1、,肝 性 脑 病 的 诊 治,上海交通大学医学院附属 瑞金医院感染科 谢青,急、慢性肝病的一个严重神经心理并发症，可发生于 肝硬化 门体静脉吻合术后 (shunt) 暴发性肝功能衰竭是代谢紊乱性中枢神经系统综合征，其特征性的表现为 性格行为改变 智力损害 意识障碍,肝性脑病（HE）的定义,肝性脑病的病因,(大部分由慢性肝病引起) 肝炎肝硬化 晚期血吸虫性肝病 酒精性肝硬化 慢性药物性肝病 心源性肝硬化 肝豆状核变性 (Wilsons Disease) 血色病 门体分流术后,(小部分见于急性肝病或FHF) 重症急性病毒性肝炎 急性中毒性肝病 急性药物性肝病(更少见) 原发性肝癌 急性妊娠期脂肪肝
2、 严重胆道感染 门静脉血栓形成,肝性脑病的诱因,消化道出血 感染 精神性药物 饮食不当 尿毒症,利尿剂 脱水 便秘 低钾或高钾血症 低钠血症,肝性脑病的发病机制,病理生理基础肝细胞功能衰竭 + 门体分流肝病 (内因) 脑病 (结果)(诱因) 多方面的代谢紊乱，多种因素综合作用的结果,HE 发病机制还不是很清楚 达成共识的机制：血氨水平升高炎性反应,星型胶质细胞肿胀 脑内液体积蓄、脑水肿,肝性脑病的发病机制 (1),肝病,代谢、解毒 ,肝内外门体分流 ,体循环血中(肠源性)毒性和/或神经活性物质 浓度 和/或 比例失调,血脑屏障通透性改变,中枢神经系统异常,肝性脑病的发病机制 (2) 氨中毒学说
3、,氨的形成 肠道(为主)、肾和骨骼肌 氨的清除 尿素合成，谷氨酸和谷氨酰胺合成，肾排泄尿素和NH4+ 氨对中枢神经系统的毒性 干扰能量代谢 氨增高的原因及影响因素 (肝性脑病发生的诱因),肝性脑病的发病机制 (3) 炎症,氨代谢异常不能解释所有HE的神经系统改变 出现肝硬化失代偿最主要参与因素是败血症 伴有SIRS的肝硬化患者高氨血症口服氨基酸后神经症状加重，SIRS 控制后症状明显减轻 MHE的出现和程度不受血氨水平和肝病严重程度影响 MHE患者血清炎性指标明显升高：TNF-a、CRP、IL-6等,肝性脑病的发病机制 (4) 其他机制,神经类固醇（Neurosteroids) 参与HE 的发
4、病机制，主要由脑内星型胶质细胞产生 从胆固醇和类固醇前体在中枢和外周神经系统内合成 肝衰竭患者体内积聚的氨和镁可以通过转运蛋白增加神经类固醇的合成 是GABA受体的阳性调节剂 氧、亚硝基应激 活性氮（RNS）、活性氧（ROS）：改变血脑屏障通透性，促进星型胶质细胞肿胀和脑水肿MHE患者血清炎性指标明显升高：TNF-a、CRP、IL-6等,0期：人格与行为无可发现的变化，无扑翼样震颤1期：意识细微改变，欣快或焦虑，注意时间缩短，加减能力受损，嗜睡或失眠，睡眠倒错，可见扑翼样震颤。2期：怠倦、冷漠、失定向、行为异常、言语含糊、扑翼样震颤明显。3期：明显失定向，行为古怪，半木僵-木僵，通常无扑翼样震
5、颤，刺激有反应。4期：昏迷（刺激无反应）,肝性脑病分期,轻微型临床肝性脑病(MHE)：定义,有肝病及门体分流基础 无肝性脑病症状 心理智能测验或大脑诱发电位检查表现异常,轻微型肝性脑病：诊断,常规的临床检查无病理异常结果发现神经精神测试显示有智能和运动功能的改变 注意力减低 日常生活方式的改变 (疲劳) 睡眠清醒周期紊乱 认知力削弱 运动功能变化,发生率：占肝硬化患者30-84%* 操作与反应能力下降 是发生意外的原因之一 最后可发生肝性脑病,轻微型肝性脑病：诊治意义,*：亚临床肝性脑病的流行病学调查 曾峥 李瑜元 等，中华肝脏杂志2003年第11卷第11期,轻微型肝性脑病：诊断方法,神经生理
6、学测试,脑电图（EEG）: - 平均的主要节率改变 听觉诱发电位: - p300潜伏期延长,神经心理学测试,数字连接试验A和B 连线试验 连续打点试验 数字符号试验,缺点：假阳性、受教育程度影响、费时、操作繁琐等,Base-line NCT data of the control group (mean and standard deviation in seconds),NCT A NCT B nMean SD Mean SD Whole group 31.6 11.8 78.7 33.4 2491830 years 23.2 7.0 55.2 15.2 81 3140 years 29.2
7、 8.9 72.6 26.8 52 4150 years 34.8 10.3 84.1 27.1 46 5160 years 38.1 10.3 95.2 28.6 39 60 years 45.0 11.9 121.9 40.0 31Blue collar 35.1 11.9 92.5 36.0 130 White collar 27.9 10.8 63.6 22.6 108School grade 1 43.3 11.4 117.6 35.8 52 School grade 2 31.2 9.9 75.4 23.5 127 School grade 3 23.8 8.0 56.0 19.3
8、 70Weissenborn K. et al,肝性脑病的治疗,目前肝性脑病的诊断与处理尚无金标准,肝性脑病：处理,查明及去除诱因,减少肠内氮质,长期治疗的估计,治疗原则,肝性脑病的处理,排除脑病的其他原因,识别脑病的可能原因,肝性脑病的经验治疗,低氧 高钙 酸中毒 尿毒症 对CNS药物的敏感性 电解质改变 癫痫或中风前 颅内出血 CNS脓毒血症 脑水肿或颅内高压 低糖血症 胰腺性脑病 药物中毒,脓毒血症 胃肠道出血 便秘 蛋白摄入过多 脱水 CNS活性药物 乳果糖治疗依从性差 低钾和/或碱中毒 麻醉前 小肠阻塞 尿毒症 肝癌 严重肝损,乳果糖15-30ml, BIW,po 利福昔明550mg
9、,BIW,po 新霉素500mg,Qid,po 万古霉素250mg,Qid,po 氟马西尼1-3mg,iv,肝性脑病：治疗特殊策略,肝功能衰竭导致的急性肝性脑病 限制蛋白质 肠道清洁 适当给予葡萄糖 消除前述诱发因素 肝硬化导致的慢性肝性脑病 素食并给予适当的热量和蛋白质 必要时补充酪蛋白水解化合物 乳果糖 补充锌 鸟氨酸门冬氨酸,用智能测试量化受损程度: 建议素食 开始用乳果糖 (目的: 2-3次 软便/天) 如果2个月后智能测试仍异常: 加用鸟氨酸门冬氨酸,轻微型肝性脑病：治疗策略,在肝性脑病处理中需要注意 的若干问题,一、关于肝性脑病与脑水肿的问题,肝性脑病：毒性物质在CNS内蓄积脑功能
10、改变，只要肝衰竭有所改善，呈可逆性、非致死性。 脑水肿：毒性物质在CNS内蓄积脑容积增加，包括脑、脑脊液及其血液，可引起颅内高压、脑疝及脑死亡，故在一定程度上呈不可逆性、致死性。,脑水肿,脑水肿：ALF最常见且最严重的并发症 其发生与肝性脑病的分级相关 脑水肿很少见于III级肝性脑病患者中 当进展到III级或IV级肝性脑病时，脑水肿发生的危险度分别增加25%35%、65%75%甚至更高,甘露醇：治疗脑水肿的主要方法 注意：快速滴注或推注！,全身适度降温疗法 （3234）， 亦可以防治脑水肿。,电解质紊乱是重症肝病常见的并发症之一，是预后不良的预测因子 反复不能纠正的低钠血症，是肝移植的一个危险
11、因子，低钠血症可影响大脑功能和诱发肝性脑病 在纠正低钠血症时应注意不宜过快过多补钠，以防止脑实质脱髓鞘样病变，导致昏迷不醒 脑实质脱髓鞘样病变可通过脑MRI确诊,二、关于肝性脑病与代谢紊乱的问题,血清钠120mmol/l，以限制水的摄入为主 血清钠120mmol/l，宜积极处理： Vaptans的新药（托伐普坦）,蛋白质摄入 一般无肝性脑病时不应限制蛋白摄入：1.2g/kg 如不能耐受动物蛋白：植物蛋白、 BCAA 相关降氨措施 乳果糖 口服抗生素：利福昔明等 增强肝脏清除氨的能力： L鸟氨酸-L天门冬氨酸(LOLA),三、关于肝性脑病处理中降氨措施问题,乳果糖在治疗肝性脑病中的作用,治疗肝性
12、脑病的一线药物非吸收的双糖类药物降低肠内pH值，干扰肠道内粘膜对谷氨酰胺的摄取降低氨的合成和吸收口服给药/鼻饲给药/灌肠15-30ml，Biw，po 2-3次软的大便灌肠：乳果糖300ml1L生理盐水，保留1小时不良反应：正常剂量：腹胀、口腔甜味超常剂量：严重脱水、低钠血症、脑病加重,口服抗菌素：新霉素、巴隆霉素、甲硝唑、万古霉素 利福昔明： 合成、结构似利福平 广谱抗菌：厌氧、需氧菌 全身吸收少，几无副作用 短期用无细菌耐药 103例，3级HE利福昔明5-10天有效率与双糖相似均80%症状改善或消失,口服抗菌素在治疗肝性脑病中的作用,鸟氨酸-门冬氨酸： L鸟氨酸-L天门冬氨酸(LOLA) 提
13、供尿素及谷氨酰胺合成的基质 氮源性负荷时预防氨的增加126例肝硬化、高血氨、HE患者LOLA组：LOLA 20g iv/4h7天安慰剂组：不用LOLA结果：LOLA组血氨，临床改善，生理检测好转,鸟氨酸-门冬氨酸在治疗肝性脑病中的作用,增强肝脏清除氨的能力,门冬氨酸鸟氨酸的作用机理,线粒体,胞液,谷氨酰氨,尿素,谷氨酰氨酶,NH4+,NH4+,氨基甲酰磷酸酶,Cbm-P,HCO3-,谷氨酰氨,线粒体,Zytosol,鸟氨酸,+,a-酮戊二酸 门冬氨酸,苹果酸,a-Keto-glutarate,胞液,四、其他治疗措施,人工肝脏支持,分子吸附再循环系统（MARS）molecular absorbe
14、nt recirculating system70例3、4组HE分二组。A组：常规治疗MARS*6h/d6B组：常规治疗治疗终点：HE改善2级结果：A组精神状态较B组改善明显且迅速。 肝移植：有效的治疗方法 干/肝细胞移植,轻微肝性脑病诊治流程,An Algosith in for the management of Hepatic Gricephalopathy Berk PD KD Mullen .et al Seminars in Liver Disease 2007 27.Suppl 2. 32-47,肝硬化Child Pugh A级、轻微、或无HE症状神经系检查正常,PSE症状 心理
15、智能检测,如无心理智能检测方法，而临床高度 怀疑轻微HE，治疗试验,PSE试验记分在正常范围,2个或2个以上PSE检测方法记分2个正常的标准差,患者出现神经系统症状或 6个月后再检测,轻微HE诊断成立,启用乳果糖治疗,乳果糖治疗失败或不耐受，改用利福昔明,显性HE诊治流程,肝硬化Child Pugh A.B或C级 临床有HE症状或体征,查明诱因 了解生命体征及容量状况 有否出血与感染 有否低O2、低血糖、贫血、低钾 代谢性碱中毒及其它代谢异常 大脑MR或CT神经系统可能的异常,纠正诱因 去除镇静或安眠药 Iv补液，纠正电解质失衡 控制出血 治疗感染,I-级HE 开始乳果糖治疗2-3次大便/日 如乳果糖不耐受或无效利福昔明或LOLA 如证实蛋白不耐受植物饮食补ZN, BCAA 如持续或反复发作HE肝移植,-级HE 收入院（ICU） 支持治疗，注意气道，抗菌素，TPN, 必要时人工呼吸 乳果糖（灌肠或肠内用药） 如乳果糖不耐受或无效利福昔明（LOLA） 昏迷病人考虑用氟马西尼 肝移植,总 结,HE是急、慢性肝病严重的神经心理并发症除了炎症、神经类固醇外，氨是HE产生的核心发病机制OHE：具有神经系统异常的临床表现MHE: 常规临床检查无异常、神经精神测试有改变治疗原则：查明及去除诱因减少肠内氮质长期治疗的评估乳果糖和利福昔明是FDA批准用于HE治疗的一线药物,谢谢！,
