1、如何合理应用胺碘酮,北京阜外医院 浦介麟,简史,(1) 胺碘酮(amiodarone AM)于1962年在比利时(Labqz 1nc)合成(2) 60年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛(Vasteseager Metal Acta Cardiol, Belg. 1967:22:483-500) (3) 70年代Rosenbaum把它引入抗心律失常治疗(欧美、南非) (4) 1985年美国FDA通过用于危及生命的VT/VF，也用于AF, AFL,AM作为抗心律失常药己在临床使用30余年，90年代后AM的地位被多项临床试验所确立。 到1998年占了总的抗心律失常药物处方的24.1欧洲占34.5北美占32
2、.8拉丁美洲占73.8亚洲国家占的比例较小 AM 几乎适用于各种心律失常2000年和2003年国外发表使用指南，2004年我国亦制订了应用治南,胺碘酮基本药理学特性,(1) 延长心肌细胞动作电位类似奎尼丁 (2) 具有受体阻滞作用 (3) 抑制心肌收缩力低于其他AAD (4) 除抑制SAN、AVN活性外，无其他电生理毒性 (5) 600mg/d，10天后摄取量与排量相等 (6) 脂肪、肌肉含量1030倍于血浆量 (7) 血浓度与抗心律失常活性无相关性,药动学特征(1),200mg AM含74.7mg碘，脂溶性，口服吸收不完全(30%50%) (2) 被组织广泛摄取，但个体差别甚大 (3) 清除
3、半衰期静注从血液中消失很快，分布到组织(不是真正的T 1/2)口服真正的清除半衰期60天以上 (4) 达到组织稳态浓度，需有较长的负荷期600mg/d1200mg/d口服负荷12周,药动学特征(2),(6) 负荷量越大，起效越快，一般在2周内10克左右，维持量200-400mg/日。 (7) 血浓度测定并不能预示临床效果，需经验用药，以最小的维持量求得最好的疗效，室速、室上速远期治疗的最佳维持量200400mg/d，个别病例100mg/d也能有效 (8) AM很少通过肾脏途径排出，肾功能不全者 应用安全，但肝功能不全者不能使用AM。,胺碘酮的急性电生理作用,(1) 降低Vmax，表现频率、电压
4、依赖性 (2) 对静息膜电位无影响 (3) 基本不影响QT间期 (4) 可抑制慢反应细胞活性 (5) 抑制INa，作用于失活态 (6) 抑制ICa-L ，能抑制早期后除极 (7) 抑制外向电流Iks、Ikr 、 Ik1、IK.Na 、IKACh，对Ito的抑制作用尚不清楚,AM慢性电生理作用,延长对房、室、SAN、AVN、浦氏纤维的APD 高组织浓度时轻度抑制Vmax(18%) APD延长不呈逆频率依赖性，而其它单纯Ikr阻滞剂APD呈逆频率依赖性阻滞 (4) 抑制L型钙通道，减慢窦性心率和房-室传导，但不显负性肌力作用，可能是AM对心室肌L型钙通道的抑制作用被QT延长所代替。 (5) 对Vm
5、ax的抑制作用小，长期口服不显QRS波增宽，室内传导阻滞者仍可使用。,AM慢性电生理作用(离子流 ),AM 80100mg /kg/d 7天4周 ICa-L 电流密度 1362 Ikr 电流密度 61 Iks 电流密度 45 Ito 电流密度 2344 Ik1 电流密度 44 因此慢性AM作用突出表现APD延长，口服AM延长QT是其药理作用而不是毒性反应。,AM慢性作用机制,(1) 降低细胞内T3水平 抑制T3、T4进入细胞 抑制T4转成T3 抑制T3与核受体结合 (2) T3参与膜钾通道的基因表达 (3) AM干扰了钾通道的功能,Kamiya k etal. Circulation 1995
6、:92:373,选用AM的心律失常适应征,(1) 危及生命的室性心律失常(FDA批准) 此类心律失常指室颤(VF)和血液动力学不稳定室速(VT) 尤其适用于：. 急性或陈旧性心肌梗死者. 左室功能不全或慢性充血性心衰者. 心梗或心肌病猝死高危不能植入ICD者.植入ICD频发电击者,(2) 房颤复律或维持窦律(未经FDA批准)，但共识为适应证，用于：器质性心脏病AF尤其心梗、心衰阵发性AF既往史无器质性心脏病，但AF其他药物不 能控制或不能耐受 (3) 非持续性室速或频发室早者，限用于：左心功能不全，EF0.35心肌梗死，多形性室早单用受体阻滞剂不能控制者,Singh BN etal: N. E
7、ngl. J. Med 2005:352:1861-72,(4) AM其它应用范围 胎儿、儿童、成人的室上性、室性快速心律失常 快速心律失常范围：SAN、AVN、交界性心速、AFL、AF、VT、VF 室上性成功率6080，室性快速心律失常4060，抗心速疗效等于或超过所有的其他AAD AM改善生存率，肥厚性心肌病、非缺血性扩张性心肌病心梗后无症状的VT，心脏停跳后复苏患者 心脏手术前后应用，减少AF的发生 不能选用I 类、类药物，可选AMBraunwalds Heart Disease 2005. 7th. P.730,什么情况需静注AM?,血液动力学稳定的VT 无脉搏VT或室颤，电击无效者
8、急性AF 48h内复律 急性AF，不能控制心室率者 心肺复苏中替代利多卡因 血液动力学稳定的宽QRS波心速静注足量AM，可在30min内发挥抗心律失常作用,(1) 增加复律治疗成功率 (2) 减少AM的用量 (3) 巩固复律后窦律维持 (4) AM增加除颤阈值,AM与直流电击配合应用的价值,AM转复AF,1、转复48h内AF 先给静脉负荷150300mg静注，20mg/kg 24h静滴 600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d维持窦律 有效转复律可达55952、超过48h AF转复华发令抗凝，INR 2.03.0 600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d 维持 不能
9、转复者电复律,AM在转复AF时的地位,AF转复的成功与否关键因素之一是病程，超过48小时者AF自行转复机会减少，药物转复成功率亦有所下降。无论时程长短，胺碘酮转复AF均高于其它抗心律失常药和对照组。目前以持续7天分为阵发性和持续性AF。对有效转复持续7天以内AF具有A类证据的药物为：多非利特、氟卡尼、依布利特、普罗帕酮、胺碘酮；对有效转复持续7天以上AF具有A类证据的药物为：多非利特、胺碘酮、依布利特。,AM转复AF时的有效率,AM转复AF的成功率报导不一致，在25-89%之间。I在III类抗心律失常药禁忌时AM可作为首先药。起效时间较长，往往需要观察12小时。1小时内转复率低于Ic类药，但用
10、AM时心率减慢，血流动力学趋于稳定，有利于患者。转复AF时国内、外主张AM用量不宜过大，以避免低血压、心率减慢等不必要的不良反应。,AM维持窦性心律的效果,AM在6-12个月中能维持窦性心律的有效率为50-73%，优于其它抗心律失常药包括奎尼丁(不足50%)。AM副作用与维持量大小有关。国内经验主张较小剂量维持：200mg隔日一次或每天200mg，每周5天。如有AF发作再适当增加剂量，用新的维持量。用药期间偶有AF发生，时间短、心室率不快者不视为失败。,AM在维持AF时室性频率的价值,AFFIRM 试验证实了老年(65岁以上)AF患者控制AF心率或维持窦律生存率无显著差别。AF不转复时可控制心
11、率在安静时60次/分，一般活动时70-80次/分。首先-受体阻滞剂或钙拮抗剂，有心功能不全时洋地黄制剂更合适。因AM长期使用有副作用，对控制AF心室率AM只作为IIb类推荐。,AM在治疗AF的进展,AM与-受体阻滞剂合用心脏死亡，心律失常及猝死的危险性较单一用药降低， 加-受体阻滞剂不加重AM减慢心率的作用。 AM与ACEI合用(如伊贝沙坦, irbesartan)维持窦性心律效果增加。 心脏手术后静注或术前7天口服AM可使术后房颤的发生率降低至1/4和1/2。,AM在急性心肌梗死中的应用,VF/无脉搏VT，电击无效，静注AM300mg或5mg/kg，10min(bolus)，随即再电击 II
12、a B (2) 持续单形性VT，不伴心绞痛、肺水肿、低血压 (SBP90mmHg), AM 150mg(5mg/kg)10min，必要时隔105 重复150mg/10min，随后1mg/min 6h(360mg)，再0.5mg/min 18h(540mg)，总累积量不超过2.2克/24 I B (3) 持续性AF/AFL伴血液动力学障碍或进行性缺血表现，电复律不能转复，电复律后AF/AFL复发，选用AM静注后口服，维持窦律 I B,AM在急性心肌梗死中的应用,AM可降低总死亡率，对于急性心肌梗死的患者有心律失常者在阻滞剂的基础上采用低剂量AM口服。对于反复发作性致命性心室失常患者，与ICD合用
13、。对不伴心律失常高危因素的急性心肌梗死的患者，AM不列入预防用药。,AM在心力衰竭中的应用,(1) 心衰中抗室速、室上速常选AM I A (2) 心衰房颤，维持窦律选用AM I C (3) 心衰伴室性心律失常，推荐应用AM IIa B (4) 心衰伴危及生命的VT/VF，植入ICD I AAM降低死亡率，但也不增加死亡率 (SCD-HeFT) (5) 心衰者猝死率50左右，常规应用AM预防 III AHammil SC: JACC 2004:44:No2. Suppl. A 16A-18ASwedberg K: EHJ 2005:26:11151140,AM一级预防-GESICA试验 516例
14、NYHA II-IV，EF0.35，低剂量AM(300mg/d) 改善生存率。2年随防治疗组死亡率33.5%，安慰剂 组41.6%。 Lancet. 1994 Aug 20;344(8921):493-8. Randomised trial of low-dose amiodarone in severe congestive heart failure. Grupo de Estudio de la Sobrevida Insuficiencia Cardiaca en Argentina (GESICA) Doval HC, Nul DR, Grancelli HO, Perrone SV
15、, Bortman GR, Curiel R. AM一级预防-SCD-HeFT试验 心力衰竭中AM作SCD一级预防未见降低死亡率。 AM在SCD的远期预防上不如ICD。,JACC 2004，44(suppl 2), 16 a,室性心律失常AM应用,室速易复发者，或VF未植入ICD者，需用AM防治 (2) AM起始8001600mg/d分次到总负荷10克 (3) 长期应用200300mg/d维持 (4) 高危者可与阻滞剂合用,AM二级预防-CASCADE试验 AM经验用药对EPS或心电监测指导下的其它抗 心律失常药比较心脏性猝死存活者中的死亡率 113例对115例，随防6年AM组明显优于对比组，
16、 无心动过速发作者41%对20%,Am J Cardiol. 1991 Mar 15;67(7):578-84.Cardiac Arrest in Seattle: Conventional Versus Amiodarone Drug Evaluation (the CASCADE study).,AM在抗心律失常药中的特殊性,(1) AM延长复极时间，但不同于其他III类药物即使QT显著延长，几乎不发生TdP使用不需监测QT间期 (2) 在快速心率时表现钠通道阻滞，但无I类药物的促心律失常作用 (3) 具有受体阻滞，但没有受体阻滞的不良反应，受体阻滞相对较弱 (4) 有钙通道阻滞，但不带负
17、性肌力作用，能用于心衰 (5) 按经验给药，无需电生理试验或Holter指导,AM静脉用法,(1) 为在短期内获得疗效，必需采用静脉给药 (2) 推荐静脉用法150mg/10min静注，1mg/min静滴 6h，以后0.5mg/min静滴。心律失常复发者，追加150mg/次，24h内追加不超过68次 (3) 负荷量2000mg/d者，低血压多见 (4) 通常静脉用药维持34天，不能口服者也有维持36周 (5) 药液浓度2mg/ml(5%葡萄糖液)者宜选用大静脉，以免发生静脉炎(发生率3%),如何从静脉过度到口服,(1) 按指南应用720mg/d 二周者 改口服200mg/d720mg/d1周者
18、 改口服400mg/d 二周后200mg/d720mg/d1周者 改口服600mg/d 二周后200mg/d (2) 口服生物利用度3050、静脉生物利用度70因此静脉负荷比口服负荷有效 (3) 长期口服AM者，有心律失常复发，也可静脉再负荷(监测QT 不延长者提示心肌内积蓄量不足),AM应用绝对禁忌症,(1) 甲亢 (2) 肝硬化或其他严重肝脏疾病 (3) 弥漫性肺纤维化 (4) 以前应用过有严重不良反应,不良反应肺毒性(1),(1) 最严重的毒性反应，300mg/d，年发生率1% (2) 表现咳嗽、气短、肺间质纤维浸润，肺弥散功能 (3) 停药，有的病例可用皮质醇 (4) 多数病例可逆,不
19、良反应甲状腺毒性(2),(1) 最常见，长期服药者10，甲减比甲亢多24倍治疗第一年甲减6、甲亢0.9 (2) 甲减诊断 T4、rT3、T3、TSH 甲亢诊断 T3 、TSH ， (3) 甲亢停AM，甲减可不停AM，用甲状腺素替代 (4) 停AM2-3个月，甲状腺功能可恢复,不良反应肝毒性(3),(1) 转氨酶(AST)升高，年发生率0.6 (2) 很少有自觉症状，每6个月查一次肝功能 (3) AST高出正常3倍应停药，除非有危及生命的心律失常,不良反应神经毒性(4),(1) 表现：共济失调、感觉异常、震颤，外周N 疾病所致 (2) 剂量降低时减轻 (3) 年发生率0.3 (4) 视神经病变，
20、视神经炎可致失明，期间关系还不清楚，应停药,不良反应皮肤毒性(5),(1) 日光过敏性皮炎常见，应免日晒 (2) 皮肤兰染着色，尤其面部、眼周围,心脏不良反应,(1) TdP：有报告在极度QT间期延长时，TdP发生率0.5%但亦有二个大型临床报告，无TdP的发生AM服用过程中发生TdP，要检查诱因 (2) 心衰者都能接受AM治疗，仅有个别报告静注抑制左室收缩功能 (3) 引起严重心动过缓，需起搏治疗不多，但心动过缓要求停药占2.4 (4) AM可引起除颤阈值升高可见AM的心脏毒性比其他AAD小,服用AM前常规检查指标,1. 肝功能检查 2. 甲状腺功能 3. X线胸片、肺功能 4. ECG服用
21、第一年3个月一次，第二年后半年一次复查,AM与药物相互作用,AM抑制经P450途径代谢的药物，包括 (1) 抑制CYP 2C9，降低Warfarin代谢 (2) 抑制CYP2D6，降低BBs代谢 (3) 抑制CYP3A4，降低Cyclosporine和CCBs代谢 (4) 抑制地高辛肾脏排出，抑制P糖蛋白膜转移系统因此服用AM要注意干扰其他药物的代谢,总结,因为AM在抗心律失常上有效性和安全性，是目前应用最广的AAD (2) 它的价值在于能安全地用各种器质性心脏病， 尤其心梗和心功能不全者 (3) 抗心律失常定位于房颤复律和窦律维持，室速/室颤的防治和二级预防 (4) AM有一定的心外副作用，在长期应用中应加强随访 (5) 应阅读指南细则,谢 谢！,地址：北京阜外医院心律失常 诊治中心 邮编：100037 电话：010-88398455 信箱：,
