1、细胞信号转导异常与疾病 Dysfunction of cellular Signal Transduction in disease,信息传递是生命活动的重要内容,生物细胞具有极其复杂的生命活动,这些生命活动的调控是通过细胞间的通信和细胞内的信息传递来实现,即细胞信号转导系统。,细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、发育和凋亡、代谢及适应、防御反应等多方面的作用。它们的异常与疾病的发生发展密切相关。,研究信号转导系统与疾病的关系,有助于阐明疾病在细胞、分子水平上的发生发展机制,并能为临床上新药的研制和发展新的治疗方案提供新思路和新作用靶点。,细胞信号转导异常与疾病,第一节 细胞信号转导系统概
2、述,细胞通讯(cell communication):指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。细胞信号转导(celluar signal transduction),细胞间隙连接,膜表面分子接触通讯,化学通讯,细胞间通讯的三种方式,细胞信号转导,细胞信号转导系统(signal transduction system):由能够接受信号的特定受体、受体后的信号转导通路以及其作用的靶蛋白共同组成。,第一节 细胞信号转导系统概述,细胞信号转导过程包括:,细胞对信号的接受信号转导通路的激活细胞产生应答反应,细胞的信号包括化学信号和物理信号.物理信号: 包括射线、紫外线、光电信号、
3、机械信号(摩擦力、压力、牵拉力及切应力等)及冷热刺激等。,一、细胞对信号的接受:,化学信号(俗称 “配体” ),包括:,一、细胞对信号的接受:,可溶性的化学分子:激素、神经递质和神经肽、细胞因子、细胞的代谢产物、进入机体内病原体产物及药物和毒物等。 气味分子 细胞外基质成分、与质膜结合的分子(如细胞黏附分子),细胞受体分为 膜受体 和 核受体 。膜受体占大多数,核受体位于细胞内。,第一节 细胞信号转导系统概述,二、受体及受体介导的信号转导通路,(一)膜受体及其介导的跨膜信号转导通路,真核细胞信号转导模式图,GPCR,细胞因子受体,RTK,PSTKR,细胞粘附分子,TNF-R,膜受体一般为跨膜糖
4、蛋白,具有胞外区(配体结合)、跨膜区及胞内区(功能区)。根据结构同源性及信号转导模式上的类似性,膜受体可分为GPCR家族、TPK型受体家族、细胞因子受体超家族、 PSTK型受体家族、死亡受体家族、离子通道型受体及粘附分子等。,(一)膜受体介导的跨膜信号转导通路,1. G蛋白耦联受体及其介导的信号转导通路,膜受体介导的跨膜信号转导举例,GPCR (G protein coupling receptor)是最大的一类受体超家族,为7次跨膜受体。其配体包括:多种激素、神经递质和神经肽、趋化因子以及光、气味、多种药物等。,7次跨膜受体,G蛋白偶联受体的特征,G蛋白(G protein):可与鸟嘌呤核苷
5、酸可逆结合的蛋白质家族。是由、三个亚单位组成的异三聚体,介导信号跨膜转导。其为功能亚单位,它又分为:Gs、Gi、Gq 和 G12 四个亚家族。,1. GPCR及其介导的信号转导通路,膜受体介导的信号转导通路举例,膜受体介导的信号转导通路举例,1. GPCR及其介导的信号转导通路,GPCR与配体结合后,G构象发生改变,GDP与之解离,被GTP取代(即由G-GDP 转变为 G-GTP),G被活化,并与、解离, 活性G作用于相应的效应器,激活 特定的信号转导。,G与GTP结合后还使自身GTP酶 活性增强, GTP酶水解GTPGDP,构象复位, 与效应器迅速分离, 而后重新与、结合成无活性的三聚体形式
6、,信号转导终止。,G蛋白通过其a亚基与GTP/GDP结合状态的转化,调控细胞内信号转导通路的激活或关闭,因此G蛋白被称为信号转导通路的 “分子开关”。,1. GPCR及其介导的信号转导通路,G蛋白中的G亚基可分为Gs、Gi、Gq、G12四个亚家族。不同亚家族作用于不同的效应器,因此介导不同的信号转导。活化G蛋白能激活以下信号转导通路:,1. GPCR介导的细胞信号转导通路,膜受体介导的信号转导通路举例,(一) 通过Gs蛋白,激活腺苷环化酶-CAMP-PKA通路:此类受体与配体结合之后,可通过活化的Gs激活膜内侧的腺苷酸环化酶(AC),AC降解ATP生成大量的环磷酸腺苷(CAMP第二信使),高浓
7、度的CAMP可激活蛋白激酶A(PKA),PKA可使多种靶蛋白磷酸化,导致细胞的功能、代谢等改变。,膜受体介导的信号转导通路举例,1. GPCR介导的细胞信号转导通路,Adenylyl-cyclase signal transduction pathway,例:L-型钙通道磷酸化酶激酶,(二) 通过G i 蛋白,抑制腺苷环化酶信号转导通路.此类受体与配体结合后,通过活化的Gi蛋白抑制AC活性,导致CAMP含量减少,出现与Gs相反地效应。,膜受体介导的信号转导通路举例,1. GPCR介导的细胞信号转导通路,cAMP,PKA,靶蛋白 磷酸化,腺苷酸环化酶,受体,2受体 M-Ach受体,Gs,Gi,A
8、denylyl cyclase signal transduction pathway,靶基因 转录,CREB,CRE,通过Gs蛋白,激活 腺苷环化酶信号转导,通过G i 蛋白,抑制 腺苷环化酶信号转导,(一) 腺苷酸环化酶信号转导通路,(Adenylylcyclase signal transduction pathway),此类受体与配体结合后,活化的Gq可激活膜内侧PLC,降解膜磷脂(PIP2)产生脂质双信使(DAG和IP3),介导不同的信号转导发生。,膜受体介导的信号转导通路举例,1. GPCR介导的细胞信号转导通路,(二) 通过Gq蛋白,激活磷脂酶C信号转导途径,(Phospholi
9、pase C signal transduction pathway),靶蛋白 磷酸化,靶基因 转录,1受体、AngII受体、ET受体,PIP2,PKC,Ca2,Gq,IP3,DAG,PLC,Phospholipase C signal transduction pathway,(三) G蛋白其它磷脂酶途径:G蛋白还能激活其它磷脂酶,如激活PLA2 ,促进花生四烯酸代谢, 产生前列腺素、白三烯和TXA2 ;激活PLD产生磷脂酸和胆碱等。,膜受体介导的信号转导通路举例,1. GPCR介导的细胞信号转导通路,(四) 激活PI-3KPKB信号转导通路:PI-3K能被多种细胞外信号所激活。活化的PI-
10、3K使PIP分子中的3位羟基磷酸化,生成PI3,4P2、PI3,4,5P3,能激活PDK( 蛋白激酶 ),后者再激活PKB/AKT。,膜受体介导的信号转导通路举例,PI-3K-PKB通路促进细胞存活和抗凋亡, 并参与调节细胞的变形和运动。,1. GPCR介导的细胞信号转导通路,(Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway),二、酪氨酸蛋白激酶 介导的细胞信号转导途径,又称酪氨酸蛋白激酶型受体(TPK),约有20种不同的类型,包括胰岛素受体,多种生长因子受体以及与其有同源性的癌基因产物。主要调节细胞的增殖分裂、分化、代
11、谢与机体的生长发育,与细胞的增殖肥大和肿瘤的发生关系密切。,(一) 受体酪氨酸蛋白激酶通路,(Receptor tyrosine protein kinase pathway),单次跨膜受体 (胞外区、疏水跨膜区和胞内区) 胞内具有酪氨酸激酶活性,并含多个可被磷酸化的酪氨酸残基 配体以生长因子为代表,酪氨酸蛋白激酶型受体(TPK-R):,生长因子受体TPK激活Ras Raf MEK ERK,丝裂原活化蛋白激酶家族通路 (mitogen activated protein kinase,MAPK),Tyrosine protein kinase-mediated signal transduct
12、ion pathway,生长因子,小G蛋白,Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway,靶基因 转录,受体TPK,生长因子,PI-3K,(二)非受体型酪氨酸蛋白激酶信号转导通路,(Non-receptor tyrosine protein kinase pathway),单次跨膜受体家族,受体不含内源性TPK结构域,与TPK连接的受体:,与配体结合后,受体的二聚化可促使胞内侧与胞浆中非受体型TPK结合,TPK被激活,激活的TPK使靶蛋白磷酸化。,与TPK连接的受体:,白介素(interleukin,IL) 干扰素(i
13、nterferon,INF) 促红细胞生成素(EPO),此类受体包括细胞因子受体超家族、淋巴细胞抗原受体和部分细胞黏附分子。其配体以cytokine为代表,细胞内信号转导通路是JAK/STAT,参与免疫、造血和生长的调节,EPO,EPO receptor signaling through the JAK/STAT pathway,此类受体的胞内区含有PSTK结构域 其配体包括TGF-家族、活化素家族和骨形态发生蛋白家族。 受体与配体结合后可磷酸化下游的Smad蛋白家族,活化的Smad蛋白二聚化后进入核内,调节靶基因的转录。 促进细胞外基质的形成,抑制免疫功能,调节细胞生长分化及激活细胞凋亡的
14、功能。,三、丝/苏氨酸蛋白激酶(PSTK)型受体及其介导的信号转导,Signaling Pathway of TGF-,TGF-,参与细胞增殖分化、细胞保护、细胞毒、抗病毒及诱导凋亡的作用。,四、肿瘤坏死因子(TNF)受体家族,膜受体介导的信号转导通路举例,(caspase酶),诱导凋亡,接头蛋白,半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶,一种存在于突触后膜和运动终板上,亦称配体或递质门控离子通道,其作用是介导神经信号的快速传导。 一种分布于质膜或内质网上,与配体(多为第二信使)结合的部位在胞浆侧,与配体结合后可直接导致通道的开放,通过离子的跨膜流动转导信号(如IP3-R)。,五、离子通道型受体,膜受体介导的信
15、号转导通路举例,(Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway),核受体介导的信号转导通路,结构: DNA结合域 (DNA-binding domain) 配基结构域 ( ligand-binding domain),核受体(nuclear receptor)分布于胞浆或核内其本质都是配体依赖的转录调节因子,当与配体结合后被激活,以同源或异源二聚体的形式与基因上游区域的激素反应元件(HRE)结合,增强或抑制靶基因转录,从而调节细胞的增殖、分化,参与免疫及炎症反应。,其配体为脂溶性分子:如 甾体激素(雄、雌激素,盐、糖皮质激素等)、甲
16、状腺激素(T3,T4)、维甲酸、VitD3等。,核受体及其介导的信号转导通路,nuclear receptor signaling,:热休克蛋白,HSP,每种受体均具有各自的信号转导通路。由于细胞受体的数量要远远多于细胞内的信号转导通路,故有不同受体共用信号转导通路的现象。如GPCR、RTK和细胞因子受体都能激活PLC-PKC通路、Ras-Raf-MEK-ERK通路、PI-3K-PKB通路等。不同的膜受体介导的信号转导通路之间、膜受体和核受体信号转导通路之间具有相互联系和作用,形成复杂的信号转导网络。它们之间相互作用、相互协同或制约,共同调节细胞复杂的生命活动。,受体介导的细胞信号转导通路,细
17、胞信号转导,第三、信号转导通路中靶蛋白的活性调节,(1)通过可逆磷酸化快速调节效应蛋白的活性:靶蛋白活性调节的最重要方式。通过信号转导通路中激活的蛋白激酶或磷酸酶对各种效应蛋白进行可逆的磷酸化修饰,快速调节它们的活性和功能。,(2)通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应:,信号转导通路还可通过对转录因子的可逆磷酸化修饰调节转录因子的活性,从而进一步调节基因的表达。,MAPK家族酶的激活 机制即通过磷酸化的 三级酶促级联反应,刺激,MAPKKK,MAPKK,MAPK,生物效应,Raf,ERK,MEK,1. 细胞信号转导 2. G蛋白,1. 试述表皮生长因子激活MAPK的信号转导途径 2. 试述糖
18、皮质激素受体的信号转导途径,名词解释:,简答题:,2. G蛋白:是指可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族,由、和亚单位组成的异三聚体和小分子G蛋白所组成,前者介导膜受体与效应器之间的信号转导,后者在细胞内进行信号转导。,1. 细胞信号转导: 是指细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激,经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能的过程。,名词解释:,表皮生长因子(EGF)与其受体结合,引起受体二聚化并催化受体胞内区TPK激活,通过胞内含SH2区的连接蛋白Grb2进一步激活鸟苷酸交换因子(SOS)。在SOS调节下,小G蛋白Ras与GDP解离,而与GTP结合,Ras活化。激活的
19、Ras活化Raf,进而激活MEK,最终导致细胞外信号调节的蛋白激酶(ERK)激活。激活的ERK可促进胞浆靶蛋白磷酸化或调节其他蛋白激酶的活性,亦可进入核内,促进多种转录因子磷酸化,增强基因转录表达。,1. 试述表皮生长因子激活MAPK的信号转导途径,简答题:,糖皮质激素受体位于胞浆,属于核受体。未与配体结合前与热休克蛋白(HSP)结合,处于非活化状态。当脂溶性配体与该受体结合后,可使HSP与受体迅速解离,受体激活。激活的受体二聚化并向核内转移,然后与相应基因上游的激素反应元件(HRE)结合,或通过与其他转录因子相互作用,增强或抑制靶基因转录 。,2. 试述糖皮质激素受体介导的信号转导途径,第二
20、节 信号转导异常发生的环节和机制,可以发生在配体、受体及受体后信号通路的任何一个环节,从而造成与这种信号转导相关的细胞代谢和功能障碍,并由此引起疾病。理化因素、生物学因素、遗传因素等都可以导致信号转导的异常。,配体产生减少或配体的拮抗因素过多不能充分激活相应信号转导通路,影响细胞的功能。如:胰岛素分泌不足或产生抗胰岛素抗体会导致糖尿病。 配体产生过多使受体和信号通路过度激活, 导致细胞功能和代谢紊乱。如:甲状腺激素甲亢谷氨酸NMDA过度激活Ca内流兴奋性毒性 病理情况下通常导致体内多种神经内分泌发生改变 配体产生异常还能影响受体及其后的信号转导分子(数量或功能改变).,一、细胞外信号发放异常,
21、(一) 体内神经和体液因子分泌异常增多或减少,Toll样受体 (Toll like receptor, TLR) LPS受体(TLR4+CD14+MD-2复合物) 激活转录因子NF-B调节多种基因表达,参与炎症反应 激活多种磷脂酶信号转导通路产生脂质炎症介质 激活 MAPK家族成员 促进转录因子激活,增强基因表达,(二) 病理性或损伤性刺激,一、细胞外信号发放异常,1. 病原体及其产物的刺激,免疫反应 炎症反应,病原体及 其产物,病原体 受体,激活信号 转导通路,单核巨噬细胞、中性粒细胞,炎症反应放大,IL-2,6,8 TNF IFN- GM-CSF,IL-1R,IL-1,TNFR,2. 导致
22、细胞损伤的理化刺激例如紫外线、离子射线、活性氧及化学致畸和致癌物等,还有些刺激,如缺氧、创伤、营养剥夺、渗透压改变等均可导致细胞损伤。细胞通过不同方式识别或感受这些刺激信号,诱发细胞内多种信号转导通路。如多种应激原能激活JNK和 P38 MAPK 通路,导致基因表达和特定蛋白质数量和功能改变,对细胞产生保护作用。但应激原过强,可损伤细胞,导致坏死或诱导凋亡。,(二) 病理性或损伤性刺激,一、细胞外信号发放异常,细胞信号转导异常,受体异常 是最早发现的信号转导蛋白异常。20世纪70年代初Brown和Goldstein首先报道LDL受体缺陷导致家族性高胆固醇血症,荣获1985年诺贝尔医学奖。,二、
23、受体异常与疾病,(Receptor-based diseases),受体病(receptor disease) : 因受体的数量、结构或调节功能 变化,使受体不能正常介导配体在靶 细胞中应有的效应所引起的疾病。,二、受体异常与疾病,原因: 基因突变、免疫学因素、继发性改变 基因突变:可使受体数量改变或功能异常 功能异常: 失活性突变、激活性突变 发生于生殖细胞突变 遗传性受体病 发生于体细胞突变与肿瘤发生有关,二、受体异常与疾病,受体异常,(一) 遗传性受体病,(Genetic disorders of receptor),因编码受体的基因突变, 使受体数量或功能异常而引起 的遗传性疾病。,功
24、能丧失性改变,(loss-of-function alterations),受体下调 (down regulation): 受体数量减少,受体减敏 (desensitization): 靶细胞对配体刺激的反应性减弱,功能增强性改变,(gain-of-function alterations),受体上调 (up regulation): 受体数量增加,受体增敏(hypersensitivity): 在缺乏配体时自发激活或对 正常配体反应性增强,受体数量减少或功能丧失, 靶细胞对配体不敏感 激素抵抗征: 患者体内相应的激素水平并无明显降低, 但患者表现出该激素减少所应有的临床症状和体征。 家族性高
25、胆固醇血症 家族性肾性尿崩症,(1) 受体缺陷导致的疾病,1家族性高胆固醇血症 (familial hypercholesterolaemia, FH),1939年,Muller首次报告了一个有遗传性缺陷的家系,血清胆固醇水平升高 跟腱黄色瘤 年轻时发生缺血性心脏病,因编码LDL (low- density lipoprotein, LDL)受体的基因 突变,使细胞表面LDL受体 减少或缺失,引起脂质代谢 紊乱和动脉粥样硬化。,Concept,编码基因 19号染色体短臂(p13.1-13.3) 含18个外显子和17个内含子,蛋白质 含839个氨基酸残基21个氨基酸残基组成的信号肽,(1) LD
26、L受体的代谢 (metabolism of LDL receptor),受体合成装配与LDL结合内陷再循环,(内质网),(高尔基体),(胞浆),(胞膜),(2) LDL受体基因突变及受体缺陷(classes of functional LDL-receptor defects),基因突变有150多种基因缺失与插入错义与无义突变,内质网受体合成减少,受体装配及转运障碍,受体与配体结合力降低,受体内吞缺陷,受体再循环障碍,LDL受体缺陷类型:,(3)表现(manifestations),血浆LDL水平升高 早发动脉粥样硬化 常染色体显性遗传,纯合子发病率约为1/100万 杂合子发病率约为1/500
27、,FH患者的血清呈乳白色,男性,6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊。患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小疹状黄色瘤,此后,黄色瘤渐扩展为条纹状及片状,且颈后、肘部和膑骨等肌腱附着处及眼内眦部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。5岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。,Clinical example,患儿双手关节处腱性黄色瘤,患儿臀部和股部疹性黄色瘤,体检:心脏听诊主动脉瓣区可闻级收缩期杂音 实验室检查:(mmol/L)血清总胆固醇 21.3 (2.825.95)甘油三酯 1.2 (0.561.7) 高密度脂蛋白胆固醇 0.8 (1.032.07 ) 低密度脂蛋白胆固醇 19.6 (2.73
28、.2 ),Clinical example,心电图示左室肥厚及心肌缺血心脏多普勒检查显示主动脉壁增厚、异常光斑、主动脉狭窄7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死10岁于冠脉搭桥术后猝死。,Clinical example,患儿为FH纯合子在患儿一代及父母和祖父母3代中共检查了22人 ,血脂测定结果有11人血浆胆固醇达到FH杂合子标准,其中1人(64岁)有高血压和冠心病史,家系调查,中枢性尿崩症: ADH分泌减少,肾性尿崩症: 肾小管对ADH反应性降低,2. 家族性肾性尿崩症,(familial nephrogenic diabetes insipidus),因遗传性AD
29、H 受体 (V2型)及受体后信号转导 异常引起的多尿。,家族性肾性尿崩症,ADH又称加压素(vasopressin) V1受体血管平滑肌产生加压作用V2受体肾远曲小管/集合管尿液浓缩,(1)ADH-V2受体介导的信号转导,ADHV2受体激活GsAC活性 cAMP PKA激活 水通道蛋白移向胞膜水重吸收,H2O,H2O,H2O,Gs,AC,cAMP,ATP,PKA,V2R,ADH,AQP2,管 腔,基 底,编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常。,编码基因: X染色体q28 蛋白质: 371个氨基酸残基性连锁隐形遗传男性发病,女性携带 多尿、烦渴、多饮等症状 血浆ADH水平无降低,(2)发
30、病机制:,激素抵抗综合征,(hormone resistance syndrome),激素合成与分泌正常,因 靶细胞对激素反应性减低或丧 失而引起的疾病。,某些受体过度表达或受体功能获得性突变,使胞内特定信号转导通路过度激活 功能获得性突变:基因突变使受体成为异常的不受控制的激活状态,又称为组成型激活突变。,(一) 受体异常,(一)遗传性受体病,(1) 受体缺陷导致的疾病,(2)受体过度激活导致的疾病,Plummer 病、 常染色体显性遗传的甲亢、 先天性甲亢发现TSHR的激活型突变,TSH,G,Gq,Gs,cAMP,PKA,PLC,DAG,PKC,ERK,甲状腺细胞增殖 甲状腺素分泌,TSH
31、R,例:TSH受体激活型突变导致的甲状腺功能亢进,(二) 自身免疫性受体病,(Autoimmune receptor disease),因体内产生抗自身受体 的抗体而引起的疾病。,(一) 受体异常,(二)自身免疫性受体病,抗受体抗体的类型: 阻断型抗体: 与受体结合后可阻断受体与配体进一步结合,从而阻断受体介导的信号转导通路和效应,导致靶细胞的功能低下。 刺激型抗体: 可模拟信号分子或配体的作用,激活受体后信号转导通路,使靶细胞的功能增强。,(一) 受体异常,受体抗体的产生机制: 尚未阐明,1.自身免疫性甲状腺病,(autoimmune thyroid diseases),多种自身抗体产生引起
32、的甲状腺功能紊乱,抗甲状腺球蛋白抗体 抗甲状腺过氧化物酶抗体 抗促甲状腺激素(TSH)受体抗体,TSH,(1) 信号转导(signal transduction),TSH,G,Gq,Gs,cAMP,PKA,PLC,DAG,甲状腺细胞增殖 甲状腺素分泌,刺激性抗体能模拟TSH 的作用与TSHR结合, 通过激活G蛋白, 促进T3、T4分泌和甲状腺腺体生长,导致甲亢。Graves病,阻断性抗体与 TSHR结合, 可阻断TSH 与受体结合, 甲状腺素分泌减少,表现为甲状腺功能低下。桥本病,TSHR,PKC,弥漫性甲状腺肿 (Gravesdisease),刺激性抗体模拟TSH 的作用 促进甲状腺素分泌和
33、甲状腺腺体生长 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼 女性男性,临床表现 (manifestations),突眼(exophthalmos),Thyromegaly,桥本病 (Hashimotos thyroditis),阻断性抗体与TSH受体结合 减弱或消除了TSH的作用 抑制甲状腺素分泌 甲状腺功能减退、黏液性水肿,呆小症(cretinism),黏液性水肿(myxedema),2. 重症肌无力,(myasthenia gravis),因存在抗n-Ach受体的抗体而引 起的神经肌肉间信息传递功能障碍 的自身免疫病(autoimmune disease).,Na+内流,产生AP,肌纤维收缩,神经-肌肉
34、接头处的信息传递,n-AchR,AchR,AchR,运动神经末梢,n-Ach受体,(1)发病机制,Na+内流,肌纤维收缩,重症肌无力,实验性重症肌无力动物或临床重症肌无力患者的血清中可检测到抗n-Ach受体的抗体将重症肌无力患者的血浆注射给小鼠,可诱发类似重症肌无力的变化,(2)表现(manifestations),发病率约3/10万 受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力,休息后恢复,睑下垂 (ptosis),疾病过程中,因配体的含量、pH、磷脂膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。,(三)继发性受体异常 (Secondary Receptor Disorders
35、),受体异常,(三)继发性受体异常,配体发放异常对受体的调节(向上调节/向下调节),具有配体浓度和时间依赖性以及可逆性。配体对受体的调节机制可能与受体介导的细胞内吞作用有关。内吞的受体部分被降解, 剩余受体再循环.,心衰时受体下调,NE正性肌力作用减弱,促进心衰发展。,三、受体后异常与疾病,信号转导成分的异常基因突变遗传病、肿瘤配体异常引起的继发性改变病理性刺激,G蛋白异常与疾病,(G protein-based disease),G蛋白活性的调节, G蛋白激活:GTP与G相结合 G蛋白失活:GTP酶水解GTP,(一)霍 乱(Cholera),1. 机制 (mechanism),剧烈腹泄、脱水
36、、 休克,精氨酸201和谷氨酰胺227是维持GsGTP酶活性的关键氨基酸残基霍乱毒素选择性催化Gs亚基的精氨酸201核糖化(ADP-ribose) GTP酶活性丧失 。,(Acromegaly and gigantism),(二) 肢端肥大症和巨人症,生长激素(growth hormone,GH)分子量22kDa 腺垂体合成和分泌量最多的激素 功能是促进机体生长和物质代谢,1. 生长激素(GH)分泌的调节,GH释放激素,编码Gs 的基因突变,2. 机制 (mechanism),3040垂体腺瘤,协和医院以PCR法检测40例肢端肥大症患者垂体GH分泌瘤组织Gs基因突变发生率为55(22例)21例
37、的精氨酸201为半胱氨酸所取代1例为谷氨酰胺227为亮氨酸所取代,约37.5GH瘤细胞生长抑素受体后G i功能缺陷,导致GH的过度分泌。,身材高大 肢端肥大,3.表现 (manifestations),青春期后,GH高分泌不能使长骨生长,但能使其增宽增厚,造成手指脚趾和手脚掌骨变宽大,眶上嵴和下颚变大,皮肤变厚变粗和皮下软组织堆积,以面部最明显。,第三节 与多个环节信号转导异常有关的疾病举例,胰岛素抵抗性糖尿病 肿瘤 心肌肥厚和心力衰竭,(Non-Insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM),非胰岛素依赖型糖尿病,糖尿病是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗,
38、引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。,(一) 胰岛素抵抗性糖尿病,I型糖尿病 由于胰岛B细胞破坏,胰岛素绝对不足。,II型糖尿病 因遗传或环境因素引起胰岛素受体缺陷或受体后缺陷,导致靶细胞对胰岛素反应性降低,产生胰岛素抵抗。,除血糖升高外,血中胰岛素含量可增高、正常或轻度降低。,IRS-1/2 激活: PI -3k-PKB Grb2、 Sos、 Ras PLC-,1. 胰岛素受体介导的信号转导,IRS,促进外周组织摄取葡萄糖增加糖原合成促进基因表达、蛋白质合成和细胞增殖,(一)胰岛素抵抗性糖尿病,(1) 胰岛素受体异常,2. 机制 (mechanism),(insulin receptor
39、 disorder),基因突变遗传性胰岛素抵抗性糖尿病 免疫因素自身免疫性胰岛素抵抗性糖尿病 继发性胰岛素抵抗,原因:,发病机制: IR基因突变IR异常靶细胞对胰岛素反应丧失,(一) 胰岛素抵抗性糖尿病,1. 遗传性胰岛素抵抗性糖尿病,缺失、插入、点突变,缺失或减少 与胰岛素亲和力降低 PTK活性减低,包括Leperchaunism综合征、Rabson-Mendenhall综 合征和A型胰岛素抵抗症。临床特征: 有家族史,高血糖和高胰岛素血症,黑色棘皮及多毛症, 面容丑陋,发病机制: 阻断型IR抗体阻断胰岛素与受体的结合,靶细胞相应功能下降 临床特征: 多为女性,亦有黑皮及多毛症, 合并有其他
40、自身免疫病, 如SLE。,(一) 胰岛素抵抗性糖尿病,2. 自身免疫性胰岛素抵抗糖尿病,发病机制: 肥胖摄食过多餐后血糖胰岛素IR下调靶细胞对胰岛素敏感性降低,(一) 胰岛素抵抗性糖尿病,3. 继发性胰岛素抵抗,(一)胰岛素抵抗性糖尿病,(1) 胰岛素受体异常,2. 机制 (mechanism),IRS-1/2下调编码PI-3K的基因突变,II型糖尿病患者的肌肉和脂肪组织也可见胰岛素对PI-3K的激活作用减弱,PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗,特征: 高增殖、低分化和转移性 信号转导的改变是多成分、多环节 早期:调控增殖、分化、凋亡信号转导系统紊乱,导致细胞高增殖、低分化、凋亡受阻 晚期:控制
41、细胞粘附和运动的调节系统紊乱,使肿瘤易转移。,二、肿瘤,细胞增殖,促细胞增殖的信号转导系统,抑制细胞增殖的信号转导系统,正性调控,负性调控,二、肿瘤,(一) 促细胞增殖的信号转导过强,生长因子样物质产生增多 生长因子受体表达增多或激活型突变 细胞内信号转导蛋白的改变,人类肿瘤中发生突变率最高的是小G蛋白Ras的12/13位甘氨酸、或61为谷氨酰胺为其他氨基酸残基所取代。导致Ras自身GTP酶活性下降。Ras始终处于GTP结合的活性状态, 造成 Ras-Raf-MEK-ERK 通路的过度激活,导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。,以上都可使抑制细胞生长的负性调控机制减弱或丧失,进一步促进肿瘤细胞增殖
42、。,(二) 肿瘤,(二) 抑制细胞增殖的信号转导减弱,生长抑制因子分泌减少 生长抑制因子受体缺陷 受体后信号转导成分异常,p,Smad,P21wafl P27kipl P15ink4b,+,-,CDK4,细胞阻滞于G1期,核,细胞膜,TGF ,T R,T R,p,p,肿瘤细胞增殖失控,促细胞增殖的信号转导系统,抑制细胞增殖的信号转导系统,正性调控,负性调控,(二) 肿瘤,高血压、心瓣膜病时, 心肌细胞受到的牵拉刺激和化学刺激增多。 牵拉刺激 化学刺激/信号:神经-内分泌系统激活,导致儿茶酚胺、A、醛固酮、加压素、内皮素、细胞因子和生长因子等增多。 长时间牵拉刺激和化学信号的作用, 导致心肌肥厚
43、和心肌重构,并最终引起心力衰竭。,三、心肌肥厚和心力衰竭,促增殖信号增多:牵张刺激化学信号:激素( NE、AngII、ET-1等)局部体液因子(TGF-、FGF等生 长因子及细胞因子) 促增殖的信号转导途径的激活:激活 PLC -PKC激活AC-CAMP-PKA激活MAPK家族的信号通路 激活PI-3K/PKB通路,(一) 与心肌肥厚有关的信号转导异常,(二)与心力衰竭发生相关的信号转导异常,1)肾上腺素信号转导继发性异常长期去甲肾上腺素过度增高,可使受体下调及受体与G蛋白解耦联,造成去甲肾上腺素的正性肌力作用减弱,促进心衰的发展。 2) 促心肌细胞凋亡的信号转导增强去甲肾上腺素作用于1-AR
44、促进心肌细胞凋亡。 TNF-作用于TNFR-1激活caspase引发凋亡。,持续的机械刺激及神经内分泌系统的过多激活,必将引起:,第四节 细胞信号转导调控与疾病防治,(Regulation of cellular signal transduction in prevention and treatment of disease),信号转导治疗,(Signal transduction therapy),以信号转导蛋白为 靶分子对疾病进行防治。,To regulate extracellular molecules,To regulate the receptors,Agonistantago
45、nist,To regulate intracellular molecules,Inhibit TPKaseRas,To regulate nuclear transcription factors,课 后 练 习 题,1. 家族性肾性尿崩症发病的关键环节是:,A . 基因突变使介导ADH信号的Gs减少,B . 基因突变使腺垂体合成和分泌ADH减少,C . 基因突变使ADH受体减少或亲和力降低,D . 基因突变使PDK活性降低,E . 基因突变使腺苷酸环化酶含量减少,2. Graves病的主要发病机制是:,A . 促甲状腺素(TSH)分泌增多,B . Gs基因点突变,C .促甲状腺素受体上调
46、,D . 机体产生阻断型TSH受体的抗体,E . 机体产生刺激性抗TSH受体的抗体,3. 下列哪项不是导致肿瘤细胞过度增殖的信号转导:,A . 突变使受体组成型激活,B . 突变使小G蛋白Ras GTP酶活性增高,C . TGF受体和Smad4突变,D . 生长因子表达增多,E . 生长因子受体表达增多,4. 心力衰竭时,受体减敏是由于:,A . 对过量儿茶酚胺的代偿反应,B . 儿茶酚胺分泌减少,C . 腺苷酸环化酶的活性降低,D . PKA活性降低,E . Gs上GTP酶受抑制,5. 重症肌无力是由于:,A . 神经末梢释放的Ach减少,B . Ach受体数量减少,C . Ach受体功能缺陷,D . 骨骼肌功能缺陷,E . 机体产生了抗n-Ach受体的抗体,6. 名词解释:,组成型激活突变(功能获得性突变),受体病,激素抵抗征,7. 试述霍乱时的信号转导障碍,1)霍乱是由霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病。霍乱弧菌通过分泌活性极强的外毒素-霍乱毒素干扰细胞内信号转导过程; 2)霍乱毒素选择性催化Gs亚基精氨酸201核糖化,抑制Gs的GTP酶活性,使GTP不能水解成GDP,造成 Gs处于不可逆性持续激活状态,不断刺激AC生成cAMP; 3)胞浆中的cAMP含量大量增加,导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变,大量氯离子和水分子持续转运入肠腔,引起严重的腹泻和脱水。,Thanks,