1、非抗心律失常药物对房颤的 预防作用,南京医科大学第一附属医院心内科单其俊,AF Grandfather of arrhythmia; Grandfathers arrhythmia,心房颤动危害,（1）症状，如心悸、胸闷甚至晕厥 （2）引起或加重心功能不全； （3）血栓栓塞，如中风、体循栓塞等。,Classification of atrial fibrillation WGA-ESC &NASPE JUNE 13, 2000,房颤临床表现的多样性,房颤观察的时间窗,SR 1015年 AF,APC ;AT;PSVT; AFL?,Electrical remodeling Tachy induc
2、ed tachy Sinus begets sinus AF begets AF,Structural remodeling,致心律失常基质？ HT，CHF，CHD，DM. 遗传学 家族性房颤Brugada Short QT,影响现代心脏病临床实践最重要因素,介入心脏病学 循证医学,现代房颤治疗的基础(一),房颤常常与年龄有关.在美国大约50房颤病人为75岁以上的老人 无心脏瓣膜的房颤病人，体循栓塞和中风的发生率较常人高5倍 华法林治疗维持INR23倍能非常有效在降低栓塞和中风的发生率 房颤心室率控制不当可引起扩张型心肌病 药物不能有效地控制心室率，消融房室结或希氏束加永久起搏 目前尚无一种药
3、物能效地抑制房颤,现代房颤治疗的基础(二),尽管用抗心律失常药物治疗仍有半数的房颤病人会复发 抗心律常药物治疗可能引起致心律失常作用，包括致命性的 动物模型研究表明房颤的机制可能有几种 心房的电重构与结构重构 节律控制和心率控制(65岁)同样有效 射频导管消融可根治部分房颤 针对结构重构的非抗心律失常药物？,现代房颤的机制,Atrial Electrical & Structural remodeling 左房驱动（触发+折返基质）（肺静脉有P细胞，肺静脉内折返，左房与肺静脉交界处 mother rotors、二尖峡部、mashall lig. 等） 多小波折返 右房被动（三尖瓣和下腔静脉峡部
4、）,Electrical remodeling,include decreased atrial effective refractory period(ERP) and reduced ERP rate-adaptation. Conduction velocity also decreases, but more slowly. AF begets AF Sinus begets sinus Tachy induced tachy Pulmonary veins muscle sleeve,Figure 1.APD90s adaptation to rate in PAF and Cont
5、rol groups.The yellow square represents Control group and the red represents PAF group. * means p0.05,* * *,* * *,Structural remodeling,AF is associated with atrial dilation, lost of atrial contraction, and mitral insufficiency-so called “atrial structural remodeling” Atrial cardiomyopathy,印度大象生下来就发
6、房颤 小麻雀永远不会发生房颤,Relationship of Atrial Electrical & Structural remodeling,心房心肌病导致神经激素的激活和离子通道特性的改变； 房颤病人的心房表现出的结构的异常比基础心脏病引起的改变更明显； 组织学检查发现心房呈斑块状纤维化，正常和异常心房纤维平行排列，这可能是产生心房不应期不均一的原因； 最近的研究发现心衰易导致持续性房颤，是由于广泛心房间质的纤维化引起的,Atrial Electrical & Structural remodeling recovery,房颤转复成窦性心律后，心房电和结构的重构部分是可以恢复的，但时间不
7、一样； 电重构在转复后一周恢复； 结构重构恢复可能要数周或数月，即便如此也可能不能完全恢复。,Atrial Electrical & Structural remodeling, wich is more important?,AF的主要易患因素：老年、高血压、糖尿病、缺血性心脏病和二尖瓣病变； 这些因素导致左房负荷加重，左房排空时的压力负荷增加；先引起左房肥厚；后引起心房扩大；最后引起心房心肌病； 证据：长时间房颤的病人左房扩大和二尖瓣关闭不全常见；房颤转复左房大小恢复正常； 心房心肌病发生的过程在发生房颤前数年就开始了，这可能是复律后结构重构不能恢复的原因。,Atrial Electric
8、al & Structural remodeling in Summary,起初较长时间的AF引起电重构，后者导致心房肌纤维化，最后表现为心房心肌病和持久房颤； 所有增加心房负荷的因素导致心房心肌病，增加发生持续性房颤的危险性； 最终的结果表现为心房心肌病和持久性房颤,AF and atrial cardiomyopathy two sides of the same coin?,传统房颤治疗策略失败,主要是针对性电重构，结果令人失望； I类和III抗心律失常药物作用机制与结果； 市场上所有的抗心律失常药物无一能治疗心房心肌病，但其可导致心室肌的电生理特性的改变，最后引起严重的并发症； 如AF
9、FIRM ( rhythm control VS rate control) 研究就是最好的例证,房颤新治疗策略,节律控制,触发因素,维持因素,+,心率控制,针对三种危害因素,房颤治疗新思维或新策略希望,来自于抑制RAAS的意外发现,表一 非抗心律失常药物研究概述,一级预防 例数 病种 房颤发作减少率LIFE（洛沙坦） 8804 高血压 30%（与阿替洛尔比较）TRACE（依那普利） 372 CHF 82%（与安慰剂比较）SOLVD（群多普利） 1577 post-MI CHF 47% （与安慰剂比较）Val-HeFT（缬沙坦） 5000 AECI治疗 35%（与安慰剂比较） 的CHF,二级预
10、防 例数 病种 房颤发作减少率Madrid（依贝沙坦） 154 用胺碘酮治疗的 26% （与安慰剂比较）持续性房颤 Belluzzi（群多普利）35 孤立性房颤 77%（与未干预比较）,贝那普利在AF复律后 维持窦性心律中的作用及其对LA功能的影响,李建平等。中华心血管病杂志，2005；33（1）：102,结论：用于持续性房颤复律后维持窦性心律，贝那普利 联合胺碘酮较单用胺碘酮更有效，长期服用贝那普利可 逆转左房扩大，降低左房压，抑制RAS激活，防止房颤 复发。,外科经胸腔镜和经导管治疗持续房颤临床经验与体会,房颤治疗新策略机制,治疗心律失常或治疗心房心肌病？ 治疗触发因素或治疗心律失常基质？
11、 治疗电重构或结构重构？ 或两者都能兼顾？,新策略成功的原因是两者兼顾,ACEI or ARB +Amiodarone VS Amiodarone alone; AF significantly reduce； Ueng el al.发现enalapril治疗房颤电转后明显减少早期房早的发生，早期房颤复发也明显减少； 所以有理由相信ACE抑制干预房颤的触发因素，而这种触发因素可能与心房心肌病的基质有关。,房颤发生因素与相关药物作用,血管紧张素II（AngII） 炎症 醛固酮,血管紧张素II（AngII）与房颤,AngII促使房颤的发生可能与以下三条途径有关细胞内致心肌细胞肥大和心房扩张途径（R
12、AS系统）的激活醛固酮促进心房纤维化加重电重构,AngII通过GTP偶联受体调节其对组织纤维化的影响 激活激活导致,胞内受体,心肌细胞肥大 纤维化,p38,C-JunNH-2 终末激酶,胞外信号调节激酶 （ERK1/ERK2）,有丝分裂原活性 蛋白激酶家族,Ras系统,Ras系统,Li等对狗的心室给予快速起搏，通过心衰机制制造了房颤动物模型，研究发现此种动物模型的心房组织内AngII浓度及有丝分裂原活性蛋白激酶表达明显增加，应用ACEI（卡托普利）的动物上述表现不明显Circulation 2001;104:2608-2614,相关资料,他汀类药物作用,他汀类药物能够下调AngII受体从而减弱
13、AngII对血压的影响他汀类药物也可以降低ras系统活性，抑制AngII诱发的心肌肥大在心肌梗死导致的慢性充血性心力衰竭动物模型中，用他汀类药物治疗可以减轻未梗死心肌的肌细胞肥大和间质纤维化，在这些模型中心脏重构减轻而心脏功能改善了,对高血压患者联合运用他汀类药物和ACEI类药物比单独运用ACEI类药物更能使扩大的心脏缩小，且不受血压高低影响Circulation 2000；102：2700-2708,相关资料,AngII导致纤维化的另一个途径是通过醛固酮产物的作用醛固酮联合盐负荷可以导致鼠的心肌纤维化和心室肥厚,醛固酮途径,醛固酮拮抗剂螺内酯可以阻止心肌纤维化，即使剂量未达到控制血压或者心肌
14、肥大的用量时，这种作用仍然有效在病理条件下如慢性充血性心力衰竭时，不仅肾上腺，心脏也会合成醛固酮，因此抑制局部醛固酮作用也可能有效,ACEI类药物可以通过降低AngII水平而间接降低醛固酮水平，但是长期治疗醛固酮又恢复到基线水平相反，ARB类药物可以持续抑制醛固酮，但不一定提高CHF患者存活率,醛固酮拮抗剂螺内酯可以降低没有局部缺血的CHF患者的左心室重量，还可以降低住院率，提高生存率RALES(Randomized Aldactone Evaluation Study) 一个分支研究中，经过螺内酯治疗，两个血清纤维化标志物PIIINP（III型溶胶原蛋白氨基末端肽）和PINP（I型溶胶原蛋白
15、氨基末端肽）都显著降低。 Am J Cardiol 2000；86：514-518,相关资料,醛固酮拮抗剂对于房颤的预防是否有效还不得而知，由于螺内酯改善存活率和住院率仅仅是对于血清PIIINP和PINP水平高于平均值的患者而言,AngII不仅影响心肌的结构重构还对心肌的短期电重构有影响,电重构,Nakashima等研究AngII对心房电重构的影响，将犬分为生理盐水组、坎地沙坦组、卡托普利组和AngII组，并对它们施行180分钟的快速心房起搏（800次/分），最后发现，起搏过程中，生理盐水组和AngII组的心房有效不应期（AERP）明显缩短，两者间无显著区别。起搏停止后，生理盐水组的AERP基
16、本在10分钟内恢复，而注入AngII的不应期恢复显著延迟 Circulation 2000；101：2612-2617,相关资料,AngII有助于心房电重构坎地沙坦组和卡托普利组中，停止起搏后，AERP 未缩短，而且其频率适应性仍保留,本实验表明,对于AngII抑制预防心房电重构的可能作用机制有多种法，其中最有可能的有以下几个减轻心房扩张 稳定电解质 离子电流干扰 阻止胞内钙超负荷其中胞内钙超负荷被认为是心房短期电重构的最重要的影响因素，ARB类药物可能可以通过减轻钙超负荷来预防由此导致的电重构。,通过对心脏手术和急性冠脉综合症的观察，可以看出炎症可能对房颤的发生和维持都有影响 Frustac
17、i等报道了炎症在房颤发展过程中所扮演的角色，结果显示孤立性房颤时心肌炎常见白细胞介素-6（ IL-6）在手术后6小时达到高峰，导致术后2-3天 C反应蛋白（CRP）也达到高峰，而房颤多发生在术后2-3天 Circulation 1997；96：1180-1184,炎症与房颤,最近的研究表明，IL-6基因启动子的多态性是术后发生房颤的重要预测因子。这个研究表明，除了炎症因素外，基因缺陷也可能导致术后房颤的发生发生房颤的患者CRP水平比对照组高，且CRP越高发生房颤的可能性越大 CRP水平低预示着电复律成功率较高,相关资料,他汀类药物也能够发挥抗炎作用，主要表现在它能使CRP水平降低。回顾性队列研
18、究发现冠状动脉搭桥术后使用他汀类药物可以降低50% 房颤的发生。 ARB也发挥抗炎作用但不降低CRP。Am J Cardiol 2000；86：1128-1130,相关资料,以上资料表明,抑制RAAS系统有助于房颤预防以上的实验数据为临床研究确定非抗心律失常药物预防房颤的作用提供了重要的理论基础,一级预防迄今为止，许多大型随机试验均表明房颤的一级预防是可行的,二级预防ARB（依贝沙坦）联合应用胺碘酮可以降低持续性房颤患者的复发率，但是2周后，两条无心律失常存活率的曲线又变成平行线，未观察到进一步改善因此，很可能依贝沙坦可以预防即刻和亚急性复发的房颤,Belluzzi等对35名孤立性房颤患者进行
19、观察，发现使用群多普利者两年后房颤复发例数低于未用药治疗者 Eur Heart J 2003；24（Supp1407）,相关资料,ATTENTION!,The effects of Ang II inhibition cardiac fibrosis were independent of blood pressure changes. The aldosterone antagonist spironolactone prevents cardiac fibrosis in these rates, even in doses that do not prevent hypertension
20、 or hypertrophy.,房颤的一级预防对于降低房颤发病率及并发CHF和脑卒中有极其重要的意义 对于这些患者而言，大多数抗心律失常药物禁忌使用、不能耐受或者远期疗效相对欠佳。因此，药物治疗基础心脏疾病是一个有效的选择,总结,对于有CHF、心梗后左心室功能不全、高血压性心脏病等基础疾病的患者，应该用ACEIs或ARBs进行房颤的一级预防以阻止心房的电重构和结构重构不久的将来，我们期待进一步的研究能使这些药物成为治疗房颤的一线药物醛固酮拮抗剂和他汀类药物对于预防房颤的发作也是极有前途的药物,Rx For CHF VS AF (AF ATRIAL CARDIOMYOPATHY ),ABCD
21、Rx For CHF,A: ACEI, Aldosterone Blockers, ARB & Anticoagulation B: Beta Blockade C: CCB and cAMP D: Diuretics and Digitalis,AABDD评价,ACEI ALDB BETA DIUR DIGT,改善症状Y Y Y Y Y,提高生存率Y Y Y N N,心律失常途径,抗心律失常治疗,先天性如LQT,Brugada,HCM等 AVRT,AVNRT,AFL,AT,ILVT 等,基因治疗,获得性如动脉粥样硬化，心肌肥大,危险因素控制 如戒烟、降脂和控制BP,心肌损害 如MI，心肌肥大
22、,溶栓治疗 血管再通,重构,ACEI -受体阻滞剂 各种阻滞剂,疤痕/基质,RFCA和外科手术治疗,治疗上策,心动过速,抗心律失常药物 改变基质的电生理特性 抑制异位搏动 防止短-长间隙产生,ICD和药物治疗,治疗下策,快速性心律失常治疗新思维,Given the available evidence, ACE inhibition could be a treatment as promising as radiofrequency ablation of AF.Pedersen O.D et al. Am Heart J, 2004;47:953-5,ACEI在血浆和组织中的相对亲和力,血浆贝那普利拉 雷米普利拉 培哚普利拉 赖诺普利 依那普利拉 福辛普利拉 卡托普利,组织贝那普利拉 雷米普利拉 培哚普利拉 赖诺普利 依那普利拉 福辛普利拉 卡托普利,高,低,Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L,谢谢！,
