1、冠心病的调脂治疗,中山大学附属第一医院 心内科 曾群英,流行病学,2005年我国城乡居民十大死因 （卫生部4.27-06公布，全国30个市.78县调查材料）,城市（92.03%） 恶性肿瘤 脑血管病 心脏病 呼吸系统疾病 损伤及中毒 消化病 内分泌/营养代谢 泌尿生殖病 精神障碍 神经系统,农村（91.9%） 呼吸病 脑血管 恶性肿瘤 心脏病 损伤/中毒 消化病 泌尿生殖病 内分泌/营养代谢 肺结核 精神障碍,2005年我国城乡居民十大死因 （卫生部4.27-06公布，全国30个市.78县调查材料）,城市医院 呼吸病 消化病 损伤/中风/外因 妊娠/分娩/产辱期 泌尿生殖病 恶性肿瘤 传染/寄
2、生虫病 脑血管病 缺血性心脏病 肌肉骨骼、结缔组织,县级医院 损伤/中风/外因 呼吸病 妊娠/分娩/产辱期 消化病 脑血管病 泌尿生殖病 传染/寄生虫病 围生期病 缺血性心脏病 恶性肿瘤,中国40或40岁以上男/女死亡率前五名,男性1肿瘤 2心血管病 3脑血管病 4意外事故 5感染性疾病,女性1心血管病 2脑血管病 3肿瘤 4肺炎/流感 5感染性疾病,香港冠心病男/女死亡率,男 女 15-44岁 1 : 12 45-64岁 1 : 4.2,中国每年心脑血管病死亡率,260万人/年7218人/天1人/12秒,我国及广东人群状况调查,我国: 高脂血症 (18岁以上) 1.86亿 人 肥胖 6000
3、万人 超重39%,肥胖97% 糖尿病 4000万人 新标准6000万广东: 肥胖/超重: 城市 26.4% 农村 6.7% 城市比农村高4倍, 2004年中国政府公布第4次,成年人 血脂异常 18.6% TC 2.9% TG 11.9% LDL 7.4% TC边缘 3.9% 总人数约1.6亿,260万人/年死于心脏血管病其中77%与TC有关,中国心脏研究 （China Heart surrey）,单位 7城市52家医院 时间：2005年06月01日2005年09月31日 对象：符合冠心病住院患者连续入选，有效病例-3513例 结果：过去确诊糖尿病1153例，入院后两次空腹血糖符合DM 97例两
4、者共1250例,中国心脏研究 （China Heart surrey）,OGTT 2263例 DM 609例，血糖调节异常888例住院 CAS 中 DM 病人患病率 52.9% 糖调节受损 24.0% 两者合计 76.9%其中：例合并DM病人，入院以来就从未被诊断者占糖调节异常病人几乎全漏诊，合计漏诊病人占57.3%,冠心病与血脂,INTERHEART实验 （中国参加的52个国家进行试验）,AMI 九大危险因素APOB/APOA1（5 :1）（增加4倍）目前吸烟 （增加3倍）DMHBPD腹型肥胖（3:1）心理社会因素每日蔬菜和水果消耗运动酒精摄入（3次/周）,美国弗莱明翰(Framingham
5、)心脏研究,全镇28000居民,30年追踪研究 结果 TC7.8mmol/L(300mg/dl) CAD发生率90% TC=6.3mmol/L(244mg/dl) 比TC4.9mmol/L(190mg/dl)者,CAD危险性增高7倍,中国住院冠心病患者血脂异常情况,China Heart Survey 研究 时间:2005.06.012005.09.31 参与:北京、上海、广州、南京、杭州、天津、武汉7个城市52家医院，病例3513人 类型：慢性AP 788例(22.4%)OMI 400例(11.4%)ACS 1937例(55.1%)合并两件以上 388例(11.0%),中国住院冠心病患者血脂
6、异常情况,性别: 男 2341例(66.9%)年龄 66岁女 1172例(33.4%)年龄 70岁 血脂情况:1项或以上异常 76.0%50岁 88.4%50-59岁 84.0%60-69岁 75.9%70岁 71.5%慢性AP 72.9%OMI 73.0%ACS 78.2%2种以上CAD 75.7%,血脂异常急诊入院者 75.8%择期入院者 76.3% 接受调脂2071例血脂异常者 占60%其中强化剂量 占30%,中国住院冠心病患者血脂异常情况,调降脂的益处,调/降脂益处,1、降低心脑血管事件，死亡率（30-40%） 2、CHD，稳定性冠心病，PCI/CABG术后再建，一级，二级预防 3、抗
7、炎，改善血管内皮功能 4、左心室功能，心力衰竭 5、抗AS 预防血栓形成 6、代谢综合症,他汀调降脂的作用,(1) 全面调/降脂 (2) 调/降脂外的作用 改善内皮功能； 减少炎症反应(CRPSAA -血清淀粉样蛋白)； 稳定斑块； 抑制脂质氧化； 改善糖耐量； 减少血小板聚集； 逆转LVH。,调降脂药物分类,他汀类,普伐他汀(美百乐镇) 2040mg qn 洛伐他汀(美降之) 2040mg qn 辛伐他汀 (舒降之) 2040mg qn 氟伐他汀(来适可) 4080mg qn 阿托伐他汀(立普妥，阿乐LiPitor) 1080mg qn 西立伐他汀(拜斯亭) 0.30.8mg qn 瑞苏伐他
8、汀（可定） 510mg qd/qn 匹伐他汀 24mg qn 血脂康 36# tid 脂必妥 2# tid 试验 PROVIE-IT、LIPID、CARE、 4S、 MIRAC、 HPS、A to E、TNT、SEAR cH、IDEAL等。,贝 特 类,非诺贝特(立/力平酯) 0.2 qn 0.1 tid 益多脂(特调脂) 0.25 bid 吉非贝齐(诺衡) 0.6 bid 苯扎贝特(必阴脂) 0.2 tid,烟酸及其他类,缓释剂 、长效制剂 丙丁酚 鱼油,抑TC吸收剂,依泽麦布（Ezetimile）益适纯1050mg/d,新型调脂药物,黄连素 沙烯合成酶抑制剂 PCSK9无义突变（LDL受体
9、合成延缓） CETP抑制剂 PPAR（三个亚体过氧化酶受体抑制剂）,黄连素 (JD jiang医学生物工程研究所.中国医学科学院),黄连素:从黄莲分离出来得复合物.分子量37.1 使用方法:1g/d 3个月 结果: TC 29% TG 35%LDL-C 25%肝酶 肾无改变 机制:上调LDLR表达,可稳定mRNA、LDLRmRNA部分得非翻译区黄连素得调节效能.,调降脂的策略,各危险层次调降脂目标 (2004年ATP-2),a.CHD:有心梗,不稳定心绞痛,稳定心绞痛,冠脉手术(介入或搭桥),临床明显心肌缺血证据 b.CHD等危:临床非冠脉的动脉粥样硬化疾病(外周动脉疾病/腹主动脉瘤/颈动脉疾
10、病/TIA/颈源性中风/颈动脉阻塞50%),糖尿病,CHD有2+危险因素并10年风险20% c.仅适用与非常高风险的病人,包括已有CVD加(1)多种主要危险因素(特别是糖尿病);(2)严重并难以控制的危险因素(特别是持续吸烟);(3)代谢综合症的多重危险因素(特别是高甘油三脂200mg/dl+非HDL-C130mg/dl+低HDL-C40mg/dl);(4)基于PROVE-IT,病人有急性冠脉综合症.此目标不适合非常高风险病人 d.充分考虑要降低LDL-C幅度至少30-40% e.基于已有临床研究,在基线或生活方式改变治疗的基础上,LDL-C水平为100-129mg/dl可开始药物治疗以达到L
11、DL-C100mg/dl,这并非强制性的,合理降脂，据不同人群进行达标,高危患者应强化降脂2004年，ATP（美国成年人胆固醇教育计划）组更新报告（建议ATP（2）极高危患者-已有明确CHD同时并有：(1)多种主要危险因素（尤其是DM）(2)严重并且未良好控制危险因素（如吸烟）(3)代谢综合症（TG.HDL）(4)ACS,中国成人血脂异常防治指南,界定值,极高危病人目标值缺血性心血管病合并ACS,糖尿病目标TC120mg/dl LDL-C80mg/dl基线水平降低LDL-C 30-40%,强化降脂程度/目标 ,冠心病等危症：包括DM，患过脑卒中，或外周AS，腹主动脉瘤，有症状颈动脉斑块，及有多
12、种危险因素，未来年发生MI危险大于20者,高极高危患者，无论其基数水平，LDL从基线水平下降30-40%,强化降脂程度/目标 ,用药： 普伐他汀 20-40mg/d 洛伐他汀 40mg/d 阿托伐他汀 10-20mg/d 辛伐他汀 20-40mg/d 氟伐他汀 40-80mg/d 罗苏伐他汀 5-10mg/d 循征依据：4S,LIPHD,PROVE-IT,CARE,DIEAL,TNT等,合理降脂，据不同人群进行达标,低危险人群可用小剂量他汀 ATP（）：并非所有他汀都须进行强化降脂 循证医学证据： WOSCOPS (苏格兰CHD研究)： 美百乐镇 40mg/d LDLC 26% CHD危险31
13、% ASCOT： 阿托伐他汀 10mg/d LDLC 35% CHD危险36%MEGA（日本成年人高胆固醇增高一级预防研究）: 美百乐镇 10-20mg /d, LDLC18% ， HDLC6% , TG8% , CHD危险 33 %,调降脂的安全性,合理降脂，利益风险同在,大多数他汀治疗时安全，但要注意，就像“双刃剑”，得失利弊要权衡,关于他汀类药物 安全性临床建议 （ACC/AHA/NHLBI ）,为预防他汀相关肌病发生，需注意以下因素：（1）高龄 尤以80岁患者 （2）体型瘦小，虚弱 （3）多系统疾病，如慢性肾功能不全，尤以糖尿病引致者 （4）合用多种药物或饮食，如吉非罗齐，烟酸，维拉帕
14、米，环孢霉素，吡咯抗真菌药，红霉素，克拉霉素，HIV蛋白霉抑制剂，抗抑郁药，胺碘酮，大量西柚汁，酗酒等。 （5）围术期 （6）孕妇，哺乳期妇女,他汀类药物安全性 ,安全性:卓越安全1.肝脏:肝酶(ALT/AST大于3倍正常上限) 1/1000肝衰竭:1/100万个处方2.神经:荟萃分析:外周神经病变很少,但95%cl:1.1-1.3 P=0.001少数他汀使认知功能退化3.肾脏:FDA/AERS数字库,肾衰 0.3-0.9/100万个处方4.肌肉:21个临床荟萃分析:疾病(肌肉症状+CK10倍正常值上限):5/10万人.年肌溶解:1.6/10万人.年肌 痛: 1.5-3.0%,他汀类药物安全性
15、 ,建议:1.关于肝与他汀安全性推荐建议(1).以下情况需继续监测转氨酶水平:开始治疗前,初始治疗12周后,增加剂量后(2).应警惕潜在肝毒性的信号:黄疸,不适,贫乏无力等.肝毒性的证据包括:黄疸,肝肿大,间接胆红素升高和凝血酶原时间延长(3).若有他汀导致显著肝损伤的客观证据,应停用他汀(4).孤立的无症状性转氨酶升高1-3倍上限,没有不必要停用他汀(5).孤立的无症状性转氨酶升高3倍正常上限,需重复测量,如仍高,需排除其他病因.根据临床情况决定是继续、减量还是停用他汀.,他汀类药物安全性 ,建议:2.神经疾病与他汀安全性推荐建议(1).不推荐为了预知外周神经病和认知障碍,对接受他汀治疗的患
16、者进行特殊的或者常规的神经病学监测(2).患外周神经病和认知障碍的患者,在接受他汀治疗时要进行全面的神经系统评估(3).如果神经症状的其他病因没有识别出来,停用他汀一段时间,确认他汀与此是否有关是合理的.为了排除可逆的外周神经病,他汀治疗应该停用3-6个月.为了排除认知障碍,他汀治疗应停用1-3个月(4).停用他汀后,若患者症状改善,可以做出他汀相关外周神经病和认知障碍的假设诊断.然而,若他汀治疗已获得益处,重新启动他汀治疗应被考虑(5).若患者得神经症状在停用他汀得时期内没有改善,根据风险-获益分析,应再次启动他汀治疗.,他汀类药物安全性 ,建议3.肾脏与他汀治疗建议(1).他汀治疗过程中,
17、没有必要经常监测肌酐和蛋白尿(2).如果肌酐升高但不合并横纹肌溶解,没有必要停用或减小他汀剂量(3).他汀治疗过程中,若蛋白尿继续进展,没有必要停用他汀(4).慢性肾病合并非禁忌症,但中至重度肾衰得患者,剂量需做调整,他汀类药物安全性 ,建议:4.肌肉与他汀安全性建议(1).在他汀治疗过程中,没有必要对无症状得患者检测CK水平(2).对有症状得患者需要监测CK以判断肌肉损伤得程度,对是否继续治疗或改变剂量做出决策(3).横纹肌溶解得患者(CK10倍正常上限+肌酐升高)应停用他汀,冠心病的二级预防指南,AHA/ACC更新冠心病预防指南 (2006年更新版),推荐分级和证据水平的定义 推荐分级:
18、级:充分证据证实和/或广泛认可这个治疗方式有效 级:对这个治疗的有效性有不一致的证据和/或观点有争议 a:证据或观点支持这种治疗 b:证据或观点不能很好的确定这种治疗的有效性 级:充分证据证实和/或广泛认为这种治疗无效,且在一些情况下可能有害,AHA/ACC更新冠心病预防指南 (2006年更新版),证据水平 A级:资料来自多中心或荟萃分析 B级:资料来自单中心研究或非随机研究 C级:专家们的一致意见,病例研究或标准治疗,AHA/ACC更新冠心病预防指南 (2006年更新版),血脂控制目标LDLC10g/d)摄入可进一步降低LDL-C; 增加日常体力活动并控制体重(ICB); 为降低危险,鼓励以
19、鱼3或鱼油胶囊的形式增加W3脂肪酸摄入(1g/d),尤其在治疗高TG-C时,通常需要提高剂量(bCB),AHA/ACC更新冠心病预防指南 (2006年更新版),血脂控制 评估所有患者的空腹脂质谱,急性心血管或CA事件患者在入院24H内完善检查,对住院患者,在出院前依据一下方案开始降脂药物治疗: 应LDL-C100mg/dl : I（A） 可进一步降低LDL-C70mg/dl :a（A） 如果基础LDL-C100mg/dl.可开始使用降LDL-C药物: I（A） 如果治疗过程中LDL-C100mg/dl,需要加强降LDL-C治疗(可能需要联合使用降LDL-C药物):I（A） 如果基础LDL-C在
20、70-100mg/dl之间,可将LDL-C降至小于70mg/dl:a（B）,AHA/ACC更新冠心病预防指南 (2006年更新版),血脂控制 如果TG在200-499mg/dl之间,非HDL-C(TC-HDLC-C)应130mg/dl:I（B） 可进一步将非HDL-C降至100mg/dl:a（B） 降低非HDL-C治疗选择有: (1)加大降LDL-C治疗强度:I（B） (2)烟酸类治疗(在降低LDL-C治疗后:a（B） (3)贝特类治疗应在降LDL-C治疗后:a（B） (4)如果TG500mg/dl为预防胰腺炎,应在降LDL-C治疗前使用贝特类或烟酸,并在降TG治疗后将LDL-C降至目标水平,
21、如有可能,并将非HDL-C控制在130mg/dl:I（C）,中国成人血脂异常防治指南,特点:（1）中国人生活方式、血脂水平、遗传特点（2）近十年来中国血脂丰富循证医学证据（3）参考国际上血脂异常防治经验,中国成人血脂异常防治指南,危险分层：1、极高危：CAD及AS患者有CAS、DM目标值：LDL-C80mg/dl或比基线降低30402、高危：目标值：LDL-C100mg/dl,中国成人血脂异常防治指南,国内调脂形势：血脂异常 占18.8% 约1.6亿2005年北京、上海、广州等6大城市 25家三甲医院2071例血脂异常接受调脂 60 其中大剂量30LDL-C70mg/dl 占12LDL-C100mg/dl 占40,中国成人血脂异常防治指南,他汀类药物合用：依泽麦布烟酸黄连素鲨烯合成酸抑制剂PCSK9,中国成人血脂异常防治指南,升高HDL-C，HDL-C1（CAD风险3） (1)HDLC蛋白表白: ABCA1,ABCG1,SKB1,C细胞表面蛋白,介导细胞内TC外流 目前药物通过上述蛋白表达增强或活性增强 (2)急性诱导性治疗:用APOA1,静注升高HDL-C作用: 1)抗AS, (Circulation 2004, ARBITER试验)IWT 2)稳定和逆转斑块 3)抗炎,谢 谢!,
