1、新生儿脑损伤及神经发育随访 与早期干预,新生儿脑损伤的病因及防治进展脑损伤新生儿神经发育评估的方法脑损伤新生儿早期干预的原理和内容,新生儿脑损伤及神经发育随访和早期干预,新生儿脑损伤的病因及防治进展,新生儿脑损伤的常见病因,足月儿缺氧缺血性脑病（HIE） 早产儿的出血性和缺血性脑损伤 围产期感染和脑损伤 低血糖与脑损伤 胆红素的神经毒性 胎儿和新生儿脑梗塞,新生儿HIE诊治进展,新生儿窒息时病理生理变化,血液动力学变化细胞分子生物学变化,缺氧时血液动力学变化,不完全窒息,第一次血液重新分布,外周脏器 血管收缩,脑血管扩张 出血,缺氧持续,脑血流,第二次血液重新分布,前脑循环血管收缩 （大脑半球
2、）,后脑循环血管扩张 （丘脑、脑干、小脑）,不完全性窒息 矢状旁区损伤,完全性窒息的影像学特点,缺氧缺血时血液动力学变化,窒息早期的“髙灌注” 窒息晚期的“低灌注” 窒息后的第二次“髙灌注”,缺氧缺血性脑损伤生化机制的4个阶段,脑能量衰竭和细胞膜去极化兴奋性神经递质释放增加和神经毒性细胞内钙超载和再灌注损伤不可逆的细胞死亡坏死与凋亡,原发和继发性脑损伤,延迟性神经元损伤,细胞 死亡,时间,原发神经元死亡,HIBD髙危新生儿的早期识别,围产期严重缺氧的病史早期异常的临床表现早期异常的脑功能监测（aEEG）,足月儿HIE临床诊断标准,有明确的可导致胎儿宫内窒息的异常产科病史，以及 严重的胎儿宫内窘
3、迫表现 (胎心100次，持续5分钟以上；和/或羊水III度污染) 同时出生时有重度窒息，指Apgar评分1分钟 3分，并延续至5分钟时仍 5分；或者出生时脐动脉血气pH 7.00 出生后不久出现神经系统症状、并持续至24h以上 排除低钙血症、颅内出血和产伤等为主要原因引起的抽搐，以及宫内感染、遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤 具备以上4条者可确诊，第4条暂时不能确定者可作为拟诊病例,振幅整合脑电图 （amplitude integrated electroencephalogram，aEEG）,EEG,aEEG,振幅整合脑电图 (aEEG),振幅正常aEEG,振幅轻度异常aEEG,
4、振幅重度异常aEEG,连续正常电压 (CNV),不连续正常电压 (DNV),连续低电压 (CLV),爆发抑制 (BS),平 台 (FT),癫痫样活动 (EA),早期诊断 100 81.3 85 100预后预测 100 90.9 93.3 100,敏感性 特异性 阳性预测值 阴性预测值,aEEG与HIE早期诊断及预后预测价值,缺氧缺血性脑损伤的支持疗法,维持足够的通气和氧合 维持组织最佳的灌流 维持适当的血糖水平 适量限制入液量和控制脑水肿 及时控制惊厥,缺氧缺血性脑损伤的防治展望,亚低温疗法 寻找阻断缺氧缺血性瀑布神经保护药物 高压氧 神经营养因子 干细胞移植,缺氧缺血性损伤的可能保护途径,损
5、伤机制 保护机制 药物 氧自由基 黄嘌呤氧化酶抑制剂 别嘌呤醇抗氧化剂 VIT-E、SOD、CAT自由基清除剂 21-氨基类固醇（U-74006F）铁螯合剂 去铁胺 Ca+内流 阻滞剂 氟桂嗪、尼莫地平、MgSO4 兴奋性氨基酸 抑制释放 氯苯氨丁酸受体阻滞剂 MgSO4、MK-801、氯胺酮、美沙芬 NO NOS抑制剂 L-NANE、L-NMMA PAF 受体拮抗剂 银杏叶制剂,缺氧缺血性脑损伤的防治展望,亚低温疗法 寻找阻断缺氧缺血性瀑布的神经保护药物 高压氧 神经营养因子 干细胞移植,亚低温,定义:人工诱导将体温下降2-6，以达到治疗目的 发展历史 50s，Miller、Westin，治
6、疗新生儿窒息近十年，实验研究，亚低温脑保护成人临床，颅脑外伤、中风新生儿临床，多中心临床试验,The old treatments are the best!,Rectal temp: no lower than 27C,亚低温,定义:人工诱导将体温下降2-6，以达到治疗目的 发展历史 50s，Miller、Westin，治疗新生儿窒息近十年，实验研究，亚低温脑保护成人临床，颅脑外伤、中风新生儿临床，多中心临床试验,亚低温临床研究国内外现状,Gunn、Thoresen主持，新西兰、英国、美国、加拿大等25个围产儿中心，选择性头部降温（1999.72002.1；随访18个月） Eicher、Sa
7、nkaran 主持，美国、加拿大等7个中心，全身降温（1998.12001.12；随访12个月） 复旦大学儿科医院主持，13省市16家医院，选择性头部降温（2002，5现在）,Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: multicentre randomised trial Gunn,et al,Lancet 2005,234例，中重度伴aEEG异常HIE足月儿，生后6h之内 低温组（n =116,选择性头部低温72h，维持肛温3435），常温组（n =118,肛温3
8、6.837.2） 218例随访至18m，死亡或严重伤残率：常温组66 (73/110)，低温组55 (59/108) （P0.1）;经aEEG的严重程度矫正后,P0.05 头部低温对极重度的aEEG改变（重度aEEG异常惊厥）的患儿无效n46（24/22)，P0.51，但对于非极重度的aEEG改变的患儿是有益的n172(84/88)，P=0.009 两组间临床并发症的发生率无差异 结论：尽管头部降温在总的HIE患儿中未能显示保护作用，但是它确实能够改善不太严重的aEEG变化的患儿和存活率和伤残率,Cooling Caps: The Olympic Medical cooler,Whole-Bo
9、dy hypothernia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy Shankaran S，et al. N Engl J Med 2005,208例，中重度HIE,36W,生后6h之内, 低温组（n =102,全身低温72h，维持食道温度33.5）,常温组（n =106,肛温36.537） 205例随访至1822m，死亡或严重伤残率：常温组62 (64/103)，低温组44 (45/102)； （P0.01） 死亡率：常温组37（38/103），低温组24（24/102）；（p0.08） 存活者脑瘫发生率常温组（3019/64），
10、低温组19（15/77）；（p0.20） 两组间不良事件的发生率无差异 结论：全身低温降低了中到重度HIE患儿的死亡和伤残的危险,选择性头部低温治疗HIE临床多中心研究初步结果 中国循证儿科杂志2006，2：99,选择性头部降温：鼻咽温度34肛温34.5,选择性头部低温治疗HIE临床多中心研究初步结果 中国循证儿科杂志2006，2：99,187例，低温组104例，对照组83例；失访30例，有效病例157例（低温组88例，对照组69例） 死亡率：对照组31.9%(22/69),低温组20.5（18/88）（odds ratio：0.54，95 CI 0.261.11，P=0.10 ） 严重伤残率
11、：对照组27.7（13/47），低温组14.3（10/70），（odda ratio：0.43，95 CI 0.171.11，P=0.07） 总预后不良发生率：对照组50.7（35/69），低温组31.8%（28/88），(odds ratio：0.45，95 CI 0.230.86，P=0.02 ) 二组之间临床并发症的发生率无差异 初步结论：选择性头部低温联合全身轻度低温72小时，可以显著降低HIE新生儿严重伤残率的发生。,亚低温的神经保护机制,降低脑细胞代谢：脑温下降1oC，脑代谢率降低5-7%降低细胞毒素的大量聚集抗细胞凋亡,亚低温的神经保护机制,HIBD 缺氧时血流动力学变化缺氧缺血
12、时能量代谢衰竭及其所起动的生化级联反应 凋亡与迟发性神经元死亡,亚低温 改善HIBD的低灌注 和脑氧合代谢减轻线粒体的结构和功能损伤，促进能 量代谢的恢复减轻或抑制HIBD后 的细胞凋亡,早产儿脑损伤发病机制及防治,早产儿脑损伤内在因素,早产儿脑损伤的神经解剖学基础早产儿脑损伤的神经生理学基础 早产儿脑损伤的细胞分子学基础,早产儿脑损伤神经解剖学基础,早产儿脑损伤神经生理学基础,早产儿脑损伤细胞分子学基础,早产儿脑损伤的诱因,缺氧缺血 低碳酸血症和机械通气相关危险因素 产前应用激素和发育中的脑 宫内感染和脑损伤 双胎妊娠和CP 甲状腺功能低下与CP 低血糖与脑损伤,早产儿脑损伤类型,脑室周脑室
13、内出血 出血后脑积水 脑室周出血性梗塞脑室周白质软化,IVH的临床表现,IVH主要见于围产期窒息和需机械通气的呼吸窘迫早产儿50患儿出血开始于生后第1天，25发生于第2天，生后72小时颅脑超声可发现90IVH患儿临床表现有三种类型：急剧恶化型、断续进展型、临床寂静型。,IVH的近期预后,仅限于GMH或伴少量IVH者预后好，死亡率与无出血早产儿相仿，存活者很少发生进行性脑室扩张。 中度出血病例死亡率略为增高，存活者25发生进行性脑室扩张 严重出血病例死亡率20左右，存活者半数发生进行性脑室扩张 重度IVH伴脑室周出血性梗塞者，死亡率和脑积水发生率分别为50和80,IVH的远期预后,脑室周出血性梗
14、塞是造成早产儿痉挛性偏瘫主要原因，下肢和上肢受累程度相同,IVH的远期预后,IVH的急诊处理,维持脑的灌流和预防脑血流动力学障碍，避免血压的过度波动和脑血流速度的突然升高 支持疗法 连续颅脑超声随访 预防出血后脑积水,IVH的预防,产前干预：预防早产、宫内转运、产前供给苯巴比妥、维生素K或糖皮质激素、最佳的分娩处理出生后干预：仔细的新生儿复苏措施，纠正波动的脑血流速度，预防明显的血液动力学障碍，纠正凝血异常，应用苯巴比妥、消炎痛、止血敏和VitE尚无单一的药物被证实能降低IVH的发生率或严重性，因此目前均尚未在早产儿推荐应用,PVL是指脑室周白质缺血性坏死，特征性分布在侧脑室背和侧侧到外角的白
15、质，特别涉及脑室周白质半卵园区、视区和听区胎龄32W新生儿囊性PVL总发生率9.2，28W最高（15.7%），32W最低（4.3）,脑室周白质软化（PVL）,脑室周白质软化（PVL）,PVL神经病理学演变,HI后612h，脑室周白质凝固性坏死，部分轴突破裂和大量的谷氨酸外渗，引起OL坏死2448H后，坏死部位出现小胶质细胞侵润、肥大星形细胞和内皮细胞增生5天之后巨噬细胞出现，2周后更趋明显，然后组织溶解，形成多发性的小囊腔,PVL新生儿期诊断,US是诊断PVL的主要手段，表现为侧脑室外上方对称性回声增强，局灶性的回声增强可在几天或几周后消失 严重PVL患儿回声增强区以后可形成特征性的多发性的回
16、声减弱的囊腔，有时呈锋窝样改变 13个月后，回声减弱消失，遗留扩大的脑室和髓磷脂的减少,PVL的超声影像学,PVL,早产儿脑白质损伤的诱因,缺氧缺血 低碳酸血症和机械通气相关危险因素 产前应用激素和发育中的脑 宫内感染和脑损伤 双胎妊娠和CP 甲状腺功能低下与CP 低血糖与脑损伤,PVL的预防,预防PVL的关键是预防脑缺血,应用近红外光谱仪检测脑血管自主调节功能，有助于预防PVL 即使存在完整的自主调节时，也应避免可能导致脑缺血(低血压或低碳酸血症)和损害自主调节的因素(低氧血症或高碳酸血症) 预防与自由基相关的OL死亡连锁，应用自由基清除剂VitE 预防母亲/胎儿感染或炎症所引起的损伤 产前
17、地塞米松的应用由于近来发现的脑损伤作用而应慎重,新生儿低血糖与脑损伤,宫内感染和脑损伤,胆红素的神经毒性,胆红素的神经毒性可引起脑干听觉反应的可逆性变化；少数严重患儿以致死或引起永久性后遗症 胆红素神经毒性的阈值仍不清楚，对黄疸新生儿评估的重点应当放在是否有增加胆红素神经毒性或降低机体耐受性的情况 迄今为止，尚无能够识别对胆红素神经毒性的个体易感性的方法,核黄疸影像学特点,HIE的影像学特点,胎儿和新生儿脑梗塞,可引起CI的胎儿情况：胎儿水肿、多胎妊娠、羊水过多、和宫内生长限制 可引起CI的新生儿因素：先心、DIC、脑膜炎/脑炎、红细胞增多症、髙钠性脱水、败血症、休克 围产期CI的新生儿可以无
18、症状，也可在出生后几天几月出现明显的神经学问题 如果生后不及时进行神经影像学和实验室试验（胎盘检查），围产期CI的诊断证据易被遗漏,脑损伤新生儿随访的重要性 及神经发育伤残的评估方法,神经发育伤残的定义,MR：精神发育迟滞。指儿童认知、语言、运动、和社交能力等多个方面的功能障碍。IQ70 CP：脑瘫。指由于出生前到出生后1个月以内各种原因所致的非进行性的脑损伤，主要表现为中枢性运动障碍及姿势异常 LD ：由中枢神经系统功能障碍所致的学龄期听、读、写、语言、推理、或数学能力的获得和应用明显困难 学龄前的儿童CP、MR、和LD的发生率约为2.5、10、和50,痉挛性脑瘫的几种类型,痉挛性脑瘫的鉴别
19、诊断,锥体外系运动疾病鉴别诊断,ELBW儿的远期神经发育预后,美国12家中心1480例 ELBW儿存活者18个月评估25神经学检查异常； 37 Bayley 智力发育指数70；29精神运动发育指数70 大量VLBW存活儿随访到学龄前和青春期存在神经行为问题，3050ELBW儿学习成绩低于正常；20%30%存在ADHD；2530在青春期存在心理问题,ELBW儿的远期神经发育预后,即使没有脑损伤的ELBW儿也有明显的认知和行为缺陷，其原因与早产儿脑在发育关键期的内在脆弱性、以及与早产有关的许多医疗问题和环境窘迫有关,髙危新生儿随访 重要性及临床意义,早期发现神经发育偏离正常儿童，及时进行早期干预，
20、减轻伤残程度 回顾性流行病学调查 前瞻性临床随机对照研究 探索神经发育伤残的发生率、危险因素和发病机制,新生儿随访的时间,出院后710天：评估新生儿疾病恢复情况 纠正年龄4个月：证实有无追赶生长和需要早期干预的神经学异常 纠正年龄8-12个月：证实有无CP或其他神经学异常的可能性。第一次进行智力发育评估 1824个月：作出儿童最终生长和智力发育预测 3岁：认知和语言功能评估，进一步确认孩子的智力 眼科检查：24W一次，直至急性ROP完全消退；囊性PVL是早产儿视力降低和视野损害的主要原因 听力：出院前筛查，1224个月时复查,新生儿随访内容 神经运动发育评估方法,新生儿行为能力测定（NBNA）
21、Amiel-Tison神经运动测定：是Amiel-Tison根据第一年中的肌张力、姿势、原始反射、姿势反应的变化建立的一种在婴儿40W PMA后进行的简单神经运动功能检查CDCC婴幼儿智能发育测试；是具有中国特色的03岁婴幼儿发育量表，包括智力和运动量表,Amiel-Tison神经运动检查重点,运动发育里程碑 主动肌张力-姿势 被动肌张力-Amiel-Tison角 原始反射 姿势反应,正常小儿运动发育里程碑,正常小儿 3个月俯卧位能抬头 34个月翻身 4-5个月主动伸手触物 5个月作牵拉试验头不后垂 56个月坐 78个月爬 1-1.5岁独站和行走,脑瘫患儿 12个月才能抬头 6个月还未出现有意
22、识翻身 3个月时手还不能主动张开，14 个月才能伸手触物； 5个月时头仍极度后垂 20个月才能独坐 12个月还不会用膝和手交替爬明显延迟，甚至永远不能站立行走,4个月,11个月.迷路反射阳性,姿势-主动肌张力,11个月,拇指内收,4m,3m,任何年龄均异常,被动肌张力Amiel-Tison 角,腘窝角,跟耳征,内收肌角,足背屈角,原始反射,原始反射受脑干调节，开始于孕25W，足月出生时应该存在；随着CNS成熟和皮层抑制的出现，出生后原始反射逐渐被自主运动取代 拥抱反射 6m 握持/牵拉反射 5m 自动踏步反射 6m 不对称颈紧张反射 3m 觅食和吸吮反射 4m,姿势反应,姿势反应不是真正的反射
23、，而是指当身体位置在空间发生变化时，婴儿所采取的姿势反应性变化的一种自发动作姿势反应的机制需要皮层的完整性，因此在新生儿中是不存在的,保护性姿势反应,68m 侧面支撑反应,79m 降落伞反应,1岁内小儿神经系统发育异常,视听定向不佳 运动发育落后 被动肌张力放松变慢 主动肌张力进展不良 原始反射持续不消失 姿势反应出现异常,脑损伤新生儿早期干预 的原理和方法,早期干预的原理 脑发育的关键期与可塑性,婴儿出生时就已经拥有所有的神经细胞，人脑体积350cm3；6月龄达到最终体积的一半；2岁为成人的3/4；4岁为出生时的4倍，接近成人水平 出生时突触密度低于成人；出生后迅速增加，4岁达到顶峰（为成人
24、的150）；14岁开始裁减，青少年接近成人 神经回路遵循用进废退原则发育，只有有经验输入使用过的突触才能存活下来 髓鞘在生后大量增加，使神经元传递信息更快、分工更加明确、效率更高,出生后突触的发育,早期干预的原理 脑发育关键期和可塑性,脑发育关键期 是指某种知识或行为经验，在某一特定时期最易获得和形成，过了这时期，就不能获得或达不到最好的水平脑发育可塑性是指脑具有在外界环境和经验作用下不断塑造其结构和功能的能力，表现为可变更性和代偿性。可变更性是指某些细胞的特殊功能可以改变；代偿性是指一些神经细胞能代替邻近受损伤的神经细胞的功能,1937年奥地利（K.Z.Lorenz）“印刻现象”,早期干预的
25、定义,早期干预是指一种有组织、有目的的丰富环境的教育活动，用于发展偏离正常或可能偏离正常的3岁以前的小儿。通过这种措施可望使这些儿童的智能或运动能有所提高，或赶上正常儿童的发育,NICU中的早期干预新生儿发育支持护理,新生儿发育支持护理和评估程序（Newborn Individualized Developmentally Care and Assessment Program，NIDCAP）是Als在1982年从发育心理学角度出发建立的一种护理和评估方法，是指为减少NICU新生儿应激、促进疾病康复及生长发育而实施的干预策略。,减少光线噪音对早产儿的影响,美国儿科学会建议NICU光线明亮度:
26、25 ftc 60 ftc 特殊治疗时100ftc. 根据昼夜调节亮度 用毯子遮盖暖箱 声音60分贝 避免突发高频声音,尽量减少操作的侵袭性,集中护理，以使其有不被打扰的睡眠时段不要突然惊醒早产儿，在治疗前轻柔唤醒或触摸患儿，使其有准备疼痛刺激时，给予抚慰措施（口服蔗糖、抚触、非营养性吸吮）或药物,早产儿体位,促进身体的伸展与屈曲的平衡 以屈曲为主 肢体趋向身体的中心部位,发展手-嘴综合能力 手放在口边，自我安慰 促进身体的对称性 预防不正确的姿势及变形,袋鼠式照顾(Kangaroo Care),家庭化的护理 skin-to-skin 保暖 抚慰早产儿 父母陪伴，增加亲子关系 使父母学会如何在
27、家中照顾早产儿，增加父母的信心,0-1m:看人脸、看红球、听声响、听人声、婴儿最喜欢的是对比鲜明的黑白两色 13m：视觉集中训练、听觉训练、触摸训练、抓握训练、感知语言、发音训练 46m：视听能力训练、准确抓握、摆弄玩具、玩具倒手、模仿发音、建立语言信号反应 79m：学会用拇指和食指捏取小物体、双手协调动作、增加户外活动、创设语言环境、指认物或图、学习和人交往、培养自控能力、用杯子喝水 1012m：扩大认知范围（模仿游戏、画图、听优美音乐、学认五官、训练坐便盆,出院后的干预内容 智力发育,出院后的干预内容 动作发育,02m：俯卧抬头、拉起坐位、侧卧对称姿势 34m：俯卧抬头、翻身诱导、俯爬练习、平衡训练、手眼口协调训练、抓握训练 56m：坐位训练、爬行训练、主动抓握训练 78m：手膝位爬、翻身坐起、扶跪立位、拾取动作训练、双手捏取动作训练 910m：练习扶站、蹲起训练 1012m：独站、扶行和独行训练,早期干预的内容 伤残儿童,伤残儿童的强化干预：对已经发生脑损伤后遗症的患儿根据其伤残的具体情况进行视觉、听觉、运动、语言及智力等强化训练，以及针灸、推拿等治疗，尽可能减轻或治愈伤残,新生儿随访和早期干预的意义,现代NICU医护理念:同时关注早期救治与改善远期预后 联合国儿童基金会精神：“把拯救儿童生命的斗争和使生命有意义的努力同步进行” 多学科之间的合作,谢 谢 ！,
