 非持续性室速或频发室早者，限用于：左心功能不全，EF0.35心肌梗死，多形性室早单用受体阻滞剂不能控制者,哪些心律失常病人首先选用AM,胺碘酮在室性心律失常治疗中的作用,CAST I, II BASIS CAMIAT EMIAT GESICA ATMA CASCADE ARREST ALIVE,MI, HF, PVC MI, 复杂PVC MI, 复杂PVC MI, EF40% 心功能
22、不全, EF35% Post-MI、HF 复苏的致命性VT、VF Refractory VT/VF shock-resistant VF,心律失常、死亡率 N. Engl. J. Med. 1989, 1991 总死亡率、心律失常事件 JACC 1990;16:1711 需复苏VF/心律失常死亡率 Lancet 1997;349:675 总、心源性和心律失常死亡率 Lancet 1997;349:667 总死亡率、住院率、心功能 Lancet 1994;344:493 心律失常/猝死发生率、总死亡率 Lancet 1997;350 心脏停搏、心源性晕厥/死亡 Am J Cardiol 1993
23、;280 入院存活率 N. Engl. J. Med. 1999;341:871 入院和出院存活率 N. Engl. J. Med. 2002;346:884,SCD一级预防对HF和MI的13项研究的荟萃分析显示：AM轻微降低年死亡率（12.3%-10.9%，绝对危险降低2.4%），对心衰患者更明显（24.3%-19.9%，绝对危险降低4.4%）(Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigation. Lancet 1997;350:1417)MI者显著地降低了心脏事件(VF/SCD )但未降低总死亡率(CAMIAT、EMIAT)HF者未降低死亡率，但也未
24、增加死亡率(SCD-HeFT)(JACC，2004:44. Supple. A: 16A-18A),选择胺碘酮和治疗评价(远期),SCD二级预防 CASCADE 研究：VF复苏者，无Q波MI，VF复发高危病 例随机胺碘酮治疗与按电生理指导下其他AAD治疗比较 随访 第2 年存活率82 vs 69%第4 年存活率66 vs 52%第6年存活率53 vs 40%胺碘酮优于其他AAD 其他AAD尚无足够证据有助于SCD的防治, 但缺血性、非缺血性心脏病应用ACEIs、BB有助于降低死亡率,选择胺碘酮和治疗评价(远期),胺碘酮与ICD比较 总体来说ICD优于胺碘酮(MUSTT) SCD高危病例，未植入
25、ICD者，胺碘酮替代治疗 植入ICD者应用胺碘酮，减少放电次数 胺碘酮可增加除颤阈值，故用药后要调整ICD的输出,选择胺碘酮和治疗评价(远期),(1) 室速易复发者，或VF未植入ICD者，需用AM 防治 (2) AM 起始8001600mg/d分次到总负荷10克 (3) 长期应用200300mg/d维持 (4) 高危者克与阻滞剂合用,AM转复AF,(1) 转复48h内AF 先给静脉负荷150300mg静注，20mg/kg 24h静滴 600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d维持窦律 有效转复律可达5595(2) 超过48h AF转复 华发令抗凝，INR 2.03.0 600mg/
26、d一周，400mg/d一周，200mg/d 维持 不能转复者电复律,胺碘酮在房颤治疗中的作用,房颤药物治疗的有效性？安全性？,Amiodarone versus Sotalol for atrial fibrillation. NEJM 2005;352:1861,胺碘酮： 800mg/d 14天 600mg/d 14天 300mg/d 第一年 200mg/d 一年以后Sotalol: 80 mg Bid-第一周 160mg Bid-以后,房颤药物治疗的有效性？安全性？,Amiodarone versus Sotalol for atrial fibrillation. NEJM 2005;3
27、52:1861,房颤药物治疗的有效性？安全性？,Amiodarone versus Sotalol for AF. NEJM 2005;352:1861,Vemmos KN, et al. Anticoagulation influences long-term outcome in pts with nonvalvular AF and ischemic stroke. Am J Geriatr Pharmacother. 2004;2:265,心衰中AM的应用,(1) 器质性心脏病，尤其左心功能不全，有过VT/VF者无条件植入ICD，应用AM作二级预防推荐应用AM理由：. 2年内减少心律失
28、常事件60. 负性肌力作用最小. 促心律失常发生率最低. 按经验应用AM，优于其他电生理指导下应用AAD,(2) 心衰 SCD一级预防(SCDHeFT) 应选ICD AM不能降低猝死率，也不增加死亡率,内 容,胺碘酮发展简史 2000年心肺复苏和心血管急救国际指南、 2004年STEMI 诊治指南：胺碘酮的位置 胺碘酮在室性心律失常和房颤治疗中的应用 胺碘酮药理学、药代动力学及其应用方法,苯呋喃类衍生物、多通道阻滞剂 III类药物：钾通道阻滞，延长动作电位时程 钠通道阻滞(轻度) 钙通道阻滞(轻度) 非竞争性抑制 、肾上腺素能受体 延长动作电位时程：主要延长2相(平台期)广泛电生理作用、 有效
29、的抗心律失常作用,胺碘酮的电生理和药理作用,药理学和药代动力学,三类抗心律失常药物QT间期延长 阻滞钾与钙通道-延长心肌不应期 阻滞钠通道降低心内传导 (4)钙通道与受体阻滞作用减慢房室传导 抑制心肌收缩力低于其他AAD 除抑制SAN活性外，无其他电生理毒性,低致心律失常作用,良好的血液动力学作用,胺碘酮的电生理和药理作用,静注(急性)电生理效应阻滞INa、IC50 3.6M阻滞ICa-L、IC50 0.25 M阻滞钾外流作用小于阻滞INa、ICa-L阻滞IkrIks急性作用起效快，QT影响小,药代动力学,70%-100%,血浓度测定并不能预示临床治疗效果，AM及EAD不能经透析排出,什么情况
30、需要静脉直接注射AM?,(1) 静注足量AM，可在30min内发挥抗心律失常作用 (2) 血液动力学稳定的宽QRS波心速，尤其MI后 (3) 无脉搏VT或室颤，抵抗电击者 (4) 急性AF 48h内复律，静脉负荷后口服AM，有利于转复或维持窦律 (5) 急性AF，不能控制心室率者 (6) 心肺复苏中替代利多卡因,AM静脉用法,(1) 推荐静脉用法150mg/10min静注，1mg/min静滴 6h，以后0.5mg/min静滴。心律失常复发者，追加150mg/ 次，24h内追加不超过68次 (2) 负荷量2000mg/d者，可见低血压 (3) 通常静脉用药维持34天，不能口服者也有维持36周 (
31、4) 药液浓度2mg/ml(5%葡萄糖液)者宜选用大静脉，以免发生静脉炎(发生率3%),如何从静脉过度到口服,在病人可以口服的情况下，从静脉用药的第一天起即应给于口服负荷剂量 由于口服胺碘酮起效较慢，应与静脉用药重叠几天（7天） 患者静脉用药时间越长，口服大负荷量的必要性越小720mg/d二周者 改口服200mg/d720mg/d1周者 改口服400mg/d 二周后200mg/d720mg/d1周者 改口服600mg/d 二周后200mg/d 长期口服AM者，有心律失常复发，也可静脉再负荷,静脉用药注意事项,不同病人用量、反应均不同，要因人而异 要在严密的临床和心护监护下应用 剂量要准确，最好
32、用输液泵 注意避免静脉炎，最好用中心静脉给药 再负荷时仍可采用前述给药方法，剂量应偏小 注意电解质紊乱，尤其是低钾血症,静脉用药注意事项,每日记录静脉、口服和总药量一般第一天静脉用量10001500mg个别病人可超过2000mg剂量过小，疗效要受到影响维持天数不足，容易引起复发 每日至少做一次心电图，记录心率、PR、QRS、QT、QTc等参数,口服胺碘酮用法 （北美起搏点生理协会临床指南委员会）,最重要的原则是使用最小剂量达到最佳治疗效果，减少患者不能耐受或出现严重副作用危险对于室性心率失常患者，合理的起始负荷量是800-1600mg/d,分次服用，连用2-3周，然后减量到400-600mg/
33、d 治疗AF有多种用药方法，负荷量可为600-800mg/d,用2-4周，然后减至400mg/d，根据临床疗效和不良反应情况，在3-6个月内进一步减量到100-300mg/d。房颤的常用维持量是200mg/d,用药注意事项禁忌症,(1) 甲亢 (2) 肝硬化或其他严重肝脏疾病. Bravo AE, et al. Hepatotoxicity during rapid intravenous loading with amiodarone: Description of three cases and review of the literature. Crit Care Med. 2005;3
34、3:128; discussion 245. (3) 弥漫性肺纤维化,不良反应肺(1),最严重的毒性反应，口服300mg/d，一年后发生率1% (2) 表现亚急性咳嗽、进行性呼吸困难，肺间质纤维浸润，肺弥散功能 (3) 停药，有的病例可用皮质醇 (4) 绝大多数病例可逆,不良反应甲状腺（2）,机理: 胺碘酮200mg/d 有机碘75mg/d(正常0.2-0.8mg/d)口服1-4月, 影响甲状腺生理: 阻滞血清T4去碘转化T3, 抑制T4、T3进入周围组织, TSH继发性升高(3月后多恢复正常)T4胺碘酮T3 反T3 长期胺碘酮, 临床甲状腺激素变化:T4 增加 +反T3 增加 +T3 减低
35、+TSH 增加 +,不良反应甲状腺（2）,(1) 最常见，治疗第一年甲减6、甲亢0.9 (2) 甲减诊断：TSH 、 T4 、rT3、有时T3甲亢诊断：TSH 、 T4 、有时T3 ，沿海地区较内地少 (3) 甲亢停AM，甲减可不停AM，用甲状腺素替代 (4) 停AM2-3个月，甲状腺功能可恢复,临床症状 + 实验室检查 = 诊断,不良反应肝(3),(1) 转氨酶(AST)升高，一年后发生率0.6 (2) 很少有自觉症状，每6个月查一次肝功能 (3) 除非有危及生命的心律失常， AST高出正常3倍应停药,不良反应皮肤(4),(1) 日光过敏性皮炎常见，应免日晒 (2) 皮肤兰染着色，尤其面部、
36、眼周围 (3) 尚不影响正常治疗,心脏反应,(1) TdP：有报告在极度QT间期延长时，TdP发生率0.5%；但有二个大型临床报告，无TdP发生一旦发生，要查诱因 (2) 心衰者都能接受AM治疗，仅有极个别报告静注抑制左室收缩功能 (3) 引起严重心动过缓和需起搏治疗的病例不多，但心动过缓要求停药的2AM的心脏毒性比其他AAD小,服用AM常规检查指标,1. 肝功能检查 2. 甲状腺功能 3. X线胸片、肺功能 4. ECG 服用第一年3个月一次，第二年后半年一次复查,总 结,(1) 因为AM在抗心律失常上有效性和安全性，是目前应用最广的AAD (2) 它的价值在于能安全地用各种器质性心脏病，尤其心梗和心功能不全者 (3) 抗心律失常定位于房颤复律和窦律维持，室速/室颤的防治和二级预防 (4) 口服AM 在长期应用中应加强随访,
