1、侵袭性真菌感染（IFI）的诊疗进展,聚焦侵袭性肺部真菌感染（IPFI）,IFI及IPFI的流行病学 IPFI的定义及诊断 IPFI的危险因素 IPFI的治疗 卡泊芬净在治疗IPFI中的地位,侵袭性真菌感染（Invasive fungal infection，IFI）定义及分类,IFI定义：指穿透通常无菌状态的人体浅表组织，侵犯至人体深部组织器官的真菌感染； IFI是院内感染常见的类型之一 IFI分类：确定IFI、很可能IFI 、可能IFI 感染真菌：种类多，以侵袭性念珠菌病（IC）和侵袭性曲霉病（IA）常见 感染部位：累计各脏器，以肺部为原发灶或并发肺部感染者常见，即侵袭性肺部真菌感染（inv
2、asive pulmonary fungal infections, IPFI）,发生率（每100,000人）,IC发病率较IA高，19962002年发病率较平稳，而2003年明显增加；IA发病率则呈下降趋势,年,美国IC和IA发病率趋势图,NHDS http:/www.cdc.gov/nchs/,IFI 发病率,1991年2003年美国IC和IA导致的全因病死率,Christopher Kibbler. Building Successful Strategies to Manage Invasive Fungal Infections. 17th European Congress of
3、Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy（NHDS multiple-cause-of-death data from public use files http:/www.cdc.gov/nchs/）,IFI 病死率,IC的病死率近年来保持平稳，而IA病死率呈下降趋势,IFI分布,以ICU、呼吸科、血液科发病率最高 白念珠菌是主要致病菌 呼吸道是主要感染部位。达到确诊和疑似诊断标准的分别占5%和21%，68%达到可能诊断标准 总病死率为21%，真菌
4、血症的病死率为26%。深部真菌感染的病死率较一般住院病人高,钟韵; 谢灿茂; 中华医学会第七次全国呼吸病学术会议暨学习班论文汇编 2006年,IPFI常见病原菌,19881997年 美国确诊的肺部真菌感染,19861998年 中国肺部真菌感染,20022006年 中国确诊的肺部真菌感染分布,施毅，重视侵袭性肺部真菌感染的诊治。医学研究生学报，2007，20（3）：225-229,在确诊的IPFI患者中，致病菌以曲霉和曲霉+念珠菌占第一位；而在拟诊和定植患者中以单纯念珠菌占首位,IC 由念珠菌属引起的侵袭性真菌感染，包括念珠菌血症、播散性念珠菌病以及累及深部器官、心内膜、脑膜的念珠菌病 成为血液
5、感染的主要致病菌，占第4位，病死率高。 白色念珠菌感染有所减少，而非白色念珠菌感染的病例增多，并且出现耐药,IA 有逐渐增多的趋势，曲霉菌是继念珠菌之后第二常见的真菌病原体 肺曲霉菌感染约占70%90% 多见于血液肿瘤化疗和造血干细胞移植的患者，发病率约40%。肝脏、肺、心脏移植患者的曲霉菌感染发生率达30%，病死率高达60%90%,马军，侵袭性真菌感染的流行病学，中华医学杂志，2005，85（21）：1443-1444,IC及IA的特点,非白色念珠菌感染比例,M. A. Pfaller, D. J. Diekema, D. L. Gibbs,et al. Journal of Clinica
6、l Microbiology, 2007,45(6):17351745,非白色念珠菌感染的比例从1997年起逐年上升，在停用氟康唑的2003年，非白色念珠菌感染的比例又有所下降,非白色念珠菌对唑类耐药率增加,念株菌属耐药性监测协作组。中国5所医院念珠菌属对氟康唑和伏立康唑的耐药性监测。中国感染与化疗杂志， 2007 ，7（1）：14-18,非白色念珠菌对伏立康唑和氟康唑的耐药率有所上升,唑类交叉耐药,ARTEMIS DISK Surveillance Program 氟康唑耐药菌株对伏立康唑的敏感性,抑菌圈：S（敏感）17 mm; SDD（剂量依赖性敏感）1416 mm; R（耐药）13 mm
7、。 伏立康唑结合克柔P450酶较Flu强，交叉耐药情况不如光滑明显,Pfaller. J Clin Microbiol 2007,卡泊芬净对唑类耐药株仍有活性,卡泊芬净对315株氟康唑耐药念珠菌的活性,Messer et al. J Clin Microbiol 2006; 44:324326 Pfaller et al. J Clin Microbiol 2005; 43:54255427,曲霉菌对唑类耐药增加,自2002年始，从81例患者分离的菌株显示，有10例患者表现出对多种唑类耐药；其中4例曾经使用过伊曲康唑进行预防治疗 2000年一项研究对900多株烟曲霉菌敏感性进行监测，发现其对伊
8、曲康唑的耐药率为2%；另外，2005年西班牙的一项研究显示，10株临床分离的烟曲霉菌对伏立康唑耐药 提示目前由于唑类药物的广泛使用，曲霉菌耐药呈增加趋势,Paul E. Verweij, The New Engl and Journal of Medicine. 356;14(2007): 1481-1483G. Chamilos, D.P. Kontoyiannis. Drug Resistance Updates 8 (2005) 344358,小 结,近年来IC的发病率与病死率没有下降，而IA的发病率与病死率呈下降趋势，IC导致的疾病负担较大，故临床上IC不容忽视。 非白色念珠菌感染比例
9、上升，其对唑类的耐药率有所上升；唑类间存在交叉耐药，而卡泊芬净对唑类耐药菌株仍有活性 曲霉菌有逐渐增多的趋势，其中肺曲霉菌最多，病死率高 唑类对曲霉菌敏感性降低或交叉耐药,IFI及IPFI的流行病学 IPFI的定义及诊断 IPFI的危险因素 IPFI的治疗 卡泊芬净在治疗IPFI中的地位,IPFI定义,IPFI定义: 指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真菌对气管、支气管和肺部的侵犯，引起气道黏膜炎症和肺部炎症肉芽肿，严重者引起坏死性肺炎，甚至血行播散至其他部位。IPFI分类: 原发性和继发性,中华内科杂志编辑委员会. 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案) J . 中华内科杂志, 20
10、06, 45 (8) : 697-701.,IPFI诊断标准,诊断IPFI分3个级别，即确诊（Proven）、临床诊断（Probable）及拟诊（Possible）,中华内科杂志编辑委员会. 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案) J . 中华内科杂志, 2006, 45 (8) : 697-701；Clin Infect Dis 2002; 34: 7-14； 中华医学会呼吸病分会：肺真菌病诊断与治疗专家共识 2007年,2002年EORTC标准,2007年肺真菌病诊断与治疗专家共识标准,排除了有危险因素、微生物学检查阳性、但无临床表现的患者，提高了拟诊标准的特异性,非培养检测方法,
11、段菊屏, 李春辉. 侵袭性真菌感染诊断与治疗进展. 中国感染控制杂志，2007，6（5）：359-364 Senn L et al. Clin Infect Dis. 2008;46:878-885,GM EIA和qPCR诊断IPA,Benjamin Musher, et al. Journal of Clinical Microbiology, 2004, 42(12):55175522.,GM EIA和qPCR检测诊断IPA的敏感度和特异性均较高,IFI及IPFI的流行病学 IPFI的定义及诊断 IPFI的危险因素 IPFI的治疗 卡泊芬净在治疗IPFI中的地位,IFI危险因素,危险因素：
12、 中性粒细胞0.5109/L，持续10d 给予适宜的广谱抗生素后仍持续发热4d 体温38或10d 前30d 曾用免疫抑制剂 既往曾有深部真菌感染 AIDS 器官移植给予免疫抑制剂者，应用激素3 周,高危因素: 中性粒细胞1mg/kg、中性粒细胞2mg/kg 持续2 周 大剂量化疗者,任汉云等, 免疫低下患者系统性真菌感染的诊治进展. 临床药物治疗杂志, 2007，5（1）：7-11 Clin Infect Dis 2002; 34: 7-14,IA危险因素,IA 感染危险因素的多因素Logistic回归分析,Juan Jos Castn,et al. Chest 2007;131;230-23
13、6,IC危险因素,M. A. Pfaller, D. J. Diekema. Clinical Microbiology Reviews, 2007,20(1): 133163,*为独立危险因素,危险因素分层,Wenzel 等应用4种确定的危险因素（抗生素种类、念珠菌定植、 留置Hickman导管、血液透析）以及在ICU病房1%、2.5%、5%的念珠菌血症发病率，建立条件Logistic回归模型，评价使用估算风险阈值开始抗真菌治疗的可能性Leon等提出了“念珠菌评分”（ Candida score ）：有助于ICU早期抗真菌治疗。临床脓毒血症2分，外科手术1分，肠外静脉营养1分，多病灶的念珠菌
14、定植1分。评分2.5为界值，患者个体评分2.5分确诊念珠菌感染是 2.5 分患者的7.75倍。该方法的敏感度和特异性可达81%和74%。,M. A. Pfaller, D. J. Diekema. Clinical Microbiology Reviews, 2007,20(1): 133163,IPFI危险因素,44 例COPD 患者院内肺部真菌感染危险的Logistic 多因素回归分析,多因素分析发现广谱抗生素、低蛋白血症、糖尿病、机械通气是COPD 院内真菌感染的危险因素,唐小葵，罗永艾。慢性阻塞性肺疾病患者院内肺部真菌感染危险因素分析，中国实用内科杂志，2005，25（6）：516-5
15、17,小 结,IPFI指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真菌对气管、支气管和肺部的侵犯，引起气道黏膜炎症和肺部炎症肉芽肿 其诊断分为4个部分：宿主因素、临床特征、微生物学检查和组织病理学 诊断IPFI分3个级别，即确诊、临床诊断及拟诊 虽然临床诊断取得一定进展，但是仍然较困难；故经验性治疗比较重要 危险因素包括宿主因素、免疫抑制相关因素、住院相关因素 危险因素分层标准或策略对早期经验性治疗有一定指导意义,IFI及IPFI的流行病学 IPFI的定义及诊断 IPFI的危险因素 IPFI的治疗 卡泊芬净在治疗IPFI中的地位,IPFI临床处理程序,中华内科杂志编辑委员会. 侵袭性肺部真菌感染的诊断标
16、准与治疗原则(草案) J . 中华内科杂志, 2006, 45 (8) : 697-701.,急性、重症,按拟诊治疗或按 临床诊断治疗,临床和胸部影像学征象 疑似IPFI,高危因素,有效,无效,疗效评价,继续治疗,调整治疗,低或无危险因素,亚急性或慢性、轻中症,有创性诊断技术,组织学+微生物学诊断,按确诊治疗,抗原、 DNA检测,真 菌 监 测,常用抗真菌药物,段菊屏, 李春辉. 侵袭性真菌感染诊断与治疗进展. 中国感染控制杂志，2007，6（5）：359-364 Christopher Kibbler. Building Successful Strategies to Manage Inv
17、asive Fungal Infections. 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy .,IPFI防治策略,一般预防：有宿主因素尤其是造血干细胞移植患者，防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI的重要环节。除非出现医院感染暴发流行病例，不主张使用抗真菌药物预防 拟诊治疗：即经验性治疗。应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物。 IDSA指南推荐卡泊芬净等用于高危的持续（ 10天）中
18、性粒细胞减少患者（即使广谱抗生素治疗后仍持续发热）IA的经验性治疗。2009年即将发表的IDSA指南推荐棘白霉素类（如卡泊芬净）为念珠菌血症经验性治疗的首选 临床诊断治疗：即先发治疗。对临床诊断患者进行先发治疗 靶向治疗：即确诊治疗。对确诊患者针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素,中华内科杂志编辑委员会. 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案) J . 中华内科杂志, 2006, 45 (8) : 697-701. Thomas J. Walsh, et al. Clinical Infectious Diseas
19、es 2008; 46:327-60 2009 IDSA Guidelines for Invasive candidiasis. D. H. Dockrell. Salvage therapy for invasive aspergillosis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, Suppl. 1, i41-i44,IC的治疗策略,ECIL，2007；ICAAC 2007 （2009 IDSA Guidelines）,IC的治疗药物选择,中华内科杂志编辑委员会. 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案) J . 中华内科
20、杂志, 2006, 45 (8) : 697-701.,2004 IDSA指南推荐念珠菌病的治疗,Clinical Infectious Diseases 2004; 38:16189,2009 IDSA指南推荐IC治疗(即将发表）,对于非中性粒细胞减少患者，推荐棘白素类（如卡泊芬净）和氟康唑为确诊/可疑IC经验性治疗或初始治疗的首选；对于中性粒细胞减少患者，推荐棘白霉素类（如卡泊芬净）为初始治疗药物。 下列情况推荐使用棘白霉素类（如卡泊芬净）： 中重度疾病，或 近期接受过唑类预防或治疗 分离菌株为光滑念珠菌或克柔念珠菌 下列情况推荐使用氟康唑 疾病轻微，和 近期未曾使用过唑类药物,John
21、H. Rex. 2009 IDSA Candidiasis Guidelines,2007 国内专家共识念珠菌肺炎,中华医学会呼吸病分会：肺真菌病诊断和治疗专家共识 2007年,IPA的治疗药物选择,传统治疗为两性霉素B，若不能耐受可使用两性霉素B含脂制剂 目前通常选用伊曲康唑 危重患者可选择伏立康唑、卡泊芬净。必要时可联合2种抗真菌药物治疗 氟康唑对肺曲霉感染无效 有研究者认为，无论是拟诊治疗、先发治疗还是靶向治疗，卡泊芬净作为一线药物对患者的预后及生存似乎更有益,中华内科杂志编辑委员会. 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案) J . 中华内科杂志, 2006, 45 (8) :
22、697-701.,2008 IDSA指南推荐IPA治疗,Thomas J. Walsh, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:32760,2007 专家共识推荐IPA的治疗,中华医学会呼吸病分会：肺真菌病诊断和治疗专家共识 2007年,2008 IDSA指南推荐的剂量,Clinical Infectious Diseases 2008; 46: 327-60,治疗时机的选择是关键,Matthew Morrell,et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2005, 49(9): 36403645,早期治疗
23、可以达成较好的临床效果,开始治疗时间对临床效果的影响,治疗时机的选择是关键,早期治疗生存率高，延误治疗病死率增加,Garey et al. Clin Infect Dis. 2006;43:25-31.,疗程充分降低病死率,IDSA推荐IA治疗的疗程通常至少612周；对于免疫抑制患者，在免疫抑制过程中应持续治疗至损害消失。,充分治疗显著降低病死率,疗程不充分对念珠菌菌血症病死率的影响,Morgan et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2005,小 结,抗真菌治疗分为预防性治疗、经验性治疗、先发治疗、靶向治疗 对于无中性粒细胞减少合并IC患者， IDSA推
24、荐棘白素类和氟康唑为经验性治疗或初始治疗的首选 对于中性粒细胞减少合并IC患者， IDSA推荐棘白霉素类（如卡泊芬净）为初始治疗药物 对于IA，卡泊芬净可以作为替代治疗药物。有研究者认为，无论是拟诊治疗、先发治疗还是靶向治疗，卡泊芬净作为一线药物对患者的预后及生存率似乎更有益 恰当的治疗时机和足够的疗程可以显著降低病死率 IDSA推荐IPA治疗的疗程通常至少612周,IFI及IPFI的流行病学 IPFI的定义及诊断 IPFI的危险因素 IPFI的治疗 卡泊芬净在治疗IPFI中的地位,卡泊芬净抗菌谱广,曲霉菌属：烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌和土曲霉菌 念珠菌属： 白念珠菌（包括氟康唑、两性霉素B
25、及氟胞嘧啶耐药株） 非白念珠菌属（如热带、光滑、近平滑、克柔念珠菌）等均有良好抗菌作用肺孢子菌 皮炎芽生菌 对隐球菌属、镰刀霉属、毛霉菌等真菌无活性,Johan Maertens. International Journal of Antimicrobial Agents 27 (2006) 457467.,6 种抗真菌药物对曲霉菌属的MIC 值范围（g/ mL）,卡泊芬净对各种曲霉菌属的抑菌效果均较好,周铁丽, 彭婷婷, 李玉萍等，中华医院感染学杂志，2007，17（10）：1309-1311,卡泊芬净抗菌活性高,曲霉菌属对6 种抗真菌药物的MIC 值范围（g/ mL）,卡泊芬净对各种曲霉菌
26、属的抑菌效果均较好,周铁丽, 彭婷婷, 李玉萍等，中华医院感染学杂志，2007，17（10）：1309-1311,卡泊芬净抗菌活性高,卡泊芬净对念珠菌敏感性稳定,卡泊芬净对临床分离念珠菌敏感性趋势分析,M. A. Pfaller, L. Boyken,R. J. Hollis, et al. Journal of Clinical Microbiology, 2006, 44(3): 760763,卡泊芬净对临床分离念珠菌的抗菌活性在4年中敏感性高且保持稳定， MIC=1g/mL时，99%菌株敏感,耐氟康唑念珠菌对棘白霉素类高度敏感,临床分离的315株耐氟康唑念珠菌对棘白霉素类的敏感性分析,M
27、. A. Pfaller, D. J. Diekema. Clinical Microbiology Reviews, 2007,20(1): 133163,临床疗效佳，毒副作用少,临床疗效佳，毒副作用少,Marchetti O, Cordonnier C, Calandra T. EJC. 2007;Suppl 5:3242. National Comprehensive Cancer Network. www.nccn.org. Accessed 30 March 2008. RAFAEL DE LA CAMARA. 34th Annual Meeting of the European
28、Group for Blood and Marrow Transplantation, 2008 Alison Freifeld. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer:2007 update.,各种指南：卡泊芬净的证据级别,2007年更新：经验性治疗的抗真菌药物,a 对毛霉菌没有活性;b 输液相关毒性（发热，寒冷，缺氧）； c 与AmB相比达不到10%非劣效性（且未通过FDA认证），治疗曲霉菌的一线药，对念珠菌有效，治疗IFI突然发作有效。 *针对发热和中性粒细胞减少患者,伏立康唑 Ba,b,c B-I 伊曲康唑 Ca,c B-I,*,小 结,卡泊芬净抗真菌谱广，对大多数临床分离致病性真菌如念珠菌和曲霉菌抗菌活性较高 对唑类耐药的菌株具有抗菌活性 卡泊芬净治疗侵袭性肺部曲霉病和念珠菌病的临床疗效佳，毒副作用少，患者耐受性良好 对于其他药物治疗无效或不能耐受的IA，卡泊芬净单药或联合用药有效率高 不同权威指南均推荐卡泊芬净作为真菌经验治疗的一线选择,
