1、糖尿病肾病诊治新近展,糖尿病肾病（DN）即糖尿病肾小球硬化症 糖尿病微血管并发症之一 常与糖尿病神经病变、视网膜病变并存。 近年我国糖尿病及DN的发病率在显著上升 据中华医学会肾脏病分会的初步统计，在我国血透的病人中，DN已占第二位，仅次于肾小球肾炎。,糖尿病肾病的分期 糖尿病肾病的诊断 糖尿病肾病的病理改变 糖尿病肾病的治疗,糖尿病肾损害的临床与病理联系,糖尿病慢性肾衰肾功不全分期,肾功能不全代偿期，又称肾贮备能力丧失期:GFR减少，但仍50ml/min，此期血肌酐和尿素氮在正常范围。 氮质血症期:GFR减少至2550ml/min，血肌酐高于正常值但9 mmol/L，临床上开始有轻微消化道症
2、状及贫血。 肾功衰竭期:GFR降至1015（或20）ml/min，血肌酐450umol/L，尿素氮在18 mmol/L以上，临床常伴有高血钾、显示贫血，胃肠道症状、水钠储留、代酸及神经精神症状。 尿毒症期:GFR降至10 ml/min以下，血肌酐700umol/L，上述症状进一步加重，如不及时透析，极易危及病人生命安全而致死亡。,糖尿病肾病的病理变化,糖尿病导致GFR增高 肾小球直径即随之增大 肾脏体积亦相应增大20%40% 肾脏尚无其它器质性改变。,糖尿病肾病的病理变化,从临床呈现微量白蛋白尿开始，肾脏即出现以细胞外基质蓄积为主要特征的器质性变化，肾小球基底膜弥漫变厚，肾小球系膜基质增多。,
3、糖尿病肾病的病理变化,光学显微镜检查呈现两种病理类型:,弥漫性肾小球硬化：肾小球系膜基质增宽，肾小球基底膜弥漫增厚，此型表现并非DN特有。,结节性肾小球硬化：肾小球系膜基质增宽，并且出现Kimmelstiel-Wilson结节，周围毛细血管袢受压或呈小血管瘤样扩张；肾小球基底膜弥漫增厚，此型为DN特异表现。,糖尿病肾病的病理变化,有时尚可见肾小球内渗出性病变：,肾小囊滴：肾小囊基底膜与壁层上皮间纤维素帽：肾小球毛细血管基底膜与内皮细胞间内含血浆成分，而非细胞外基质。,糖尿病肾病的病理变化,肾血管：出、入球小动脉及小叶间动脉壁玻璃样变肾小管：晚期萎缩，基底膜增厚肾间质：晚期纤维化,糖尿病肾病的病
4、理变化,免疫荧光显微镜检查可见IgG及其它免疫球蛋白，呈细线条状沉积于肾小球毛细血管壁，可能为血浆蛋白的非特异附着。 电子显微镜检查可见肾小球系膜基质增宽肾小球基底膜弥漫增厚早于光镜检查发现,糖尿病肾病的防治,控制高血糖,从糖尿病发生起即应认真控制血糖 靶目标值如下：,空腹血糖应6.1mmol/L（110mg/dl） 餐后血糖应8.0mmol/L（144mg/dl） 糖化血红蛋白应6.2%,糖尿病肾病的防治,降血糖药物的配伍应用,胰岛素 刺激胰岛细胞药物磺脲类药（糖适平或格列美脲等）格列奈类药（瑞格列奈或那格列奈） 胰岛素增敏剂双胍类药（二甲双胍制剂）噻唑烷二酮类药（文迪雅、瑞彤等） 葡萄糖苷
5、酶抑制剂（拜唐苹等）,糖尿病肾病的防治,口服降糖药用量调整肾衰竭时某些口服降糖药体内代谢发生变化，也必须调节剂量或停用,磺脲类药 仅可用格列喹酮 格列奈类药 中度肾功能不全可用 双胍类药 禁用 噻唑烷二酮类药 中度肾功能不全可用 -葡萄糖苷酶抑制剂 可用,糖尿病肾病的防治,肾衰竭时的糖尿病治疗胰岛素用量需调整体内胰岛素降解减少增加用量Novolin R Tid 出现低血糖时可改为Bid，如存在INS抵抗增加用量,控制高血压从高血压出现即应认真进行降压治疗靶目标值如下：无肾损害时 控制达130/80(85)mmHg尿蛋白1.0g/d时 控制达125/75mmHg,糖尿病/肾病降血压治疗方案,AC
6、EI/ARB+噻嗪利尿剂,ACEI/ ARB +袢利尿剂,血压仍不能达到目标（130/80 mmHg）,加长效CCB （增加至中等剂量）,血压超过降压目标15/10 mmHg Scr1.8mg/dl,血压超过降压目标15/10 mmHg Scr1.8mg/dl,糖尿病/肾病降血压治疗方案,血压仍未达到目标值（130/80mmHg）,基础心率84,基础心率84,加小剂量的-阻滞剂 或，-阻滞剂,加其他亚组的CCB （若已用维拉帕米或地尔硫卓 则可用氨氯地平类药物）,血压仍不能达到目标（130/80mmHg）,加长效-阻滞剂或用静脉降压剂以及向 高血压专科医师咨询,若达标，则继续药物联合治疗,糖尿
7、病肾病的防治,选用降压药物的注意事项：选用长效降压药（每天1次的最好）多种降压药常规剂量配伍应用首选ACEI或（和）ARB，也可用小量利尿剂，并严格限盐。疗效不佳时再渐加其它药物。长期使用降压药时，需注意药物对糖、脂及嘌呤代谢的影响,糖尿病肾病的防治,应用ACEI(如:洛汀新)或ARB(如:代文),应用ACEI(如:洛汀新)或ARB(如:代文)从微量白蛋白出现即开始应用用药目的：降低系统高血压及球内压减少尿蛋白排泄延缓肾损害进展,增高系统血压 增加出球小动脉收缩,肾小球内压,增加肾小球滤过膜通透性,血管活性物质(AII、ET、激肽、前列腺素) 细胞/生长因子(TGF、CTGF、PDGF) 趋化
8、/粘附因子(OPN、MCP-1、ICAM) 核转录因子(NF-b) 凝血/纤溶因子(PAI-1、tPA),增加肾小管NH3产生,增加醛固酮、Na重吸收,促进细胞增生、增加ECM,产生超氧阴离子、氧化LDL、NO、 内皮细胞超氧化物歧化酶,内皮细胞功能损伤,增加尿蛋白,肾小球硬化 肾间质纤维化,刺激肾脏局部细胞产生有关因子,AII 诱导肾损伤的机制,ACEI与ARB对糖尿病肾病作用的共性有如下方面：,一、ACEI和ARB均能抑制A致病作用 二、有效降低系统高血压外，均能减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展，发挥肾脏保护作用,用药目的：,ACEI及ARB的肾脏保护机制,血液动力学效应主要指减低肾小球内“
9、三高” 高压、高灌注及高 滤过非血液动力学效应主要指改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾脏 细胞外基质蓄积由于上述部分效应与降血压作用无关，故合并高血 压或无高血压的糖尿病肾病病人均可应用ACEI及ARB保护肾脏,UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大,严格降压比强化降糖对心血管事件的影响,0 -10 -20 -30 -40 -50,临 床 事 件 下 降 （%）,*,*,*,*,*与强化血糖控制相比，P0.05,Tight Glucose Control 强化血糖控制,Tight BP Control 严格血压控制,肾脏疾病时降压药物的选择原则,如何选用降压药？-要能最有效地保护肾脏血管紧张
10、素转换酶抑制剂(ACEI) 血管紧张素受体拮抗剂(AIIA) 钙通道阻滞剂(CCB) 其它降血压药物,CCB在肾病中的研究结果,ABCD研究： 在早期糖尿病肾病中（GFR80ml/min)，二氢吡啶类CCB能减缓肾病进程，但不能减少蛋白尿病程得以改善，原因可能是血压得到了严格控制（130/80mmHg)一旦确立为肾病，如果GFR70ml/min, CCB应联用 ACE抑制剂,CCB:宜联用ACEI,至今无独立于ACE抑制剂及-阻滞剂的急性心梗二级预防研究在肾病（即肌酐1.4mg/dL)患者中， 若不联用ACE抑制剂，CCB未能显示出阻止肾病进展的作用HOT及Syst-Eur研究：CCB联用AC
11、E抑制剂安全、耐受性好，能降低糖尿病患者的CV事件,白蛋白尿与无白蛋白尿患者的无缺血性心脏病生存期比较,蛋白尿与缺血性心脏病,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,1009896949290,生存率 (%),(年),无白蛋白尿,白蛋白尿,功能改变*,2型糖尿病肾病的自然病史,蛋白尿,ESRD,临床2型DM,结构改变,血压,血肌酐水平,CV死亡,微量白蛋白尿,糖尿病起病,2,5,10,20,30,年,* 肾脏血流动力学改变,肾小球高灌注 肾小球基底膜增厚 , 系膜增加 , 微血管病变 +/-.,ESPIRAL: 降低蛋白尿,显著优于硝苯地平控释片,2.75 2.53 2.35 2.15
12、1.95 1.75 1.55 1.35 1.15 0.95 0.75,基线 4月 12月 24月 36月,所有随访期组间均存在差异(第4和12月,P0.01.第24和36月,P 0.05),硝苯地平 控释片,蛋白尿(平均值平均数标准误)g/24h,ACEI,Valentino VA et al. Arch Intern Med 1991;151:2367-2372.,肾小球,肾小球囊,入球小动脉,出球小动脉,肾小球内压,扩张出球小动脉入球小动脉：,ACEI延缓肾衰进展的机理,ACEI 延缓肾小球损伤的进展,Adapted from Hall JE, et al. J Am Soc Nephro
13、l. 1999;10:S258-S265.,肾排泄能力,高血压,肾小球内压,肾小球损伤,肾单位,出球小动脉 阻力,入球小动脉 阻力,原发性肾脏疾病,AII,糖尿病,肥胖,+,+,肾小球滤过率,停用ACEI,ACEI对肾脏纤维化的影响,作用机理：减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积 AII TGF 胶原 AII刺激肾小球细胞ECM产生增多 AII刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）生成 纤溶酶原激活剂tPA被抑制 纤溶酶及基质金属蛋白酶（MMP）产生减少 ECM降解减少ACEI阻断了A的上述致病作用，减少ECM蓄积,ACEI对肾脏疾病进展的保护作用（小结）,缓激肽作用？,减缓肾硬化、 纤维化,减少
14、蛋白尿,控制高血压 降低肾小球内压 降低肾小球跨膜压力,选择性地降低GBM对大分子物质的通透性,减少ECM蓄积,研究 基线血肌酐水平 肾病进展危险,AIPRI 177mol/L(mg/dL) 66%177mol/L(mg/dL) 38%REIN 177mol/L(mg/dL) 62%,在一定范围内, 肾功能不全程度越重, ACEI对肾病进展的保护就越明显,喹那普利 贝那普利 雷米普利 培垛普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利,高,低,Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20,羧基ACEI的组织亲和力较高 其中喹那普利、贝那普利、雷
15、米普利的组织亲和力最高 巯基和膦酸基ACEI的组织亲和力较低,各种ACEI的组织亲和力,血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI:洛汀新等）,作用机理：,系统高血压 (血压依赖),球内高压（间接作用）,肾小球 血液动力学效应,扩张出球小动脉扩张入球小动脉球内高压(直接作用),非血压 依赖,改善滤过膜选择通透性减少细胞基质蓄积,非肾小球 血液动力学效应,糖尿病肾病的防治,ACEI及ARB的肾脏保护机制,减低肾小球内”三高” 改善肾小球滤过膜选择通透性 减少细胞外基质蓄积,减少 尿蛋 白排 泄,延缓 肾损 害进 展,以上为降压外的肾保护作用，故DN有无高血压均应及早应用两类药,糖尿病肾病的防治,糖尿病肾病
16、的防治,ACEI(洛汀新)和ARB(代文)联用的效果研究分组 n 血压控制 尿蛋白的减少 咳嗽反应 洛汀新 31 尚可 部分(少数) 洛汀新代文 34 更好 很好 1,糖尿病肾病的防治,应用ACEI或ARB于减少尿蛋白及延缓肾损害进度治疗时，应该：,足量 逐渐加大剂量 长期 应用数年 联合 ACEI+ARB,糖尿病肾病的防治,降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响,降压种类 血脂影响 对血糖影响 对血尿酸影响,利尿药 ACEI ARB 受体阻滞剂 受体阻滞剂 ,注:钙通道阻滞剂对上述代谢无影响,糖尿病肾病的防治,控制高血脂控制高血脂也是防治DN的重要措施靶目标值如下：,TC HDL-C TG LD
17、L-C,理想 1.1 3.5,单位：mmol/L,高脂血症治疗措施,治疗高脂血症需药疗配合食疗高胆固醇血症为主者 选用羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类）高甘油三脂血症为主者 选用纤维酸衍生物或贝特类,糖尿病肾病的防治,LPD+EAA/KAA+高热量,从临床糖尿病肾病期即应减少饮食蛋白 饮食蛋白量参考方案：肾功能正常 0.81.0g/kg/d肾功能异常 0.6g/kg/d+开同热量均需达3035kcal/kg/d,糖尿病肾病的防治,肾病综合征的治疗,仅能对症治疗，利尿消肿 静脉输注胶体液+袢利尿剂 （胶体液选用原则：低分子量，不含氯化钠，加胰岛素利用葡萄糖，尿量400ml/d不用） 必要时配合超滤脱水及腹水回收治疗 低盐饮食极重要,糖尿病肾病的防治,肾脏替代治疗（血透、腹透/移植）,DN替代治疗开始要早，指征如下：SCr530umol/L(6mg/dl)CCr1520ml/min DN替代治疗效果较非糖尿病肾病差,
