1、长时间靶控麻醉瑞芬太尼实测浓度和 预测浓度差值分析及系统功能评价,研究生 金树安,导 师 类维富 教授,目的,观察分析长时间靶控输注瑞芬太尼手术中瑞芬太尼实测 浓度与预测浓度的差值,评价用于国人时TCI系统性能。,方法,一般资料,随机选取2003年11月2004年1月在山东大学齐鲁医院接受气管插管全麻下神经外科手术病人20例，ASA分级III级，其中男性12例，女性8例，年龄2854岁，体重4984.5kg，手术种类包括脑膜瘤、脑内血管瘤、脑脊液鼻漏、听神经瘤、脑内多发性囊虫病。,病例选择,红细胞压积（Hct）30%，血红蛋白(Hb)110g/L； 体重在标准体重15%以内； 无明显的肝肾功能
2、异常，无代谢性疾病； 无神经肌肉系统疾病； 术前无水电解质及酸碱平衡紊乱； 术前十五日内未服单胺氧化酶抑制剂； 无全身感染； 无严重高血压或低血压休克；,病例剔除,术中大量出血,有自体血回输或异体血输注； 术中出现严重高血压或低血压休克； 术中因故不能抽血者； 手术时间短于3h,仪器,TCI-I型注射泵：由山东大学齐鲁医院课题组开发,北京思路高高科技发展有限公司生产，内嵌Minto等的药代动力学参数 。API 4000型液相色谱质谱联用仪：美国AB公司生产，配有电喷雾离子化源（ESI）以及analysist3.1数据处理系统。Alligence 1100型高效液相色谱输液泵：日本惠普公司生产。
3、HXD-1型多功能脑电肌松监测仪：黑龙江华翔科技开发公司生产。,药品与试剂,注射用盐酸瑞芬太尼：宜昌人福药业有限责任公司生产。瑞芬太尼标准品：由宜昌人福药业有限公司提供。盐酸班布特罗(bambuterol)：内标，安徽省药物研究院提供。丙泊酚注射液（得普利麻）瑞典Fresenius Kabi AB公司生产。维库溴胺注射液(万可松）：荷兰欧加农公司生产。,术前用药,阿托品0.0070.01mg/kg 鲁米那钠12mg/kg 术前30分钟肌注。,麻醉及监测,入室后 开放一侧下肢静脉 ，用于静脉输液及药物注射，对侧行静脉穿刺置管以备术中抽血。连续监测无创动脉血压、心电图、脉博血氧饱和度、心率变异系数
4、、LF、HF。,麻醉诱导,静脉注射异丙酚2mg/kg，待病人意识有消失后静注维库溴胺0.1mg/kg，然后以4ng/ml为效应室靶浓度靶控输注瑞芬太尼，于注药120150秒后行气管内插管，接Drager麻醉机进行机械通气，潮气量810ml/kg，呼吸频率每钟1214次。,麻醉维持,气管插管后，异丙酚 60g/kg/min持续输注，瑞芬太尼以4ng/ml为靶浓度持续输注、间断推注维库溴胺 ，术中均不用吸入性麻醉剂 。气管插管后将瑞芬太尼靶浓度下调0.2ng/ml，切皮前需上调靶浓度0.2ng/ml。术中根据麻醉深度及手术需要调整麻醉剂用量。,出现以下情况时瑞芬太尼以0.2ng/ml递增靶浓度,H
5、R95次/分； SBP比基础值增高30%； 产生自主神经反应如流泪、出汗等。 HRV25 ；若有低血压(SBP值比基础降低30%)，瑞芬太尼以0.2ng/ml递减靶浓度，持续性低血压（低血压持续超过10min），即以25%靶浓度递减,并加快输液速度。手术结束时先停异丙酚，再停用瑞芬太尼。,样品采集,在TCI系统调整显示血浆浓度稳定后分别于麻醉前、瑞芬太尼TCI后5、30、60、120、180min时（分别记为t0-6）抽取静脉血，采血量2ml，立即置于用肝素抗凝的试管中，放在冰水混合中降温，于20分钟内离心15分钟(3000转/分），取血浆0.5ml保存于-70冰箱内 待检。,血浆样品处理,取
6、血浆0.3ml，置于 5ml具塞试管中，依次加入流动相30l,1mol/L NaOH溶液30l,涡流30s。加提取溶剂乙醚-二氯甲烷（100：50）1ml，往复振荡10min，离心5min，取有机相于40空气流下吹干。残留物加100l流动相溶解，取20l进样。,色谱条件,色谱柱为Zorbax SB C18柱，150mm 2.1mm ID， 3.5m粒径（美国HP公司）；流动相为乙腈-甲醇-5 mmol/L醋酸铵缓冲盐（pH2,50:70:140）；流速为 0.2ml/min，柱温为20。,质谱条件,离子源为ESI源：源电压4.5kV；加热毛细管温度280；鞘气（N2）压力0.6MPa；辅助气（
7、N2）流速20au;碰撞气（Ar）压力1.9Pa。碰撞诱导解离（CID）电压28V；正离子方式检测；扫描方式为选择反应监测（SRM），用于定量分析监测的离子分别为m/z377m/z284(瑞芬太尼)和m/z368m/z293（班布特罗） ，二级全扫措，扫描时间为0.3s。,统计与分析,血浆实测瑞芬太尼浓度与预期血浆瑞芬太尼浓度所得计量资料以XS表示，两者间比较用t检验，各时点两者之间的差值比较用2检验。P0.05表示有显著性差异；P0.01表示有非常显著差异。,实测浓度与靶浓度的误差由执行误差PE的百分数表示：PE（%）=（实测值预测值）/预测值100%，TCI系统偏离度以执行误差的中位数表示
8、MDPE，精度由执行误差绝对值（APE）的中位数表示MDAPE，摆动度 用中位绝对误差表示。,结 果,1、 瑞芬太尼浓度为20g/ml，输注总量平均为12762ml，输注时间为3.24.3h。诱导后各时点瑞芬太尼实血浆测浓度均低于预测浓度P0.05，但各时点两者间的差值间没有显著差异,呈平行关系。,预测浓度与实测浓度的变化,与诱导前相比 *p0.05,5,30,60,120,180,时间(min),瑞芬台尼浓度(ng/ml),4.0,3.0,2.0,1.0,实测浓度(ct),预测浓度(ce),Ce-ct,0,2、 20例病人中有14例（70%）诱导后出现了血压下降，插管后回升，有一例病人使用了
9、升压药物（麻黄碱10mg）， 术中血液动力学稳定。HRV 、 LF/HF均较诱导前显著降低。,、,、,、,、,、,、,、,患者术中一般情况,与诱导前相比 *p0.05,TCI系统性能,3、呼吸满意时间为4.953.61min，患者停药后睁眼时间为6.213.27min拔管时间为7.153.72min，拔管后无恶心、呕吐，意识清楚。,患者一般资料,讨 论,自从1939年首次人工合成阿片类镇痛药物哌替啶以来，迄今为至人们仍致力于开发新的阿片类镇痛药物。主要以下几个方面为研发目标：具有强效镇痛作用。起效迅速，作用时间快，无蓄积作用，能随注射速度变化迅速增减镇痛效果。安全可靠，毒副作用轻，降低其对呼吸
10、循环系统的抑制作用及胃肠道反应（恶心、呕吐）等，对肝肾功能影响小。,瑞芬太尼,瑞芬太尼是1990年先在人体中作试验，1996年在美国被批准用于临床，目前已有很多国家将该药作为正规临床用药。该药与受体有很强的亲和力， 与其阿片类的不同在于N-酰基端存在的酯键，主要被组织和血液中非特异性酯酶所水解，且不受血浆胆碱酯酶 和抗胆碱酯酶 的影响，也不干扰其它酯酶代谢药物 的代谢。瑞芬太尼的主要代谢产物为瑞芬太尼酸由肾脏原型排出。,瑞芬太尼起效快，分布容积小 , 时量相关半衰期为35min，药代动力学符合三室模型,适用于TCI 。,TCI,1983年Schuter首先采用BET方法以机算机辅助给药进行全静
11、脉麻醉,即先注射负荷量,再根据药物从机体排出的速率和其从中央室向周边室转运速率向中央室补充给药。1985年Alvis根据药代动力学三室模型,以血浆药物浓度为靶浓度设计了以计算机控制的静脉输注系统。,静脉靶控输注（TCI）是药代动力学理论和计算机技术相结合的一种静脉给药方法，是应用药代动力学和药效动力学原理，通过计算机辅助直接控制目标（血浆或效应部位）浓度以期更平稳的控制麻醉深度的给药方式，该系统可以根据临床需要选择不同的目标浓度及根据麻醉的深浅随时调整给药系统，同时可以实现输注后中断（通常是由于更换、补充药物）后的补偿，能够随时显示血液及效应部位的浓度及病人的苏醒时间。,TCI主要用于,麻醉的
12、诱导和维持用于药效学研究病人的自控镇静和镇痛,TCI有以下优点,麻醉诱导迅速，利用TCI可以迅速达到靶浓度；麻醉深度易于控制，可根据临床所需和病人对药物的反应及时调整靶部位浓度，以适应不同手术操作的需要；麻醉过程平稳，可减少因血药浓度的波动而引起呼吸和循环的波动。可以通过计算机计算预测病人的苏醒时间，指导麻醉停药时机；使用方便、操作简单、不再计算药物剂量，用药方案由计算机自动计算并执行。从麻醉诱导到维持可连续控制，使麻醉医师有更多精力投入监测病人安全等重要的工作中去；节省用药，为病人节约费用。,TCI的局限性,目前临床应用的TCI系统所选用药代动力学参数多源于欧洲，由于种族、年龄、性别和体重等
13、各种因素的影响，使我们所选用的参数可能与国人患者实际的药代动力学不匹配，以及病人对药物的代谢存在较大的个体差异，从而导致预测浓度和实测浓度间存在一定的误差，出现麻醉深度与预期麻醉深度差异。,影响预测血浆浓度与实测浓度的差值的因素,首先主要取决于TCI系统的性能另一方面为测量的准确。,影响TCI系统性能的因素,计算机驱动的微泵的准确性；药代动力学数学模型数学化的精度；药代动力学参数的选择,这是影响系统准确性最主要的因素。,影响药代动力学的因素,药物的剂量 肝脏疾病 肾脏疾病 蛋白结合率 年龄 妊娠 肥胖,影响药物代谢的其它素,低温、水电酸碱平衡紊乱，大量或快速输液，吸入麻醉剂等均可影响瑞芬太尼的
14、实测浓度。可能是因低温时，使体内蛋白酶的作用效率减慢，隔室间的转运速率降低，心输出量降低，瑞芬太尼的代谢发生改变 。,结论,国人应用TCI系统靶输注瑞芬太尼，其靶浓度与实测血浆浓度差异明显P0.05。系统偏离度-32.17%和精确度32.17%均超出TCI系统性能要求30%以内的范围,但两者间成平行关系,经过调整后可应用于临床。应研究更适合于国人的药代动力学参数。,致谢,衷心感谢我的导师维富教授在我学习期间付出的坚辛劳动,感谢齐鲁医院药学部周文主任和刘安昌老师的热情帮助,感谢齐鲁医院的各位老师的指导帮助，感谢教育处各位老师对我的培养。感谢中心医院任杰主任在学业和工作上的关心和支持。,衷心感谢专家 教授在百忙抽出宝贵的时间参加论文评阅和答辩!,
