1、解放军第八一医院全军肿瘤中心 钱 军 秦叔逵 2008830,原发性肝癌的系统性化疗,原 发 性 肝 癌 Primary Liver Cancer , PLC,全球：发病率第五位、死亡率第三位 每年死亡近100万人 我国：发病率第三位、死亡率第二位发病人数占全球总数的43.7%死亡人数占全球总数的45%,PLC 的 特 点,起病隐匿 侵袭生长迅速 治疗后易复发 保守治疗效果差 病死率高,被公认为 常见而又难治的 恶性肿瘤,UICC 肝癌TNM分期第版（2002年）,早期肝癌,大肝癌 （进展期肝癌）,PLC 治 疗 的 基 本 原 则,根治性切除仍是提高长期生存率的最有效手段单一的方法难以达到最
2、好的效果，需进行综合治疗,MA Avila, Oncogene (2006),25:3866,Ongoing system therapy in PLC,原发性肝癌的系统性治疗,系统性化疗 生物治疗 分子靶向治疗 中医药治疗,影 响 疗 效 的 因 素（一）,存在原发性耐药 多药耐药基因的高表达 P-糖蛋白 谷胱甘肽-S-转移酶 拓扑异构酶II 热休克蛋白 P53突变 凋亡相关基因bcl-2、bcl-xL等异常表达,影 响 疗 效 的 因 素（二）,存在肝脏疾病的基础,病毒性肝炎和/或 酒精性肝硬化的基础,肝功能损害,药物的代谢存在障碍,肝硬化,腹水、胆红素升高、门脉高压,影响药物的吸收,疗效
3、差,PLC 的 系 统 性 治 疗,80%以上的PLC在确诊时已不能手术治疗，甚至是经血管介入等治疗均存在限制一些新型作用机制药物相继成功应用于临床手术治疗已取得了显著成绩，转移复发已成为进一步延长原发性肝癌患者长期生存的主要障碍,系统性治疗仍是临床常用的治疗手段，符合中晚期肿瘤的生物学特性，占有重要地位。 系统性治疗是主要指通过口服或静脉途径给药的治疗方式。,系统性化疗 vs 支持治疗,系统性化疗的适应症,合并有肝外转移的晚期患者； 虽表现为局部病变，但不适合手术治疗和经动脉介入栓塞化疗者； 合并门静脉主干癌栓者。 肝移植术围手术期化疗? 辅助化疗、新辅助化疗不推荐,单 药 化 疗,单药化疗
4、回顾,作为临床常见恶性肿瘤，大多数化疗药物都曾试用于HCC，但成效甚微，一般单药有效率20%，目前FDA尚未批准任何一个药物用于临床肝癌的化疗。90年代前的真正有效率可能要较文献报道的低，因为许多研究是在CT和MRI成像应用之前进行，当时也未使用严格的疗效评价标准，缺乏多中心协作研究的数据。,单 药 化 疗,蒽环类抗肿瘤药 氟脲嘧啶类 铂类 喜树碱类 吉西他滨 其它,蒽环类抗肿瘤药,蒽环类抗肿瘤药的评价,70年代以来ADM曾一度是HCC化疗的标准用药由于ADM疗效可重复性差，毒副反应较大，现已很少常规使用脂质体阿霉素具有在肿瘤组织中高聚集，毒副作用相对较小的优势米托蒽醌与蒽环类相比，毒性反应相
5、对较低，一度被认为对HCC较为有效药物，单药有效率3%26%，但缺乏大规模的临床验证,单 药 化 疗,蒽环类抗肿瘤药 氟脲嘧啶类 铂类 喜树碱类 吉西他滨 其它,氟 脲 嘧 啶 类,氟脲嘧啶类的评价,消化系统恶性肿瘤的基本药物，也是第一个用于PLC系统性化疗的药物 5-FU单药疗效差，加用四氢叶酸钙可以增强5-Fu的疗效 口服的氟脲嘧啶类模拟持续给药的方式，更符合药理学特点；且具有门静脉首过效应 S-1在HCC的小样本研究中也显示疗效喜人，且与5-Fu不完全交叉耐药,单 药 化 疗,蒽环类抗肿瘤药 氟脲嘧啶类 铂类 喜树碱类 吉西他滨 其它,铂 类,铂类药物的评价,铂类属广谱有效的抗癌药物，单
6、药应用治疗PLC有一定的疗效；奥沙利铂（L-OHP）是第三代铂类，已在部分消化道肿瘤中显示较PDD有更好的疗效，且毒副反应较少。,单 药 化 疗,蒽环类抗肿瘤药 氟脲嘧啶类 铂类 喜树碱类 吉西他滨 其它,喜 树 碱 类,喜 树 碱 类 药 物,属拓扑异构酶I抑制剂。我国从70年代开始对羟基喜树碱进行了大量药理及临床研究，初步经验对肝癌等实体肿瘤有一定疗效。对拓扑异构酶I抑制剂的研究早于国外，但由于历史原因和既往临床研究不够规范，尚难对其临床价值作出确切评价。,单 药 化 疗,蒽环类抗肿瘤药 氟脲嘧啶类 铂类 喜树碱类 吉西他滨 其它,吉西他滨,抑制DNA合成的抗代谢类药物，已在多种实体肿瘤中
7、显示有效台湾学者Yang在2000年报道的II期临床研究吉西他滨每周1250mg/m2，连用3周休1周，共治疗28例患者。结果：5例PR，RR17.8%，7例SD，16例PD，中位TTP 12周，MST 18.7周，剂量限制性毒性是血小板下降。,单 药 化 疗,蒽环类抗肿瘤药 氟脲嘧啶类 铂类 喜树碱类 吉西他滨 其他,丝裂霉素评价,血管刺激性强，对局部也有刺激作用，切不可漏于血管外 主要在肝脏内生物转化，加重肝脏负担 对肾脏、肺亦有明显毒性；延迟性和长时间的骨髓抑制，程度严重 化疗指数低；与ADM联合，可以增加心脏毒性 目前已经较少应用,诺拉曲塞,诺拉曲塞(Nolatrexed dihydr
8、ochloride/ Thymitaq)属胸苷酸合成酶抑制剂，后者在DNA的复制和细胞生长中起关键作用。早期的II期临床研究中单药有效率为8%，疾控率达41%，中位生存期较阿霉素组延长34%。该药虽然客观有效率不高，但对稳定病灶，延长生存有一定疗效，值得关注。,诺拉曲特,Eximias制药公司将肝癌列为诺拉曲特的首要欲获适应症，且诺拉曲特用于治疗不能切除肝癌也已在2002年5月获得了FDA的“快通道审批”资格。 另外，2001年11月，诺拉曲特用于肝癌治疗适应症还曾获得了FDA授予的“孤稀药物”待遇。,诺拉曲特III期试验,然而，Eximias制药公司于2005年8月4日宣布：诺拉曲特治疗肝癌
9、的随机、双盲的全球多中心期临床研究，2005年4月已完成入组，但是没有达到其主要研究终点，即未获得满意的结果； 同时，公司表明将对试验结果做进一步的分析，以了解对于患者的生存益处和确定未来的研究方向。,单药化疗回顾,蒽环类抗肿瘤药：ADM、E-ADM、脂质体ADM、去甲氧柔红霉素、Mx； 氟脲嘧啶类：5-Fu、UFT、卡莫氟、去氧氟脲苷、卡培他滨； 铂类：PDD、L-OHP； 喜树碱类：CPT-11、exatecan 、羟基喜树碱 吉西他滨 其它：Taxol、T138067、VP-16、As2O3、Thymitaq,联 合 化 疗,联合化疗的客观疗效应优于单药化疗。联合化疗被推荐于一般情况良好
10、，肝功能处于代偿期患者传统方案多以蒽环类药物、顺铂和/或氟脲嘧啶为基础，客观疗效较单药有了明显的提高，一般介于15%35%，中位生存期6月，缺点是毒副反应相对较大新一代的方案多含有奥沙利铂、吉西他滨或卡培他滨，疗效与传统方案相似或略高，患者耐受性良好,以蒽环类、氟脲嘧啶 和/或PDD为基础的联合方案,以蒽环类、氟脲嘧啶 和/或PDD为基础的联合方案,以卡培他滨或GEM为基础的联合方案,小 结,对于大多数不适合局部治疗的PLC患者，系统化疗仍不失为一种积极的治疗方法。 一些新药的临床使用和规范性临床研究使得原发性肝癌不适合系统化疗的传统观念不断被质疑。 铂类、喜树碱类、氟脲嘧啶类和抗代谢药吉西他
11、滨是近年系统性化疗主要药物，在控制病情发展，延长患者生存方面已取得单中心的肯定结论，急需进行随机对照的大宗病例多中心临床研究。,国内已上市铂类的比较,7721细胞株,HEPG2细胞株,H22肝癌移植瘤,阳性对照 顺铂阴性对照 NS洛铂奥沙利铂,探索奥沙利铂+5FU/LV在HCC中应用的理由,铂类和氟脲嘧啶类药物是HCC全身治疗中常用的药物体外研究提示奥沙利铂有抗肝癌的作用 诱导HepG2肝癌细胞凋亡Chinese Journal of Hepatology 2004;12:374375 抑制HepG2和Hep3B肝癌细胞增殖Clarke et al. ASCO Annual Meeting 2
12、005, Abs. 4270 抑制肝癌细胞株与结直肠癌细胞株所需的药物浓度类似（IC50 分别为: 1.02.5 M 和 1.5 M )奥沙利铂 + 5FU/LV (FOLFOX4方案)是消化道肿瘤常用的化疗方案，在大量结直肠癌等消化道肿瘤的研究和临床应用中积累了充分的安全性数据，证实其耐受性良好。,奥沙利铂5-FU用于HCC的欧洲II期研究提示该方案具有一定疗效,31例转移性或无法手术切除的HCC患者 给予如下治疗: 奥沙利铂 100 mg/m2 on day 1 5-FU 200 mg/m2 on Days 114 每2周重复一次，直到肿瘤进展或出现3-4度毒性 部分缓解: 29% 肿瘤稳
13、定: 26% 中位至肿瘤进展时间: 4.5个月,Frustaci et al. ASCO Annual Meeting 2003;Abs:1346,以L-OHP为主的联合方案,中国HCC II期研究：化疗方案,FOLFOX4 (LV5FU2 + 奥沙利铂 85 mg/m2),oxaliplatin m LV m 5-FU m,中国进行的HCC II期研究,奥沙利铂+5FU/LV(FOLFOX4)方案治疗进展期HCC入组27例患者，25例可评价疗效 RR:20.0% 疾病控制率 (CR+PR+SD): 55.6% AFP 反应率 (持续降低 50%): 28 % mTTP: 2 个月 6个月生存
14、率: 80.8%; 12个月生存率: 37.5%,中国HCC II期研究中度毒性反应发生率 与使用相同方案的其他临床研究相对比,*: 根据 NCI CTC 2.0评价,研究中仅有1例SAE报告，为发热性中性粒细胞减少伴腹泻，对症治疗后完全恢复,III期研究展望,初步的研究结果显示FOLFOX4方案对HCC患者具有令人鼓舞的疗效 国内外研究具有一致性 临床上迫切需要进行随机对照的III期临床研究以进一步评价该方案在HCC患者中应用的价值,III期研究方案,R,OXA+5FU/LV q2w (FOLFOX4) (A组),ADM 50mg/m2 q3w (B组),A组 (FOLFOX4) OXA 8
15、5mg/m2 iv h0-h2 d1 LV 200mg/m2 iv ho-h2 d1,2 5FU 400mg/m2 iv 推注 而后 600mg/m2 持续静脉点滴 22 小时 d1,2 每2周重复一次B组 ADM 50 mg/m2 iv d1 每3周重复一次 持续治疗到肿瘤进展或患者不能耐受为止,Targeted Therapies: A New Generation of Cancer Treatments,抗血管形成治疗Avastin,2005年Schwartz 在ASCO会议报告的结果令人振奋， 使用贝伐单抗5mg/kg或10mg/kg，每两周重复，单药治疗13例患者11例受益，包括2
16、例PR，9例SD，目前正在继续扩大病例观察。 一般认为贝伐单抗单用时抗肿瘤疗效较弱，联合细胞毒性药物化疗可起协同作用，目前正在开展单药及联合治疗的深入研究，值得关注。,Schwartz JD, et al. Bevacizumab in hepatocellular carcinoma (HCC) in patients without metastasis and without invasion of the portal vein。Proc Am Soc Clin Oncol, 2005, 4122.,贝伐单抗+化疗,Sun W (Univ of Penn Cancer Ctr). AS
17、CO,2007:4574 Bevacizumab 5mg/kg d1, Oxaliplatin 130mg/m2 d1, Capecitabine 825mg/m2 bid d1-14 30/27, 3 PR, 21 SD, PFS 5.4m Husk C. ASCO,2008:4603 X 825mg/m2 bid d1-14, A 7.5mg/kg d1, q3w 45pts, 4 PR,19 SD, DCR 52%, Pts with CLIP score 3: 34pts, mPFS 3.6m, mOS 8.2m Pts with CLIP score =4: 11pts, mPFS
18、1.4m, mOS 3.3m,EGFRI+化疗,S Louafi. ASCO,2007:4594 44/35例HCC，Erbitux+GEMOX ORR 23%，DCR 65%，AFP下降50%者50% ONeil BH. ASCO,2008:4604 Oxaliplatin 130mg/m2 d1, Capecitabine 850mg/m2 bid d1-14, Ctx 400mg/m2 d1 followed by 250mg/m2 weekly. 20pts, 2 PR, 13 SD, mTTP 4.3m High rate of SD!,索拉非尼+化疗,Shen Y. Phase I
19、I study of sorafenib plus tegafur/uracil (UFT) in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). UFT 125mg/m2 bid, S 400mg/m2 bid, continuously 24pts, 3(12.5%)PR, 11(45.8%)SD, mPFS 3.7m,沙利度胺+化疗,沙利度胺可能使HCC患者病情稳定，延长生存，在联合治疗中的地位有待进一步研究。 Jeong: 联合沙利度胺（400mg，1/晚）和卡培他滨（750mg/m2，2/日，d1-14）治疗HCC，19例
20、中取得1例CR，4例PR，4例SD持续3月以上，疗效可喜，同时患者耐受性良好 ASCO,2006,4142 UFT 125mg/m2 bid, Thlidomide 100mg/m2 bid, continuously 21pts, 2(9.5%)PR, 4(19%)SD, mPFS 1.8m, mOS 5.4m Hsu C (Taiwan). ASCO,2008:15598,MTT+化疗 (Ongoing Trials),Sources: Trial Trove, ClinicalTrials.gov (NCI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, E
21、spicom, IDdB3, BioPharm Insight, MedTrack,MTT+化疗 (Ongoing Trials),Sources: Trial Trove, ClinicalTrials.gov (NCI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioPharm Insight, MedTrack; UFUR = Tegafur/uracil,中医治疗,亚临床肝癌AFP升高，而肝内未见占位性病变 肝硬化明显，肝功能严重损害或全身情况差，血象较低或不适合手术、放射、化疗治疗的各型、各期患者 手术、放疗、介入及
22、化疗等综合治疗的一部分 药物：康莱特、榄香烯乳、华蟾素、苦参注射液、斑蝥注射液、消癌平注射液、鸦胆子油乳注射液、艾迪注射液、得力生注射液；参莲胶囊、肝复乐、槐耳颗粒、软坚口服液,中药+化疗,Yen Y. Phase I/II study of capecitabine and PHY906 in hepatocellular carcinoma. ASCO2008:4610 Capecitabine750mg Bid, PHY906 800mg Bid 34pts, 27pts evaluable, 4(14.8%)MR, 14(51.9%)SD, 9(33.3%)PD, PFS 9.2m, 1y suvival 68%,加强规范化治疗,循证医学 多学科综合治疗 肿瘤生物学的深入研究 维护科学道德,辅助治疗,辅助治疗,联合治疗,姑息治疗,谢 谢!,
