1、Protein kinase C (PKC) family in cancer progression Jussi Koivunen, Vesa Aaltonena, Juha Peltonen Cancer Letters 235 (2006) 主要内容 Protein kinase C (PKC) family PKC in cancer： PKC expression in cancers Function of PKCs in cancers PKC and carcinogenesis PKC as a target in cancer therapy Conclusion Prot
2、ein kinase C (PKC) family classical PKC isoforms (, I, II and ): Ca2+ and diacylglycerol (DAG) novel PKC isoforms (, , and ): diacylglycerol (DAG) atypical PKC isoforms ( and or ): independently of calcium or DAG, but other PKCs construction activation PKC的作用 短期作用 :物质分泌、离子流入 长期作用：增殖、分化、凋亡、 迁移、致癌 PKC
3、 in cancer PKC expression in cancers PKC expression in cancers PKC同功酶的改变在肿瘤发展的不同时期变化很大，并且不同肿瘤中的改变也不同，因此没有表达变化的普遍规律 PKC同功酶表达水平与其 mRNA水平不一致 在肿瘤中多可见激活 PLC的受体如表皮生长因子受体的持续激活，其的持续激活可以持续激活 PKC，进而使 PKC耗竭 表达改变的主要类型 PKC 高表达：良性膀胱癌、前列腺癌、子宫内膜癌 低表达：恶性肿瘤、正常上皮组织 下调：乳腺癌、结肠癌、肝细胞癌、基底细胞癌 表达改变的主要类型 PKC 上调：结肠癌、前列腺癌 下调：膀胱
4、癌 PKC 上调：肝细胞癌 下调：膀胱癌 PKC in cancer Function of PKCs in cancers PKC 现象： 癌细胞的活力和侵袭力增加或降低 诱导增殖和促进凋亡或相反 机制： 抑制中间连接、桥粒连接和整合素 4介导的半桥粒连接 改变整合素 1介导的细胞与基质之间的连接 PKC 与 PKC功能相似，增加侵袭率和增殖率，在肠癌细胞中更明显 促进肿瘤血管形成：血管内皮生长因子信号途径的中间成分，抑制 PKC可导致血管内皮细胞生长抑制，并减少恶性肿瘤新生血管形成 PKC 促凋亡 : Caspase PKC 解离出催化亚基 正反馈 促进 PKC 激活 促凋亡信号分子前体：
5、 p53表达、线粒体细胞色素 C释放、 c-Abl激活 小结 同功酶之间的协调作用：如抑制 PKC/产生的生物学效应可以通过抑制 PKC而部分逆转 假说： PKC激活平衡的改变（增加 PKC/与 PKC 之间的激活比例）可以作为肿瘤侵袭性的重要影响因素 PKC and carcinogenesis 与其他因素不同， PKC的致癌作用不是由于编码 PKC基因的突变导致的；在人类肿瘤中，编码 PKC基因的突变很少见。 PKC and carcinogenesis PKC作为肿瘤促进因子的受体或生长因子受体下游底物来发挥致癌作用： 烟草烟雾包含促进肿瘤发生的成分，如 儿茶酚和 长效二氢奎尼丁，都可以
6、激活 PKC。 高脂饮食的致癌作用部分是同过激活 PKC：高脂饮食增加胆汁酸的生成，胆汁酸可以直接激活 PKC, 促使肠细菌生成 DAG，并且促进质膜上的磷脂分解为 DAG and IP3 。在动物实验中，这种情况还可见于上皮组织和乳腺。 PKC and carcinogenesis 人类癌症中 Ras,c-myc and p53的高突变可以导致某些肿瘤中 PKC/激活和表达上调，进而肿瘤恶性度增加。 PKC as a target in cancer therapy 针对 PKCs的治疗具有稳定性：编码 PKCs的基因无突变的现象 正反馈机制： PKC被激活后降解，并且表达下调，可使其持续激
7、活，而不是酶活性抑制 主要应用的是 PKC抑制剂 无 PKCs过表达的肿瘤不适用该治疗策略 inhibitors of PKC 作用 减少侵袭、抗新生瘤形成 抑制新生血管形成或抑制肿瘤细胞生长 阻滞生长：阻滞细胞周期、促进凋亡 抑制细胞周期中期（ MDR）和 G2控制点的废除：一些具有 p53突变高度恶性的肿瘤经过放化疗阻滞 G2控制点以破坏 DNA；G2控制点的废除会导致有丝分裂突变和凋亡，因此增加这种现象的比率是传统的肿瘤治疗方法 inhibitors of PKC 类型 PKC412：广谱抑制剂 ISIS352：特异性抗 PKC寡核苷酸，也称为 aprinocarsen、 LY900003、 CGP 64128A 或 Affinitak Go6976： PKC/抑制剂 UCN-01 ： cPKC抑制剂 LY317615 ： PKC抑制剂 Conclusion 大量体内外研究显示 PKC影响肿瘤的恶性表型，不仅仅具有致癌作用，还在肿瘤发展过程中起重要作用 根据各种 PKC同功酶的作用提出假说： PKC激活平衡的改变（增加 PKC/与 PKC 之间的激活比例）是肿瘤侵袭性的重要影响因素； PKC激活平衡改变可以作为癌前事件的表现 PKCs可作为肿瘤治疗一个方向
