1、脑胶质瘤治疗策略探讨,徐国政2012年8月12日,浅谈脑胶质瘤治疗策略,2,胶质瘤治疗前景,3,脑胶质瘤治疗概况,1,目 录,脑胶质瘤,星型细胞瘤； 少突/枝胶质细胞瘤； 混合性胶质瘤； 室管膜瘤； 脉络丛肿瘤； 不明起源的神经胶质肿瘤； 神经元和混合性神经元-胶质肿瘤； 成神经细胞肿瘤； 松果体实质肿瘤； 胚胎性肿瘤。,神经上皮性肿瘤统称胶质瘤（glioma）：包括,WHO源于神经上皮组织的肿瘤分类，2007,胶 质 瘤 侵 袭 性,分子遗传学特征,低度侵袭,侵袭,胶 质 瘤 侵 袭 解 剖 基 础-1,Harrigan, Mark R. Neurosurgery 2003;53(3):63
2、9-661.,分子遗传学特征,沿 血 管 外 膜 侵 袭,胶 质 瘤 侵 袭 解 剖 基 础-2,沿连合纤维 胼胝体压部,肿瘤灶,视 放 射,分子遗传学特征,沿 神 经 纤 维 传 导 束,胶 质 瘤 侵 袭 解 剖 基 础-3,分子遗传学特征,沿 脑 脊 液 流 通 路 径 侵袭,脑 胶 质 瘤 的 自 然 转 归,1、在15岁以下第二位死因； 2、在15-34年龄段，在男性第三位死因；在女性第四位死因； 3、在35-54年龄段，在男性仍第四位死因； 4、胶质瘤具有所有恶性肿瘤的一切特点：不可控性/不可预测性公认成熟的方法不多,脑胶质瘤治疗,传统阶段 手术+放疗（全脑放疗）,经典阶段 手术+
3、同步放化疗（蒂清）,分子病理指导下的个体化治疗阶段,男性，26岁，癫痫病史11年，影像报告：炎性肉芽肿，拟以海绵状血管瘤拟行伽玛刀治疗。,病例(一),手术切除,病例(二),吴某，28岁女性，因“反复失神发作6年”于2011年入院； 简要病史：患者于6年前开始无明显诱因反复出现失神发作，无肢体强直阵挛，无意识障碍，持续数秒后自行缓解，早期每年发作一次，3年前 开始发作无规律，1-2月发作一次或每天发作2-3次不等。 入院查体：CNS未见明显异常。,右枕叶钙化灶,未监测到异常放电,手 术,患者在全麻下行立体定向下开颅右枕叶病灶切除术,术中见病灶呈棕黄色、质硬，与周边组织分界欠清晰，瘤周血供丰富,手
4、术切除,病理诊断,患者未行任何放化疗等辅助治疗，OS=10月,免疫组化：GFAP（+）、Nestin（+）、EMA（+）、S-100（+）、Ki-67（+2%）。 病理诊断：纤维型星形细胞瘤伴大量钙化（WHO II 级）,病例（三）,手术+放疗,同步放化疗：头部适形放疗+替莫唑胺（蒂清）,同步化疗,维持化疗,Weeks,6,10,14,18,22,26,30,0,TMZ 75 mg/m2 po qd 6 周, 150200 mg/m2 po qd d15 每 28日，6疗程,局部放疗 30 x 200 cGy 总剂量 60 Gy,病例(四),李某，43岁男性； 因“右上肢麻木20天”于2011
5、年11月14日入院。 阳性体征：右上肢浅感觉减退，深感觉、皮层感觉正常右侧肢体远端肌力IV级，轻瘫试验阳性。,MRI平扫左顶叶混杂信号区，边界不清,综合治疗,影像学检查,头部MRI增强示病灶呈不均匀强化，中心部位呈斑片样中等 程度强化，其他区域强化不明显。,磁共振波谱扫描（MRS）：肿瘤中心区域、肿瘤边缘区域、胼胝体压部、右 侧脑室后角边缘放射冠区MRS谱线，Cho峰为最高峰，Cr为次高峰，NAA峰明 显减低，其中肿块中心区域NAA峰较噪声杂峰稍高；右侧脑室后角前缘放射 冠NAA峰稍降低，Cho、Cr峰明显增高。,影像学检查,诊 断,临床诊断：病史、临床症状、神经系统体征,影像学诊断：CT、M
6、RI、MRS,综合考虑：左顶叶胶质瘤并沿胼胝体压部向右侧大脑浸润。,手 术,患者在神经导航辅助下显微外科左顶叶病灶切除术,术中见肿瘤呈灰白色半透明状、质软，血供中等,病理诊断,免疫组化：GFAP（+）、CD68（-）、MGMT（+）、Vim（+）S-100（+）、Ki-67（+50-70%）。 病理诊断：胶质母细胞瘤（WHO IV级）,治 疗,同步放化疗：头部适形放疗+替莫唑胺胶囊（蒂清）,随 访,术后2月MRI增强 左顶枕叶不规则小片条索状强化灶,术后3月头部MRI增强：左侧颞、枕叶及胼胝体压部见多枚大小不等结节状强化灶，与2011-01-08磁共振增强片对比，脑内强化灶增多,随 访,行蒂清
7、第一周期化疗,随 访,术后4月复查MRI增强扫描：左侧脑室三角区见不规则条片状强化影。,第二次手术,2012-03-16（术后4月）行第二次立体定向开颅左顶枕叶GBM切除术； 术中切开大脑镰，大部切除肿瘤,瘤腔内置管,2012-03-20术后复查头部磁共振增强扫描：左顶枕叶近左侧脑室三角区见不规则条片状强化影。,病理诊断,免疫组化：GFAP（+）、S-100（+） 、 NF（-）、 Ki-67（5%）、 MGMT+,免疫组化提示：肿瘤增殖较前降低。,随 访,2012-04-07（术后1月）复查头部磁共振增强扫描：左顶枕 叶见不规则低信号，边缘可见明显环形强化，左侧脑室三角区 旁见不规则斑块状强
8、化，与2012-03-20增强片对比，脑室三角 区旁不规则斑块状强化影有所增大。,免 疫 治 疗,2012-04-08开始行瘤腔内注射DC+CIK细胞、皮内注射DC细胞、 静脉回输CIK细胞免疫治疗。,免 疫 治 疗,2012-05-03细胞治疗后一月MRI增强扫描：左侧脑室三角区旁可见小斑片、小 条片样轻中度强化灶，与2012-04-07增强片对比，强化范围有所缩小。,随 访,细胞治疗后一月，肿瘤体积缩小； 2012-05-08行第二周期蒂清辅助化疗。,治疗前,治疗后,第二次免疫治疗,2012-05-21来院行第二周期细胞免疫治疗。 立体定向瘤腔内置管瘤腔内注射DC+CIK细胞；皮内注射DC
9、细胞；静脉回输CIK细胞,2012-06-02复查：肿瘤无进展,病史总结,胶质瘤,病 理,放/化疗,分子病理指导下的手术+放/化疗+免疫治疗/基因治疗+,即往理念&现在理念,手 术,分子遗传学特征,手 术,分子病理,放疗/化疗+,浅谈脑胶质瘤规范化治疗,2,胶质瘤治疗前景,3,脑胶质瘤治疗概况,1,目 录,手术治疗,皮层和皮层下电刺激-金标准,术前通过虚拟成像技术制定详细计划，应用术中神经导航、功能性神经导航和核磁技术进行影像学指导，术中采用唤醒麻醉，通过电生理学监测、皮层和皮层下刺激标测正常脑功能区和肿瘤范围，精确地切除肿瘤组织。,病例（五）,病例（五）,功能区胶质瘤手术策略与技术,低级别胶
10、质瘤：对脑功能区产生推移-85% 高级别胶质瘤：对脑功能区产生破坏和推移，但邻近的功能区可进行代偿和重塑-45% 手术目的：保护功能 /提高术后生存质量转变手术模式：解剖功能+解剖转变手术理念：最大程度切除肿瘤 最大程度切除肿瘤，同时最大限度保护脑皮质和皮质下功能区 综合运用现代影像技术 /电生理监测技术/术中功能定位技术,功能区胶质瘤手术策略与技术,解剖 常规MRI 功能 弥散张量成像（diffusion tensor imaging,DTI) BOLD-fMRI（血氧水平依赖性功能MRI） 脑磁图（MEG）,术中解剖-功能定位技术 解剖 术中实时B超 功能 唤醒麻醉技术 脑电监测技术 直接
11、皮质、皮质下电刺激技术,术前、术中解剖-功能影像学定位技术,术中脑电监测,术中皮层电刺激,术中解剖-功能影像学定位技术,运动区 语言 辅助运动区 感觉区,术中解剖-功能影像学定位技术,术中解剖-功能影像学定位技术,运动区 语言 辅助运动区 感觉区,：语言中断；：语言错误； A、B、C、D：肿瘤边界,术中解剖-功能影像学定位技术,运动区 语言 辅助运动区 感觉区,病例（六）,刘某，女性，26岁，因“间断性口角歪斜、右上肢外展2月” 入院。 CNS未见明显异常。,左额上后后部，中央前回区胶质瘤,MRI平扫,MRI增强,MRI波谱分析,DTI及BOLD功能MRI示肿瘤位于功能区,病例（六）,采用立体
12、定向、神经导航、皮层及皮质下神经检测辅助下行显微手术切除，术中唤醒麻醉，术后患者短暂（一月）口齿不清，找词苦难。,术后病理示：少突星形细胞瘤（WHO 级），头颅MRI示肿瘤全切。,开颅适应症： （1）临床和影像学资料不能获得确切诊断的患者。 （2）患者有颅高压症状或局限性体征。 （3）肿瘤伴发癫痫，经检查证实致痫灶与肿瘤部位相一致或临近部位。 （4）为了推迟辅助性治疗及其对儿童的不良反应（尤其是小于5岁的患儿）。 （5）出现脑疝征象，预计患者预后可能良好者。 禁忌症： （1）患者一般状况差，无法耐受麻醉和手术者。 （2）有其它脏器的原发病，且需要特殊处理者。 （3）肿瘤范围极广泛者。 （4）肿
13、瘤部位深在或累及重要功能区，术前判断预后不佳者。 （5）家属或患者拒绝手术者。,开颅手术适应症及禁忌症,病例（七）,王某，男性，66岁，因“反复头痛1年余”于2012年7月5日入院。 CNS未见明显异常。,2011年7月8日CT示额部占位性病变，未诊治。,2012年7月8日病灶明显增大,肿瘤巨大，直径6cm，越过中线,MRA未见明显血管异常。,头颅MRI增强显示不规则强化，提示高级别胶质瘤可能。,诊疗经过,术后CT示：术区少许渗血，SAH,术后翌日，深昏迷，GCS 3分，自动出院,病例（八）,徐某，男性，37岁，因“间断性头痛3月”于2011年3月10日入院。 CNS未见明显异常。,CT平扫示
14、肿瘤巨大，沿胼胝体越过对侧,头颅CT增强,头颅MRI平扫,头颅MRI增强,诊疗经过,2011年3月14日行开颅肿瘤切除术，术后病理间变性少突细胞瘤（WHO 级）； 术后复查示肿瘤大部切除，局部残留；患者恢复良好。,诊疗经过,术后11天患者突发昏迷，CT示脑积水，给与反复锥颅外引流。,四脑室,脑室系统扩大,复查头颅MRI示呈术后改变，肿瘤无明显进展,术后40天复查头颅MRI增强示：脑干周边高密度影，考虑肿瘤脑脊液播散，最终病人死亡，OS=54天,侵 袭 性 胶 质 瘤 切 除 前 后,分子遗传学特征,手术切除胶质瘤在临床及理论上的意义,临床意义 理论意义获得明确的病理组织学的诊断 切除对放射治疗
15、有抵抗作用的瘤细胞减轻患者的临床症状 切除缺血组织提高患者的生存质量 调整细胞动力学-为放/化疗创造条件延长患者的生命周期,开颅活检术或立体定向下活检术,立体定向（或导航下）活检：适用于位置更加深在的病灶； 开颅活检：适用于位置浅表或接近功能区皮质的病灶。 适应症：,（1）优势半球弥漫浸润性生长 （2）病灶侵及双侧半球 （3）老年患者（65岁）？ （4）术前神经功能状况较差（KPS70） （5）脑内深部或脑干部位的恶性脑胶质瘤 脑胶质瘤病,病例（九）,王某，36岁男性，因“癫痫频繁发作2月余”于2011年6月16日入院。 简要病史：患者于2011年3月29日无明显诱因突发癫痫发作，发作形式不自
16、主眨眼10余秒后嘴唇抽动，继而左上肢强直伴喊叫，继而意识丧失、全身强直阵挛，约5分钟后自行缓解。后每月发作一次，发作频率逐渐增加，发作形式类似。 入院查体：CNS未见明显异常。,头部CT平扫示右额叶占位，水肿明显,影像学检查,MRI平扫示右额叶占位性病变 边界欠清，周边水肿明显。,MRI增强扫描示右额叶多发结节样病灶，呈不均匀强化。,右额叶病灶周边MRS,右额叶病灶MRS,影像学检查,320排CT-DSA未见明显颅内血管异常，亦未见肿瘤染色。,诊 断,临床诊断：病史、临床症状、神经系统体征,影像学诊断：CT、MRI、MRS、CT-DSA,综合考虑：右额叶胶质瘤病。,病理诊断,立体定向穿刺活检间
17、变少突胶质细胞瘤（WHO III级）,同步放化疗,随 访,一月后原病灶信号较前减低，增强扫描呈小囊样低信号表现；,一月后复查增强：右额叶深部新出现小囊样病灶，周边略有强化； 目前病人良好，癫痫发作较前明显好转，14m。,放射治疗,常规放射治疗：三维适形放疗强烈推荐：分割（1.8-2.0Gy/次，5次/周）6-10MV X线的外照射，标准放疗总剂量为54-60Gy，分割30-33次（I级证据） 非常规分割放疗 精确适形放疗 高剂量率后装组织间放疗 术后瘤内近距离放疗 免疫导向放疗 瘤组织间液放疗 立体定向放射外科（r-刀、X-刀或质子刀）-不作为术后首选,与局部外放射治疗相比，全脑外放射治疗并不
18、能明显延长病人的生存期，且不良反应较大,放射治疗,放疗适应症：1、术后残余（包含单纯活检术后）肿瘤；2、重要功能区肿瘤，无法手术切除或患者拒绝手术；3、直径2cm，可立体定向放射外科治疗；4、手术切除但恶性程度较高者；5、胶质瘤术后复发不宜再手术者。 放疗禁忌症：1、手术切除彻底的低级别胶质瘤；2、单纯放疗后复发的肿瘤；3、持续颅内压高不能缓解者；4、体能状态不佳，出现恶液质 。,恶性胶质瘤（WHO分类及以上者），均应行放射治疗； 低级别胶质瘤（WHO分类及以下者）：,放射治疗建议,年龄40岁和/或存在1p/19q杂合性缺失，建议行放疗；年龄40岁，且不存在1p/19q杂合性缺失，不建议积极放
19、疗。,SRNS治疗胶质瘤的适应证 肿瘤小于3cm，非功能区肿瘤可超过3cm； 主要用于实质性病灶； 手术或放射治疗后复发； 一般情况差，不能接受手术治疗的病人； 脑干胶质瘤； SRNS治疗胶质瘤的禁忌证 明显颅内压增高； 胶质瘤周围水肿明显； 严重的多脏器功能衰竭； 明显意识障碍，不能配合治疗；,立体定向放射神经外科SRNS,廖x,男,18岁 脑干胶质瘤 2005-11-18伽马刀治疗 50%等剂量15Gy,术前,术后一月,肿瘤无明显变化,立体定向放射神经外科SRNS,术后三年,化 学 治 疗,常用化疗药物：非极性、低分子量的脂溶性制剂亚硝基脲、羟基脲、重氮醌、甲氨蝶呤、长春新碱、顺铂 新药：
20、替莫唑胺 疗效好，不良反应轻微,常规口服或静脉化疗； 术后瘤内间质化疗； 术后经脑动脉选择性/超选择性介入化疗； 非高颅压状态下单纯经脑动脉介入化疗； 外周血造血干细胞支持下的大剂量化疗；,1.适应征：（1）手术或放疗后的辅助治疗。（2）无法手术的胶质瘤患者。 （3）反复复发的患者。 （4）对化疗敏感的某些胶质瘤。,化 学 治 疗,建议在病理（“分子病理”）检查结果的指导下进行个体化化疗： 推荐一线用药：嘧啶亚硝脲（ACNU）； 二线用药：替莫唑胺（TMZ）； 三线用药：铂类药物。,2.禁忌症：（1）严重颅内压增高者。（2）一般情况差，不能耐受化疗者。（3）估计生存期在2个月内者。,化学治疗,
21、化疗对胶质瘤的作用已明确 肿瘤分子生物学性状决定治疗反应 MGMT mRNA表达情况 1p/19q 缺失情况 IDH缺失情况 P53蛋白表达情况,局部化疗,优点：避开血脑屏障直接作用于肿瘤细胞，增加局部药物浓度；减少全身用量，降低毒副作用。（一）、手后瘤腔置管化疗：导管化疗：易于引发颅内感染；药物吸收快，药效不能持久。Ommaya囊局部间质内化疗：储药囊可被扎破；损伤头皮；药物浓度不能恒定。 （二）、术后瘤腔缓释化疗：缓释载体+抗癌药物 疗效好。,间变少枝或少枝星形细胞瘤,间变少枝胶质细胞瘤 最早发现对化疗敏感的脑肿瘤 75% 对化疗有反应(Cairncross & McDonald, 198
22、8) 间变少枝胶质细胞瘤与间变少枝星形细胞瘤对于病理学家很难鉴别 1p/19q 杂合性缺失的少枝胶质细胞瘤对放疗与化疗都敏感 1p/19q 杂合性缺失对于少枝胶质细胞瘤意味着预后良好,复发胶质瘤的化疗,各药物对复发GBM作用有限，对复发间变星形略好 已知最有效的方案: TMZ, 强化方案或联合用药 PCV 伊立替康 (CPT-11),新诊断恶性肿瘤化疗建议,新诊断的GBM（WHO分类为级）：强烈推荐放疗联合TMZ同步化疗75mg/(m2d)，6周继而TMZ辅助治疗（150200 mg/m2，5/28 d）6个循环。新诊断的间变胶质瘤（WHO分类为级）：推荐放疗联合TMZ或亚硝基脲类药物辅助治疗
23、。,78,生物治疗,细胞因子 免疫效应细胞 肿瘤疫苗 免疫刺激剂 基因治疗 单克隆抗体 小分子靶点药物,DC细胞,DC+CIK细胞,生物治疗的适应症,一、恶性胶质瘤规范化治疗过程中进展患者； 二、恶性胶质瘤晚期患者（双侧大脑半球多处转移等）； 三、不影响规范化治疗过程，家属强烈要求的恶性胶质瘤患者。,80,免疫治疗,特点： 具有肿瘤特异性（高度选择性） 作用机理及毒副作用与常规治疗不同 不容易产生耐药 毒副作用较小,作用途径： 增强机体抗肿瘤免疫 诱导肿瘤细胞自身生长停滞或凋亡 抑制肿瘤血管的形成 利用药物前体转化酶，增强肿瘤药物敏感性 提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速损伤的恢复,其他治疗
24、方式,基因治疗：1、导入某些具有前药转化酶功能的基因：HSV-TK基因；2、靶向霉素/蛋白/载体系统；3、修复野生型P53；4、反义血管内皮生长因子； 光动力治疗； 肿瘤热疗（磁性纳米铁、激光、射频、微波等）； 干细胞治疗。,小 结,肿瘤标志物检测,影像学检查,小结分子病理指导下的个体化治疗,个体化治疗：根据具体病人的预期寿命、治疗耐受性、期望生活质量和病人自己的愿望和肿瘤的异质性来设计具体的多学科综合治疗方案。,常规病理分型 WHO分级诊断 染色体及基因水平检测 常规化疗药物代谢相关基因的活性检测 重要癌基因及原癌基因检测 肿瘤细胞药敏实验 细胞增殖、迁移、侵袭及血管生成相关基因表达检测,浅
25、谈脑胶质瘤规范化治疗,2,胶质瘤治疗前景,3,脑胶质瘤治疗概况,1,目 录,胶质瘤干细胞 (Glioma Stem Cell, GSC ),GSC靶向治疗策略,信号通路：NOTCH、PI3K、Hedgehog、NF-B、IL6、CXCL12 诱导分化：TRRAP GSC微环境：VEGF 粘附分子抑制:干扰,胶质瘤发生、发展机制,1. 细胞周期调控分子的异常表达 人GMB中已发现有cyclin 的过度表达：Cancer Res, 1996 CKI（周期蛋白依赖性激酶抑制剂)：Cancer Res, 1996 2. 细胞生长因子受体表达异常 生长因子受体（GFR） 表皮生长因子受体（EGFR）（
26、de2- 7EGFR ）：cancer Res, 1995 血小板源生长因子受体（PDGFR）：Cancer Res, 1996 3. 肿瘤微环境对胶质瘤肿瘤细胞增殖的影响应激分子血管内皮生长因子(VEGF)：Cancer Res, 1996 4.相关癌基因及抑癌基因 癌基因：cyclins、Ras （oncogene, 1997,） 、Bc1-2 （Br J Cancer,1992） 、Rb或P56 (Cancer Res, 1996 ) 抑癌基因或抗癌基因：CDIS、P53、DCC（神经细胞粘连物分子）、PTEN,分子靶向药物,分子靶向药物,7579 mAb联合化疗药物促进肿瘤细胞凋亡、抑制其增殖,免疫治疗,Finocchiaro G, Curr Opin Neurol. 2011. 24(6): 641-7.,免疫治疗,DC细胞,DC+CIK细胞,谢 谢！,
