1、合理使用非甾体药物,1.NSAIDS使用时机直接影响患者术后康复 术前使用NSAIDS防止痛觉过敏发生 术后即刻使用NSAIDS有效控制术后疼痛 2.NSAIDS类药物的正确选择 COX同工酶理论变迁 COX同功酶理论新认知解读NSAIDs获益差异 选择综合安全性最高的NSAIDs 3.NSAIDS类药物的临床使用及安全性 非选择性NSAIDs类药物依旧是临床用药的最佳选择 氟比洛芬围术期镇痛最佳选择 围术期使用氟比洛芬酯疗效、安全有保障,NSAIDs：围手术期镇痛基本用药,NSAIDs,使用方法： 中、小手术术后可单度使用或合用少量阿片药物 重度疼痛患者,在使用NSAIDs的基础上，联合应用
2、阿片药物及其它镇痛方法,NSAIDs,NSAIDs,弱阿类,强阿类,World Health Organization analgesic ladder,术前预防镇痛有效防止痛觉过敏,Current Opinion in Anaesthesiology 2006, 19:55155,为防止痛觉过敏的发生，在术前采取镇痛措施以减缓术后痛的发生，即“预防镇痛与抗炎”应早进行术后镇痛,Anesthesiology 2003; 98:1515,预防性镇痛的理论依据,术前疼痛,手术刺激,术后疼痛,慢性疼痛,术前疼痛,手术刺激,术后疼痛,无痛,术前使用NSAIDs进行预防镇痛获益明确,选择术前采取镇痛措施
3、以进行术后预防镇痛患者3261名，随机分为5组：术前实施硬膜外麻醉组、局麻组、NMDA组、NSAID组和阿片组，评价指标包括术后最初24-48h患者的疼痛强度、镇痛药物总需求量以及给予首次补救镇痛药物的时间。结果显示：术前给予NSAIDs能减少镇痛药物使用量以及延迟麻醉性镇痛药物给予时间。,Anesth Analg 2005;100:75773,NSAIDs用于术后镇痛：越早越好！,手术结束后， 最好早期使用NSAIDs,Archives of Disease in Childhood 1993; 69: 699-703,研究显示： NSAIDs在手术之后立即使用可减少阿片类药物用量,经多个大
4、型腹部、胸部手术得出一致结论：手术之后立即使用NSAIDs可减少术后第12天阿片类药物用量的1/3！,BMJ VOLUME 306 5 JUNE 1993,术后早期应用NSAIDs获益更佳,纳入180例手术患者，采用随机、双盲、安慰剂对照的方法，观察术后早期使用NSAIDs药对患者术后恢复的影响。结果显示与安慰剂组比较术后早期使用NSAIDs患者72小时疼痛评分显著降低，术后72小时补救性阿片类药物用量明显减少，术后病人72小时满意度高，且都有显著性差异。,Anesthesiology 2005; 103:1296304,术后早期应用NSAIDs获益更佳,NSAIDs：除SCOX-2I之外的传
5、统NSAIDs； COX-2(SCOX-2I)： COX-2特异性抑制剂,使用非阿片类药物联合镇痛对阿片类药物不良反应的影响,纳入术后接受PCA镇痛的52个RCTs（4893名患者），分为4组：对照组、对乙酰基酚组、传统NSAIDs 组、COX-2特异性抑制剂组。观察各组非阿片类药物联合镇痛与使用安慰剂对于阿片类药物不良反应的影响。结果显示：只有NSAIDs减少阿片类药物不良反应（恶心、呕吐、瘙痒等），而对乙酰氨基酚以及SCOX-2I均无显著作用。,ERAS共识推荐： NSAIDs应在硬膜外麻醉后立刻开始使用,Arch Surg. 2009;144(10):961-969,ERAS工作组结直肠
6、癌围术期护理共识推荐：,非甾体抗炎药（NSAIDs） 应在硬膜外麻醉后立刻开始,NSAIDs类药物贯穿围手术期全程,NSAIDs 类药物,NSAIDS使用时机直接影响患者术后康复 术前使用NSAIDS显著缓解术后疼痛 围术期使用NSAIDs利于患者术后康复 NSAIDS类药物的正确选择 COX同工酶理论变迁 COX同功酶理论新认知解读NSAIDs获益差异 选择综合安全性最高的NSAIDs NSAIDS类药物的临床使用及安全性 非选择性NSAIDs类药物依旧是临床用药的最佳选择 氟比洛芬围术期镇痛最佳选择 围术期使用氟比洛芬酯疗效、安全有保障,COX理论变迁,传统COX概念,花生四烯酸 (一种脂
7、肪酸),COX-1,COX-2,正常组成,可诱导的,炎症 疼痛 发热,COX-2抑制剂,NSAIDs,(-),(-),胃的细胞保护作用 肾钠/水平衡 血小板凝集 调节血流,(-),我们认为： 特异性抑制COX-2，从而使镇痛效果更佳； 最大限度的降低传统NSAIDs引起的副作用,SCOX-2I疗效未超越非选择性NSAIDs！,SUCCESS-1研究,SUCCESS-1研究结果,The American Journal of Medicine (2006) 119, 255-266,SUCCESS-1研究：迄今为止最大样本的骨关节炎临床研究。共入选患者13274例,COX-1参与病理过程,COX
8、-1特异性抑制剂能有效抑制术后中枢疼痛敏化和维持,Anesth Analg 2005;100:13903,SCOX-1I有效抑制术后疼痛；SCOX-2I镇痛效果不明显， 提示COX-1在大鼠术后中枢疼痛中起了关键性作用。,SC-560:SCOX-1I; NS-398: SCOX-2I,各组n=6治疗组 Vs 安慰剂组 *P 0.05, *P 0.001,COX-1参与病理过程,COX-1倾向性抑制剂能有效抑制外周神经疼痛,COX-1倾向性抑制剂能有效缓解外周神经损伤引发的神经痛，时间长达1周。而COX-2倾向性抑制剂镇痛效果只能维持24h；提示COX-1和神经痛觉维持有关；COX-1倾向性抑制
9、剂能有效缓解疼痛；,Brain Research 937 (2002) 949,各组 n=6, 与基线值（局部坐骨神经结扎前）比较 *p 0.05,基础研究新发现,曾经被认为最安全的SCOX-2I,其安全性遭到质疑,SCOX-2I总体不良反应未减少,CMAJ 2002;167(10):1131-7,2项SCOX-2I类药物的临床试验显示其总的不良反应事件以及非胃肠道不良反应事件高于传统NSAIDs，特别是重大死亡率与严重不良反应事件发生率高于传统NSAIDs。,荟萃分析：SCOX-2I类药物整体增加心血管风险高达42%！,BMJ.2006; 332:1302-8,增加42%,纳入45373例特
10、异性服用COX-2抑制剂及传统NSAIDs患者，比较各组心肌梗死、卒中、血管死亡等严重 心血管发生风险，其中SCOX-2I使严重心血管事件相对增加,JAMA. 2000;284:1247-1255,塞来昔布与NASID消化性溃疡并发症发生率对比,昔布类降低胃肠道不良反应方面与传统NSAID无差异,CLASS研究：塞来昔布治疗关节炎长期安全性研究,P = 0.09,消化性溃疡并发症发生率（%）,研究发现： COX-2在骨愈合过程中必不可少！,PG参与早期对损伤的炎症应答PG为骨折提供血供，促进新生血管形成 PG促进破骨细胞 活性和骨吸收 PG促进新骨生成,PG ：prostaglandin，前列
11、腺素,Vuolteenaho KB, et al. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology.2007, 102, 1014,特异性COX-2抑制剂使新生骨高峰形成推迟,该实验以Wistar大鼠造成骨膜损伤动物模型，分三组每天注射VEH、 DFU0.02mg、DFU2mg，结果显示COX-2抑制剂延迟骨高峰形成。,woven bone area (WoB.Ar):编织骨面积 wovenbone apposition rate (WoB.App）:编织骨沉积率 woven bone formation rate (Wo.BFR）:编织骨成骨率,VEH：
12、聚乙二醇 DFU：一种COX-2抑制剂,Gregory LS, et al. Calcif Tissue Int (2007) 80:176-183,特异性COX-2抑制剂延迟骨愈合,该研究纳入了多项NSAIDs对骨愈合影响的近期动物试验和临床研究。研究 结果显示塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布以及吡罗昔康对骨愈合都有抑制作用,Cottrell J, et al. Pharmaceuticals 2010, 3, 1668-1693,Bri J Surg. 2009;96(6):650-4,Celecoxib术后镇痛可增加吻合口漏发生率,特异性抑制COX-2增加吻合口不愈合率,研究1997年至20
13、06年期间快通道结肠术后发生吻合口漏发生率，结果显示特异性抑制剂有引起吻合口瘘的风险。,实际上： 特异性阻断COX-2可致多种不良反应发生,SCOX-2I在阻断炎症部位COX-2的同时，也抑制全身各个器官COX-2的作用，机体正常生理功能受到影响，不良反应随之出现,N Engl J Med, 2001, 345（6）；433-42,因此 诱发同工酶理论新思考,更新的COX概念,花生四烯酸 (一种脂肪酸),COX-1,COX-2,正常组成,心功能维持 胃肠粘膜修复 骨小梁的形成 肾功能修复,可诱导的,炎症 疼痛 发热,COX-2抑制剂,NSAIDs,(-),(-),胃的细胞保护作用 肾钠/水平衡
14、 血小板凝集 调节血流,糖皮质激素 (阻断 mRNA 表达),(-),正常组成,可诱导的,炎症 疼痛,在安全性和有效性方面找到一个平衡点,非选择性NSAIDs类药物 依旧是临床用药的最佳选择,非选择性NSAIDs类药物疗效未被超越SCOX-2I会显著增加心血管事件风险SCOX-2I还会增加其他多个方面的风险,NSAIDS使用时机直接影响患者术后康复 术前使用NSAIDS显著缓解术后疼痛 围术期使用NSAIDs利于患者术后康复 NSAIDS类药物的正确选择 COX同工酶理论变迁 COX同功酶理论新认知解读NSAIDs获益差异 选择综合安全性最高的NSAIDs NSAIDS类药物的临床使用及安全性
15、 非选择性NSAIDs类药物依旧是临床用药的最佳选择 氟比洛芬围术期镇痛最佳选择 围术期使用氟比洛芬酯疗效、安全有保障,非选择性NSAIDs类药物的疗效 已被全球认可,NSAIDs世界范围使用最广泛的一类处方药美国：1700万人日常用药；7300万张处方/年英国：2300万张处方/年, 1200万张用于60岁者英国、澳大利亚：20%的住院病人用NSAIDs3000万人/天，60岁占 40%5亿/年,氟比洛芬是NSAIDs药物最佳选择,Int J Clin Pract, August 2007, 61, 8, 13961406,显著性差异,一项以氟比洛芬作为参照、以安全性和有效性作为两个评估维度
16、研究荟萃分析显示：与其他的NSAIDs比较，氟比洛芬疗效和安全性更优秀。,没有显著性差异,35,凯纷是均衡抑制COX的靶向制剂,Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 20; 203-7 中国新药杂志.2004, 13（9）;846-8,靶向制剂是凯纷高效镇痛的保证,（MeanSD，n = 10）,凯纷治疗后疼痛评分变化,（MeanSD，n = 10）,吉田幸弘，见崎彻，高田耕司 等.氟比洛芬酯持续静脉给药的术后镇痛效用.JSPA. 1996; 9(1):19-22.,镇 痛 治 疗 窗,1.58g/ml,镇痛不足,24h,蓝色曲线为传统剂型 NSAIDs药物
17、持续给药药物浓度 绿色曲线为凯纷24h血药浓度变化，其平均血药浓度在1.58g/ml以上，保持在有效治疗窗内,37,凯纷临床镇痛疗效快速持久,镇痛效果强：静脉给予50mg凯纷，其疗效媲美4.4mg吗啡 疗效快速持久：脂微球可以迅速聚集在手术/肿瘤部位,通过膜融合和内吞的方式持续释放所载的药物氟比洛芬,所以凯纷可以15分钟快速起效,而镇痛效果可持续到12小时以上.,徐国柱等.凯纷注射液治疗中度术后疼痛的II临床试验研究.中国新药杂志.2004,13(9);846-848,38,凯纷：SFDA唯一批准PCIA使用的NSAIDs,【用法用量】 通常成人每次静脉给予氟比洛芬酯（凯纷）50mg，尽可能缓
18、慢给药（1分钟以上），根据需要使用镇痛泵，必要时可重复应用。并根据年龄、症状适当增减用量。一般情况下，本品应在不能口服药物或口服药物效果不理想时应用。,SFDA唯一批准PCIA使用的NSAIDs,【执行标准】 国家食品药品监督管理局标准（试行）YBH15412004 【批准文号】 国药准字H20041508,39,中国专家共识推荐凯纷,成人手术后疼痛处理专家共识（2009）,40,为达到最佳的镇痛效果建议：挂泵前先给予50-100mg凯纷作为负荷剂量,日本麻醉药品使用指南推荐凯纷入泵,日本麻醉科学会.2004.5,使用凯纷预防镇痛疗效确切,中国临床药理学与治疗学2011 Sep;16（9）,纳
19、入的15篇文献648例病人进行META分析，结果显示，术前使用凯纷其术后4h的VAS评分相比较对照组降低了1.49分(P0.00001）具有统计学差异，凯纷有良好的预防镇痛作用。,42,使用凯纷预防镇痛疗效持久,纳入的15篇文献648例病人进行META分析，结果显示，术前使用凯纷其术后24h的VAS评分相比 较对照组降低了0.64分（P0.001 ）具有统计学差异，说明凯纷有良好的超前镇痛，且镇痛可持续24h。,中国临床药理学与治疗学2011 Sep;16（9）,43,凯纷不良反应少,Data on File,纳入的15篇文献648例病人进行META分析，结果显示，与对照组相比术前使用凯纷其术
20、后不良反应有少.,44,凯纷复合芬太尼用于围手术期的随机、 多中心疗效及安全性研究,术毕凯纷 100mg - 100mg术后芬太尼 1mg 0.6mg 0.6mg术后凯纷 - 200mg 200mg,N=2596例,用药,A,B,C,45,凯纷持续给药有效缓解静息痛,合理使用凯纷有效减少运动痛,凯纷复合阿片药物有效减少静息痛及运动痛,凯纷复合芬太尼（PCA）用于围手术期的随机、多中心疗效及安全性研究，待发表,给药方式：A：术毕凯纷100mg,PCA芬太尼1.0mgB：术毕凯纷100mg,PCA凯纷200mg+芬太尼0.6mgC： PCA凯纷200mg+芬太尼0.6mg,46,46,合理使用凯纷
21、降低患者出血风险,经CMH-2 方法校正基线差异，排除中心间差异的影响,凯纷复合芬太尼（PCA）用于围手术期的随机、多中心疗效及安全性研究，待发表,给药方式：A ：术毕凯纷100mg,PCA芬太尼1.0mgB：术毕凯纷100mg,PCA凯纷200mg+芬太尼0.6mgC：PCA凯纷200mg+芬太尼0.6mg,凯纷联合地佐辛治疗术后疼痛临床研究,研究方法,徐建国等临床麻醉学杂志,凯纷与地佐辛合用有效缓解术后疼痛,凯纷联合地佐辛组与舒芬太尼组在术后各个时间点运动时镇痛效果有明显差异（P0.05） 凯纷联合地佐辛组运动时VAS评分绝对值低于舒芬太尼组,凯纷与地佐辛合用患者术后总体满意度高,凯纷联合
22、地佐辛用药与舒芬太尼组相比较，病人的镇痛满意度及总体评价实验组优于对照组。,50,芬太尼复合凯纷入泵术后镇痛效果明确,纳入3篇文献（186例）进行META分析，结果显示，与芬太尼组相比，术后凯纷+芬太尼组VAS评分较低。,凯纷复合芬太尼（PCIA）META分析,Data on File,凯纷术后静脉泵入镇痛研究,合理剂量凯纷联合舒芬太尼术后镇痛效果更佳,与对照组相比，3mg/kg/d(KF3)氟比洛芬酯48h内按压次数明显减少,选择110例患者进行不同剂量氟比洛芬酯联合舒芬太尼术后镇痛研究。结果表明，与对照组相比，氟比洛芬酯3mg/kg/d的剂量联合舒芬太尼术后镇痛效果更佳。,合理剂量凯纷能有
23、效缓解患者术后疼痛,与CON比较3mg/kg/d疼痛明显减轻,选择110例患者进行不同剂量氟比洛芬酯联合舒芬太尼术后镇痛研究。结果表明，与对照组相比，氟比洛芬酯3mg/kg/d的剂量联合舒芬太尼术后24、48小时镇痛效果更佳。,凯纷骨科术后镇痛安全高效,30例脊柱融合术患者随机分组(分别在术前、术后注射凯纷),术后均PCIA镇痛，结果显示凯 纷术后镇痛效果显著，且可以明显减少阿片类药物用量。,凯纷术前镇痛效果显著,凯纷术前镇痛减少阿片用量,YAMASHITA K,et al.Journal of Anesthesia,2006,20:92-95,凯纷显著改善术后静息痛及运动痛,纳入的334例行膝关节手术患者随机分为凯纷组和对照组，治疗4-5天后，分别对两组的静息 痛和运动痛进行组间比较.结果显示，凯纷可显著改善术后静息痛和运动痛。,凯纷对膝关节置换手术后运动痛疗效的多中心研究2010,静息痛VAS评分,运动痛痛VAS评分,结 论,围术期全程使用NSAIDs直接影响患者术后康复，且术后越早使用越好 更新的COX理论证实SCOX-2I类药物并不优于传统NSAIDs 凯纷是非特异性NSAIDs的靶向制剂，均衡抑制COX-2/COX-1，临床获益更为显著,谢 谢,
