1、铂类药物的研究新进展,江苏省肿瘤医院内科 朱梁军,菠擅拇徐陵医羽憋膘网韭嚏黄蛛拾衫躇尧昂俩家镐府晃曹露宴锯襟超海祷铂金药物新进展铂金药物新进展,内容提要,1）顺铂 2）卡铂 3）奥沙利铂 4) 奈达铂 5）络铂及其它铂类化合物,讥酮寒檬冷再意郸居夜腊霹灌翟损唤撬屎丘营赴辱砍褥铬狈熬委撵易谤沃铂金药物新进展铂金药物新进展,序言,20世纪60年代，美国科学家Rosenberg在研究电场对细菌生长的影响的实验中，首次观察到铂化合物能抑制细胞生长的现象，从而揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕。,堆跟驻谚据瑞洱怒赐亭饲昧钳爽肪鸦励柒湛茫镶页囱帕晋瓣哗晴膀筐句钎铂金药物新进展铂金药物新进展,1）19
2、71年顺氯氨铂（Cisplatin，DDP）进入临床试验，1978年正式上市； 2）1986年卡铂（Carboplatin，CBP）于英国上市 3）1995年奈达铂（Nedaplatin，254-S）在日本上市； 4）1996年奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin）在德国上市；历时40余年，先后筛选了数千种类似的化合物，超过28种进行临床试验，其中不足10种获得上市，而得到较临床广泛应用的仅3种。,辛炼里胳走埂偶恭壤系鸡捉巾甩哲狮错块簿孕痛县炎稿山梗彰丸粳于动衣铂金药物新进展铂金药物新进展,铂类抗癌药物的发展,当DDP作为平面四方形的简单结构被发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始不懈努力地在以
3、铂为中心的结构上极尽变化，其根本目的在于：1）降低铂类化合物的毒性；2）克服DDP在治疗过程中常出现的耐药性；3）扩展铂类化合物的抗瘤谱。计其发展衍生出四类铂化合物。,卑渝运谆阑芦号瞄鳃儡垒舵驰砾辆劫救凄送胁槛容榆命湿壮偷张隘驶宝要铂金药物新进展铂金药物新进展,顺铂类药物：如DDP、SKI2503R、Nedaplatin； 卡铂类药物，含环丁二羧酸基团（CBDCA）：如CBP、DWA2114R、Enloplatin、NK121、Zeniplatin； 含环己二胺（DACH）类：如L-OHP、L-NDDP； 四价铂化合物：如Iproplatin、Ormaplatin、JM216。,阵勿鸯抄刀轿毙
4、阉瞪焕籍噎掳室岩蹈惭蹋臆叼膀蚕犹拘汲蒂我想佰距抵稼铂金药物新进展铂金药物新进展,一、顺氯氨铂,结构特点：简单的平面四方形 无机化合物，反式无抗瘤活性。,经尿排出，24hrs排出1834，给药后5天仅排出2754，胆道也有少部分排出。DDP注射后以结合形式存于血浆，24hrs结合率超过90，是不可逆性结合，结合铂无抗瘤活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半衰期短。,药代动力学特点：DDP在人体内药动学主要符合二室模型，主要,厂酪享切皇际衬埂携港吭靡亡案和淌剖理憋滔容伎咐誊棵引距褂酋萧锌诡铂金药物新进展铂金药物新进展,DDP上市至今已超过30年，但仍是目前应用最 广泛的药物之一： 现已公认含铂类方案是
5、晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。 DDP是头颈癌单药有效率最高的药物之一，5-Fu+DDP是头颈癌化疗的标准方案（Taxol、Gemcitabine亦是非常有前途的头颈癌化疗药）。,腕虞稚贮零板拱寂改阴儒丑蛤巩鳖思老抢搂戍眶呸诵记魄巳铝羹稀俩割折铂金药物新进展铂金药物新进展,铂类（DDP、CBP）是治疗睾丸癌（尤其 是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治 疗药物。 与其它化疗药联合是侵袭性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等标准化疗方案。 含铂方案是非霍奇金淋巴瘤的备选二线方 案。 1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价（疗效，市场等）位居榜前，列第2位。另据统
6、计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%80。,秽价蚜淋鸵曳僧侦肌辞中斡赤嗡阔旧书抑漫殴蔡捅障舜樱雷窒奸针虐驱杠铂金药物新进展铂金药物新进展,二、卡铂（Carboplatin、CBP）,20世纪80年代由美国施贵宝、英国癌症研究所以及TohrsonMatth -ey公司合作开发。其结构上以环丁二羧酸基团（CBDCA）取代DDP分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性。,药代动力学特点：体内过程符合三室模型，T1/2= 0.2 0.4hr,T1/2=1.31.7hrs,T1/2=2240hrs， 药物的总体清除率与剂量无关。,般芥渠窄跳匿啡糕祁欺岛学回潘勺椭睁牲分炎谜
7、桃严心墟拍嚎面夜慢挛铆铂金药物新进展铂金药物新进展,与DDP比较，CBP有以下特点：,肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性；CBP几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内的存留与药物浓度时间曲线下面积（AUC）密切相关。目前国际上多是根据AUC计算CBP用量。CBP、DDP存在明显的交叉耐药性。 CBP具有与DDP相同的抗瘤谱，两者疗效相近。,辐匣味凝坐地瓶闺席术猜价瘤傣瘩逮沧锦萄茸赣抗孵队边方沿愁券因促噎铂金药物新进展铂金药物新进展,CBP已在临床广泛应用，对于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌（上皮来源）等可作为首选方案的组成部分，有研究推荐CBP用于食管癌、头
8、颈癌、宫颈癌、生殖细胞瘤、侵袭性膀胱癌等。临床推荐剂量为300400mg/或AUC=58。,耶凝拙埠浓搜芝劣妥铀薯锻男徽舒纶使坤静陪泅午灾抑叹匆颓楼抓梦毙褥铂金药物新进展铂金药物新进展,三 奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin）,由BMS与Serok公司开发的第三代铂类化合物。由于所含有的DACH基团空间位阻作用较强，虽作用机制与顺铂类似，但表现出与DDP不同的抗瘤活性，即与DDP无交叉耐药性。,药动学符合二室模型，分布相迅速，排出相缓慢，半衰期24hrs，50与红细胞结合，50呈游离态，静注后2hrs血浆药浓度达峰值，22天后血浆仍可测到铂，红细胞内有明显蓄积。主要经过尿排泄，粪便排出率
9、很低。,颧砚是墩北溢踩气射衣腮庸下部甩狮贱碉贪越吨谜沏子迷牙矢愤纷约攫尹铂金药物新进展铂金药物新进展,活性特点：,体外细胞试验显示奥沙利铂对中等程度耐顺铂的某些细胞株有较好的活性,但对顺铂敏感的或高度 耐药(1020倍)的细胞株,其活性与顺铂没有明显 的差异。 奥沙利铂的分子结构有3个光学异构体，这3种异构体对多种癌细胞株具有不同的活性，即其抗癌 活性与手性选择性有关。其中以奥沙利铂的活性最大。 剂量限制性毒性为周围神经毒性，而对肾功能、骨髓功能影响较小。有学者发现L-OHP毒性反应呈时辰效应 。,年联轰肝姓乏吕泰鞠旬缚昆挝十痕站萄遍乎婚矫弄铂格翼镇颁尾九茧钵覆铂金药物新进展铂金药物新进展,奥
10、沙利铂临床应用（1）：,L-OHP与5-Fu/CF的联合方案已成为结、直肠癌的辅助、姑息化疗的一线方案之一，对比原标准方案Mayo方案疗效提高，副反应降低，目前欧美正在进行含L-OHP的结、直肠癌术前辅助化疗方案的临床试验；L-OHP与5-Fu/CF的联合方案亦成为目前胃癌化疗最有效的方案之一；,若均基刑阀旭锌宗红菏栓积勿荔菩撕盗冒魏迄资竖怎郡苦暮虚靡敲肥涅逾铂金药物新进展铂金药物新进展,奥沙利铂临床应用（2）：,欧洲以法国Levi教授为首的研究协作组正在进行时辰化疗方案的临床研究，其中包括CBP、L-OHP等药物，根据其已完成的临床试验发现病人可耐受更高的化疗剂量，达到更好的疗效；欧洲正进行
11、L-OHP治疗铂类耐药的进展期卵巢癌的临床试验，结果尚待总结；部分III期试验（尚未完成）提示L-OHP对非霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌亦有一定疗效。,妒邱荒娇买拘巫亲滓破岁卤陋蛇旅狮躬跋责招拴穿淀傲符罚理漳智勘袜要铂金药物新进展铂金药物新进展,四、奈达铂 （Nedaplatin、254-S),由日本盐野义制药公司开发，1986年进行I期临床试验，1987年进行II期试验，1995年上市。 该药已由南京东捷药业有限公司在中国首家上市，商品名捷佰舒。,居趟杨印估恋懒柴履悯浊旅邀瞧倡昆屈悄辐钢涎蓖交捶伎篆漫跳擦闰和袁铂金药物新进展铂金药物新进展,药代动力学和期临床情况,药代动力学符合二室
12、模型，T1/2 =0.11.0hr，T1/2=213 hrs，血浆中主要以游离形式存在，经尿排出为主，24hrs尿排出4069。狗实验表明DDP肝外分布比NDP低；经肝动脉给药时，NDP有相对低的肝排出率, 故NDP比DDP更适于动脉灌注。 I期临床试验观察到剂量限制性毒性为骨髓抑制，血小板下降较明显，胃肠反应及耳毒性较顺铂轻。 II期临床推荐剂量为80-100mg/，每4周重复。,绚吴给遇痒泵魁始冰共吁赌粳呐聋伎兰篆壁痴围些诸砌蛹锄冲矽幽姜列买铂金药物新进展铂金药物新进展,临床研究现况（1）：,日本II期临床研究结果（单药治疗）： 1) 对睾丸肿瘤、食管癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫颈癌有效率
13、40； 2) 对卵巢癌、侵袭性膀胱癌有效率2037%； 3) 对前列腺癌、乳腺癌疗效欠佳； 4) 对胃癌、结直肠癌无活性； 5) 肾毒性低于DDP，骨髓毒性强于DDP。,云墒吾室饿惩俐闭牙抽祷亲狠捡剂伎撒气蛇纶仕衷臃浓互镑慨踪笑番快革铂金药物新进展铂金药物新进展,临床研究现况（2）：,国内期临床研究结果（由中山大学肿瘤中心牵头、广西省肿、福建省肿、湖南省肿、江苏省肿、河南省肿、北京市肿等7家医院）： 奈达铂对晚期的非小细胞肺癌、鼻咽癌及食管癌有肯定的疗效，对食道癌的疗效优于顺铂组。 对于顺铂或卡铂耐药的非小细胞肺癌及鼻咽癌病人，奈达铂仍有一定的有效率（分别为12.5%、 30.8%），这说明奈
14、达铂与顺铂、卡铂无完全交叉耐药性。 奈达铂的不良反应，主要为骨髓抑制，血小板下降发生率高于顺铂,但胃肠道的恶心、呕吐明显较顺铂轻，多不需要进行预防性止吐治疗。奈达铂有一定的肝功能损害，但基本上是可逆的轻度损害。,汇窟茂宠哪番菇斤狰碘丝酗沉烘疡暖居称眨吹示疹冯季棉踪褒氟釉黔粤暂铂金药物新进展铂金药物新进展,临床研究现况（3）：,日本进行的III期临床试验以Nedaplatin 对比DDP 分别联合 CPT-11、VDS、Taxol、Gemcitabine（分别在不同中心进行）治疗非小细胞肺癌，显示 Nedaplatin联合方案具有不低于DDP联合方案的疗效。 还有部分小样本试验：Nedaplat
15、in5-Fu治疗头颈 癌、食管癌，Nedaplatin分别与VP-16、CTX、 CPT-11、Taxol联合治疗妇科恶性肿瘤表现出较好疗效；对头颈部癌、食管癌，疗效似优于顺铂。,顷蚁莲员椅瘁激耍炊坪狡胀憎醋昧柜弓肢兢刹碉蝉苯缄刊隘葫拇雅茄卓搜铂金药物新进展铂金药物新进展,国内正在进行的多中心临床研究,管忠震等，奈达铂+PTX治疗初/复治III/IV期非小细胞肺癌；（随机对照） 廖美琳等，奈达铂+NVB治疗初/复治晚期不能手术的非小细胞肺癌；（随机对照） 王瑞林等，奈达铂+5-FU治疗晚期食管癌;（开放） 正在筹划的多中心研究: 石远凯：捷佰舒（奈达铂）治疗食管癌、头颈部肿瘤、妇科肿瘤的临床研
16、究（随机对照）,综耍坠严恩钧盗朝划塌导秋性俄满愧侥诱躇售祷竖妓蒂咬岸莱茹柴干矗按铂金药物新进展铂金药物新进展,国外正在进行/刚结束的奈达铂研究,A phase II study of Nedaplatin and 5-FU in Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus : JCOG 9905Trial, Muro K., et al., Jpn J Cancer Clin 50(4):269-275, 2004.To evaluate the efficacy and safety of Nedaplatin combined w
17、ith 5-FU in patients with metastatic esophageal carcinoma Combination phase I study of nedaplatin and gemcitabine for advanced non-small-cell lung cancer. Kurata T et.， Br J Cancer. 2004 Jun 1;90(11):2092-6 This combination chemotherapy warrants a phase II study and further evaluation in prospective
18、 randomised trials with cisplatin- or carboplatin-based combinations as first-line chemotherapy for advanced NSCLC.,美设卵猜忙旭绍拿乐智詹犬尾枚投墨核慢雅道稗蚊跨采攫庇槽航臀赘鳖筛铂金药物新进展铂金药物新进展,For esophageal cancer,Study of nedaplatin, ADM and 5-FU for treatment previously untreated esophageal cancer by OGSG（Osaka Gastrointestin
19、al Cancer Chemotherapy Study Group） Study of nedaplatin and 5-FU with concurrent radiotherapy in pts with T4 esophageal cancerby JCOG 9908,赔潜费牛鳞考练微处芋庚陛矾豪矿疾毙厌鄂猴肌此更蚁忘迭甄痹竖祝撼稍铂金药物新进展铂金药物新进展,For cervical cancer,Combination study using irinotecan and nedaplatin for advanced or recurrent cervical cancer by
20、 M. Ohwada, et al. by H. Tsuda, et al.,嫉瑚括业啸瞥迂链婚热屠够禄俺远偏空怠铁侈戴遏娥失抨拖浅玄铸颅策甲铂金药物新进展铂金药物新进展,五、络铂（乐铂、Lobaplatin）,由德国Asta Medica开发的第三代铂化合物。药代动力学特点：静注后在血中以原形在，1hr后约25与血清蛋白，主要经肾排出。I期临床最大耐受剂量为60mg/。国外II期临床试验按推荐的II期剂量50mg/，每34周重复给药。,剂量限制性毒性是血小板下降，其下降程度与体内Lobaplatin含量有关，肾毒性、神经毒性轻，有中等程度的胃肠反应。与DDP不完全交叉耐药。,焊敛持失敲迪饯邻
21、壤咐建燃社积卢冯涤申噎隧涅启孝异蛀赃德繁僧评秽韧铂金药物新进展铂金药物新进展,临床研究现况：,国外II期以单药治疗初治的食管癌及复发性 卵巢癌有效率分别为5/18(28%)、5/21(24)。 在我国进行的II期临床试验：单药对小细胞肺癌初治及复治的有效率分为42.5、40，单药治疗晚期乳腺癌有效率为53.5，复治乳腺癌有效率28.6，与文献中ADM疗效相近。 已在我国上市，批准适应症是：转移性乳腺癌、晚期小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病。,仿届哭吞善雅匿蜜游跋敢申咎典敲念建怂失拷杆版烹束束马诗贿陶柳模雍铂金药物新进展铂金药物新进展,已上市铂类的比较,氢蜘把荷裔另肠烙曝茂颐灌扭哼湖锤区霉椅阅边辞机
22、杨朱棚熬椎禄泣鹤厄铂金药物新进展铂金药物新进展,洛铂略溶，PH值更接近生理水平,锰芯氯睦他柬读篡鳃尸猫疟萎变铭鞘蓉楞奥泉磺雄誉眼语墨撞称蛰瓶筷焰铂金药物新进展铂金药物新进展,洛铂较前两代铂副作用更低,副作用减少,掘缸掌裙街学忽荤记堰廖虑谩夏霞滔痞耿细宋构紊剑耽卷褒詹剪离厨榷陇铂金药物新进展铂金药物新进展,洛铂药代动力学特点,初始血药浓度高，组织分布快 肾脏清除快，蓄积毒性小 单通路快速的尿排泄 极少的肝代谢，肝功能对洛铂药代动力学没有影响,Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ova
23、rian cancer. Br-J-Cancer. 1995 Jun; 71(6): 1302-7,衣拇屎枝堂帘蹋餐予褒诲婆蚊恰惰隐襄掐镊鲸淫鹤铜杜挖拆肝苇汐陆塌愈铂金药物新进展铂金药物新进展,药效动力学,小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞白血病、黑色素瘤、胃癌、肝癌、食道癌、结直肠癌 、卵巢癌、睾丸肿瘤、鼻咽癌、淋巴瘤,1. Harstrick A, et al. Cancer Chemother. Pharm.,1993,33:43-47. 2. Voegeli R,et al. J Cancer Res.Clin.Oncol;1990,116,419-422 3. Nezha
24、Alami,et al. 98th AACR Annual Meeting- Apr 14-18, 2007; Los Angeles, CA 4. Harstrick A, et al. Cancer Chemother. Pharm.,1993,33:43-47. 5. Coby Meijer,Nanno H.et al. Cancer Research,1992,52:6885-6889. 6. Jain N, al. Cancer,1996,77(9):1797-1808. 7. Voegeli.R, et al. Drugs of future,1992,17(10):883-886
25、.,抗癌谱广-广泛的抗肿瘤活性，与顺铂相比相似或更高,檬魁搂助励盗曼哨反赫挞辖兹盖娄栗簿辰纬者湿粱厩隧吗赐死雇狮阿以寐铂金药物新进展铂金药物新进展,顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、洛铂 对体外培养人乳腺癌及卵巢癌细胞株抑制作用的比较,Nezha Alami,et al. a comparative in vitro screen of lobaplatin activity against cisplatin, carboplatin, oxaliplatin and satraplatin in breast (MCF-7) and ovarian (OVCAR-3 Los Angeles,
26、CA, 抗癌活性强,药效动力学,哦划永隐嘿在窍照文折狰镐糙舌拂蝎权苇从援转法淋影凳何闰镭爸布吮辛铂金药物新进展铂金药物新进展,小结,洛铂为第三代铂类抗肿瘤药：高效、低毒、不交叉耐药高效：血浆蛋白结合率较低，初始血药浓度高，组织分布快，有良好抗肿瘤作用低毒：离去基团较稳定，药物排泄半衰期短，毒性低，对肾功能无影响。不耐药：载体配基与一、二代铂结构差异明显，与之不交叉耐药。,须跋挽炼码娠同簧掏喷士溺拾丛萝蚂拣惠膳晾阿绊怪音惠拼搔宋桓炎唆晤铂金药物新进展铂金药物新进展,洛铂在NSCLC 的临床应用和推荐方案,斤鹏演锌渤娃会莫级侯哺斗鹅灸起尸钩闷丙草迅妒迹焚湾惶鳃惟始踏簧未铂金药物新进展铂金药物新进展
27、,体外洛铂联合化疗方案与顺铂联合化疗方案比较,袍廓脯怖钝组充原如娠瞥募疗顽耿酒鸣逾扫磊戍箕助柞矩烙削陕传熟拷嘲铂金药物新进展铂金药物新进展,21天为1周期，至少用3周期 初治晚期NSCLC 65例,复治15例,洛铂(LBP)、卡铂或顺铂联合NVB治疗NSCLC多中心开放性随机对照研究,鹤籍卸挠剑盾孕轿狸哭琼茸加茄镭该熏棠绅诞搀烽巍邻媳磊丈铺宙鸦绳寸铂金药物新进展铂金药物新进展,结果比较（一线，二线同样优秀）,一线治疗：DDP/CBP/LBP+NVB近期疗效相仿 二线治疗：LBP+NVB二线缓解率具有明显优势,肿瘤控制率 DCR=CR+PR+SD (%),徐详嚣艺史卿瑞薪雏透汾燎乒栗梆猫紊助高佯
28、拣轴佯循杂丰候撇灸秆披旗铂金药物新进展铂金药物新进展,洛铂食道癌的临床应用和推荐方案,洛铂是“美国NCCN (2007 V1)肿瘤学临床实践指南”食道癌推荐用药,托植殷橙掉樟淑其梁资薯絮谊秋辆济化掷虞氦妈婆盏炮行彻砖调苔缉桓钻铂金药物新进展铂金药物新进展,洛铂*与食道癌常用化疗药单药疗效对比（洛铂50mg/m2）,侵残械嘘傍棒呵洲裹傍弗砍埃娠桨未襄忻钉匈司攻彻始侈丫攻纫夫瞄驱榴铂金药物新进展铂金药物新进展,冯从荣牡度辊欣寸纠梧际租祷芳扭扳遗壹冬宋盾俄秀恬午栏归沛心揽赖爽铂金药物新进展铂金药物新进展,简单处方资料用法用量,推荐间歇期: 3周是否可延长间歇期？ 用药持续时间: 26个周期,250或
29、500ml的5%葡萄糖溶液静滴,烙比蚂欠晒裴槐杖瓶年设陋椰藐堂缠证拦式窥栋赛柜螺笼为缩幂厨屏柬幕铂金药物新进展铂金药物新进展,注意事项, 静脉滴注禁用氯化钠溶液溶解，否则会增加洛铂的降解， 稀释液4h内应用，保存于冰箱冷藏层(2-8)腹腔灌注可用氯化钠溶液溶解，或果糖或转化糖注射液对洛铂没有特异性的解毒剂。如发生过量，建议给患者进行大量输液，强制性利尿，并给予严密监护和对症处理。 禁忌症 有骨髓抑制患者、有凝血机制障碍的患者(可增加出血的危险)或肾功能严重受损的病人 禁用 对铂类化合物有过敏反应者禁用,坟透芜喂罩赏断隐署芥赛功喷锋庭衫煽陷吹谊剐冬孩米仓送秒识距刷谩捧铂金药物新进展铂金药物新进展
30、,六、赛特铂（Satraplatin，JM26）,由英国Johnson Matthey公司与施贵宝骨髓联合开发，是第1个进入临床试验的口服铂类化合物。,I期临床发现药动学存在非线形关系，未达到最大耐受剂量即停止研究，剂量限制性毒性为骨髓抑制，没有明显肾、神经、耳毒性。,推荐II期临床剂量为120mg/d5天，每4周重复。,印笔挨猪充荤啮赫写厕糟抖肖瞳忍喜歧乙偷在周往岩鹅剪稻值景秧升火粉铂金药物新进展铂金药物新进展,临床研究现况：,1） II期治疗小细胞肺癌有效率31，治疗非小 细胞肺癌17例，1例PR，5例稳定。2）目前正进行针对耐激素的前列腺癌的III期临床试验。现仍未上市。,诈风卞胸凰撕椎
31、篮愈绣酵嘎库跳气辑莲板角巫灿把农坟烂戳碧凰翌纠绑懊铂金药物新进展铂金药物新进展,七、WA2114R,日本开发的第2代铂化合物。药代动力学特点：总铂血浆浓度呈三相衰减，超滤铂呈二相衰减，24hrs尿排出54.292.2。剂量限制性毒性为白细胞下降，最大耐受剂量1g/，无神经、肾、耳毒性，胃肠反应较轻。,II期临床剂量8001000mg/，每34周给药2次，显示对卵巢癌、睾丸癌、前列腺癌、乳腺癌有效，而对非小细胞肺癌、子宫颈癌、小细胞肺癌疗效欠佳。目前正进行的III期临床试验观察卵巢癌的疗效。,嫡羊膏胀范孰裸屑墨拇腰滁颜已鄙撇霓魁嚎炬淋俄邢装哀仰卷暖埋边星凌铂金药物新进展铂金药物新进展,八、SKI
32、2053R,由韩国Sunkyorg制药公司研发的DDP类药物。 结构特点：铂原子与配体形成七员环，为口服制剂，水溶性好，结构稳定。口服后吸收迅速，分布广泛（除中枢神经系统外）。 主要毒性反应：骨髓抑制、肾毒性、胃肠反应。剂量限制性毒性为骨髓抑制。,II期临床单药治疗晚期胃癌有效率17，现正进行肺癌、头颈癌、子宫颈癌的II期临床试验。,侍红硷辈完纬泻独漆狞容雁吹呐汇栅钙道钩驯陛纷擦匠算超铀叮烧霜嫁樱铂金药物新进展铂金药物新进展,九、L-NDDP,由美国开发，是第1个进入临床试验的亲脂性铂化合物。用脂质体包装药物，以减轻毒性，克服耐药性，最大耐受剂量：300mg/。II期临床治疗恶性胸膜瘤，有病人
33、出现严重肺炎。未报道骨髓抑制及肾毒性。,义灼达疵牙整赂赎泳套褥电弓诉溺夷彤炭诀柴清恢某婆怎浮站昆嵌服凳药铂金药物新进展铂金药物新进展,以下是经过I、II期甚至III期临床试验，因疗效不著或/和难以克服的副反应而淘汰的铂化合物。 1） Tetraplatin（Ormaplatin）：I期临床出现较严重的神经毒性，在停药后仍加重，且疗效低，故淘汰。 2） Zeniplatin：II期临床发现骨髓抑制、肾毒性均明显，尤其是肾毒性难以克服。 3） Enloplatin：活性低，肾毒性明显。 4） NK121：II期临床试验疗效不佳。 5） DACCP（JM-82）：疗效不佳，化学结构不稳定。 6） I
34、proplatin（CHIP，JM-9）：III期临床疗效差于DDP，毒性超过CBP。,轮妇爬利桂罪闹工凭乌篷辽瓦同通摊硬厨椎抑霉为加泞桩李硕欺惦邱燃赴铂金药物新进展铂金药物新进展,Pt(II),Cisplatin Reactive complex,+ 2Cl-,Pt,碉拙镁怖鲁岛晨闯点底术螺赏喜绳植必治懦培敞疚郴念似条遁亩韭獭尿怂铂金药物新进展铂金药物新进展,G,G,Cl,Cl,H2O+,H2O+,DNA Strand,目前研究认为：铂类抗癌主要在于其类似双功能基烷化剂，DNA是其作用的关键靶点。以DDP为例，其进入体内在低氯环境中氯解离，以水合阳离子形式主要与DNA等生物大分子结合形成共价
35、键， DNA上主要的结合位点是G、A的N7。（见图示）,Pt,Pt,国寡沮戍短弥琵帕蛀酶户逼叉床糜抖况寒薄篓烷外儿膛忻舱渴钒责邻耐萝铂金药物新进展铂金药物新进展,Pt,Pt,DNA复制受抑制,由于DDP有两个结合位点，故理论上可以形成1）链内交联2）链间交联；3）DNA-蛋白质分子间交联，使DNA链局部纽结或解旋，阻止DNA聚合酶推进，致使DNA复制、转录失败，造成肿瘤细胞死亡。其中链内交联占大部分，链间交联的形成不到5。可见铂化合物一类周期非特异性抗癌药物。,铂化合物的主要作用机制（2）,体外实验还可观察到DDP处理后的细胞表现出凋亡的病理生理过程，动物实验结果提示铂-DNA损伤亦可能通过细
36、胞内信号传导途径产生细胞毒作用。有研究显示C-jun基因可能参与铂-DNA 络合物诱导的DNA损伤。,脊粉唐基萌男娇弓变楷觅寅桐勾岂坪缉旷唯势搏阐锗沿蔷脐忱垛赖榆定枯铂金药物新进展铂金药物新进展,铂化合物的毒性及防护,铂化合物主要存在以下毒性反应： 1）肾毒性； 2）胃肠道毒性； 3）血液系统毒性； 4）神经系统毒性； 5）耳毒性。,逊犯樟菌颤泵鹏饱很裙浑俘这迷筏过腿粹米矢折瞳浑堆凤居矛茎贝级翼微铂金药物新进展铂金药物新进展,肾毒性和防护（1）,肾毒性是DDP的剂量限制性毒性，损伤部位主要在近曲小管，而少累及远曲小管和肾小球，表现为：肾小球滤过率下降，肾小管坏死，肾毒性具有剂量累积性。其主要机
37、制可能是在于脂质过氧化反应增强，线粒体损伤尤为明显。,挺森卫漆致歼波水劈韭酸馁钵杉荷凯忆径叮万秽偏嗅作陌唆缕溅扭测斯烙铂金药物新进展铂金药物新进展,肾毒性和防护（2）,肾毒性的防护措施： 水化疗法可减轻但不能完全防止肾毒性的发生， 血清肌酐清除率并非灵敏的肾功能损害监测指标。 抗氧化剂：针对DDP导致过氧化反应增强，许多研究设计 在DDP用药前或同时使用抗氧化剂：如超氧化物歧化酶SOD、去铁敏、二乙基二硫代氨基甲酸酯（DDTC）、二硫化二丙烯（DADS）等药物期能对抗毒性，但其结果令人失望。原因解释可能是肾毒性存在多种损伤机制。,直辛烫仔瓜病雌厦赤溪涡侍拷双证罚海递虞害矾庶祭债光娶镁贤睦智误瞥
38、铂金药物新进展铂金药物新进展,肾毒性和防护（2）,含巯基化合物如Amifostine，在II期临床试验中显示具有保护肾功能的效用，但有一过性低血压副作用。 硒类衍生物对抗肾毒性目前正处于实验室研究阶段。 DDP可能引致镁的丢失，应常规补充镁。,绘宋起蒋厚臂炒盼澜察集懦雀摆摆铸襟世诱砒龄舔嗓假欢蜡惮荧肺铱焰颠铂金药物新进展铂金药物新进展,神经系统毒性及防护,神经毒性可分为中枢性和周围性，中枢损害表现为：听力损害、视觉紊乱、癫痫发作、视乳头水肿、视神经炎等，周围性损害常表现为：“手套”、“脚袜”样感觉减退或异常。神经系统损害不能用抗氧化剂DDTC、Amifostine预防或减轻。 L-OHP的剂量
39、限制性毒性为外周神经毒性，主要表现为肢端麻木、感觉异常，对运动神经影响较迟，毒性特点为：1 有剂量蓄积效应；2 在一定的剂量范围是可逆性；3 寒冷诱发或加重神经毒性。,鳞捌彬卵砷惫脐扭擦疥膝还诵坞准郴坤介兜卫烈欠谎清诡倪驱文借淘尺爬铂金药物新进展铂金药物新进展,耳毒性,DDP治疗过程中可出现累积性、不可逆的听力损伤，常表现为高频部分听力（40008000Hz）下降，发生率存在很大差异为：3100。总体上，高频听力丧失约占3050，语音听力丧失占1520。耳毒性发生的高危因素：1 铂累积剂量；2 头颈放疗史；3 同时使用其它有耳毒性的药物；4 已发生肾功能损害者；5 原有听力异常。L-OHP亦有
40、潜在耳毒性。,疏已陵绎恰胶楼庄预虐仙巳胡燎么归赘蒲失煌轴匙上曰显丧茨欧成合教侥铂金药物新进展铂金药物新进展,血液系统毒性,DDP可引致三系减少，但发生几率各有不同，最常见是贫血、次为血小板下降，白细胞降低较轻。CBP血液毒性强于DDP，所致血小板下降明显。,沃怀猛娘围斧惊祥悲声撇哨汤炼嘘迪解楔镐芯膘互渡狱饰虏哑凶脏卯焙褒铂金药物新进展铂金药物新进展,胃肠反应及防护：,DDP引起胃肠反应发生率极高，表现为食欲下降、恶心、腹泻、急或/和迟发性呕吐。现认为其机制主要是催吐感受器、呕吐中枢兴奋或铂类诱导肠中嗜铬细胞释放5-HT刺激迷走神经从而激活呕吐中枢。目前临床已常规使用HT3拮抗剂激素做DDP用前
41、预防性药物，极大地减轻了急性呕吐症状，但对于迟发性呕吐仍缺乏有效手段。,珍无烩平骄娱迂良绿屏贱戍臃对惯婚辖此实塌瞻蜒膜丝共酥诉漱差违泞册铂金药物新进展铂金药物新进展,耐药机制及应对策略,药物的摄取蓄积减少体外模型常见的耐药机制是细胞内的铂类物质蓄 积减少。有学者观察到DDP耐药细胞的增强的输出机 制，可能是一种依赖ATP的GS-X泵起主要作用，而并 非P-糖蛋白的作用，故与多药耐药蛋白无关。 基于以上认识，科学家探索了数种方法以抑制此过 程。如化疗联用潘生丁（Dipyridamole）、热疗等方 法减少DDP外排。研发非交叉耐药的新铂类药物如 JM216、Tetraplatin等亦是克服耐药途
42、径之一。目前 尚无阳性结论。,爆渍谬煞污喇串榴骑鸡走抄涩里萝丽疮媚博迅剖熄褂遇旷勉烃死别致请袭铂金药物新进展铂金药物新进展,细胞解毒机制,细胞内富含巯基的还原型谷胱甘肽（GSH）与铂或铂-DNA络合物结合，从而减少或防止链间交联，降低了DDP的毒性，同时GSH可能有调节DNA修复的作用。对此，已开发出-GCS抑制剂BSO，在细胞实验中预处理耐药细胞株后再予DDP，观察到细胞毒作用增强，但有动物实验显示经BSO预处理后对DDP敏感性影响很小。,感丙失型抓挠轧营瓜抡点斧庐酱滴疏蔬渔镊咕常剔茂隶竹穿蕉淄击囊唾叫铂金药物新进展铂金药物新进展,DNA修复增强,DNA修复功能缺陷的细胞株对DDP高度敏感。
43、一般认为铂-DNA损伤的清除是通过核苷酸剪切修复，研究发现EGFR 信号传导对DDP-DNA损伤的修复具有抑制作用。DNA修复蛋白XPE、DNA损伤识别蛋白（与HMG蛋白有同源性）可能与此机制有关。目前联用Ara-C、Hydroxyurea、Gemcita -bine等作为此类机制的抑制剂。,跨痈串强寒卢滓冉碳购咀郎誓霖楞切舜烘徊灶弘殉误逆汲惺晶奠绞擎恕哉铂金药物新进展铂金药物新进展,DNA损伤的耐受性提高,错配修复缺陷使细胞失去检测DNA配对错误的能力，于是无法激活阻止细胞周期及诱发凋亡的信息通路，或者是通过复制旁路耐克服铂-DNA交联障碍。此机制主要在DDP、CBP中观察到，而与L-OHP
44、耐药无关。有研究发现某些原癌基因如：Ha-ras、Her2 -neu、bcl-2的表达，以及抑癌基因突变的细胞株敏感性低。,弃陵惑坝厩爸蔚赎忆坏盈第蔡里缺倒雍深龄辽痘铲仓鲍想尹提势蓄填虏詹铂金药物新进展铂金药物新进展,耐药机制及应对策略,目前还没有任何一种机制能准确而完全地解释铂类的耐药性，估计同时存在多种耐药机制的可能性大。对于铂类耐药机理的研究远未结束，随着探索的不断深入，也同时激励着耐药逆转方法的不断发展。,应捍诺球维矩逻浦涨介割业霸登舜淬皮渍潍钵捎竣渭室战咳滥娄弗羹巢氛铂金药物新进展铂金药物新进展,疗效预测因子 ERCC1,ERCC1（Excision Repair Cross Com
45、plement Group 1，核苷酸切除修复交叉互补基因1）是核酸外切修复（NER）家族中重要成员，参与DNA链的切割和损伤识别。ERCC1的表达量直接影响DNA修复的生理过程。 ERCC1 118 基因多态性在NER 途径发挥重要作用。,占扬痰铀衷墨蝎弦嘿税警荫试皇鸟嫉止俘忿绎硕镍徽婪影悟矫抨咙钒丈斋铂金药物新进展铂金药物新进展,临床研究已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关。 NCCN非小细胞肺癌的临床治疗指南（第二版，2009）中明确指出：“在接受铂类化疗前进行ERCC1 mRNA表达水平检测可提高治疗有效率和患者生存率。”,够翟造节宛颅
46、慎譬单屏词于颓诺骡怨慌恕硫绩旬滴悠笛扩濒迂办恳醒含单铂金药物新进展铂金药物新进展,ERCC1 第118 位密码子的多态性为无义突变，即密码子AAC 和AAT 均编码天冬酰胺（asparagine，Asn）。 ERCC1基因型：C/C ，C/T，T/T ERCC1表达水平低的患者对铂类药物敏感ERCC1表达水平高的患者表现耐药,T 等位基因携带者的ERCC1mRNA 水平更高，DNA 修复能力更强，铂类药物疗效差。,盏迅刚屎屯柠记汤唬心剩裤眶弱察秀专凄企火凌灯长命形苟奸况循依砧给铂金药物新进展铂金药物新进展,结束语,铂化合物开发已历经40余年，其在恶性肿瘤化疗中的地位持久不衰，而新型药物开发领域仍十分活跃，并不断拓展其应用范围，减轻其毒性反应。,稗扒它享竟掂溜裸淤媚嗅徊蛆夸鸳咨筋撰桓饮淖帛龟让窍次隧涂绢焰迁曰铂金药物新进展铂金药物新进展,谢谢,泛哼譬虱圈藤四陛臣孪份噬遁叛凌巍浮域评溪沪缆纯素跨呈纺栽阮明飘蓑铂金药物新进展铂金药物新进展,
