1、重新思考-受体阻滞剂在降压治疗中的地位,中南大学湘雅三医院 湖南省高血压研究中心 袁 洪,受体阻滞剂有肯定的临床效益，仍然是高血压治疗的一线药物,现实中我国几乎极少将其作为降血压治疗的单一首选用药,怎样看待这一现象,评价和应用?,重新思考-受体阻滞剂 在降压治疗中的地位,- 受体阻滞剂在降压治疗中遭遇困惑 -受体阻滞剂治疗面临的问题和发展趋势 认识-受体阻滞剂在降压治疗中的地位,2006年6月公布的英国高血压治疗指南: 将受体阻滞剂从高血压的一线治疗药物中剔除, 2006年英国国立健康与医疗研究所高血压治疗指南(NHS NICE Clinical Guideline 34 - hyperten
2、sion),2004年英国高血压治疗指南：受体阻滞剂为高血压的一线治疗药物,Williams B, et al. BMJ 2004;328;634-640,2007年欧洲高血压指南 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension,抗高血压治疗的主要获益来自于血压的下降 证据表明不同类型的抗高血压药在某些作用或对特殊的人群可有不同，特别是个体差异可不同 受体阻滞剂有肯定的临床效益，仍然是高血压治疗的一线药物。作为初始和维持治疗的抗高血压药物为：利尿剂、-阻滞剂、CCB、ACE-I和ARB。 联合用药带来降压外的心血管益处,英
3、国高血压指南2006：修改依据的试验,对阻滞剂应用建议进行修改的根据： Lindholm荟萃分析 ASCOT,Lindholm荟萃分析有质疑！,阻剂=阿替洛尔 ？！而非现在临床常用的比索洛尔和美托洛尔！ 治疗对象中多是单纯高血压患者，合并心力衰竭、冠心病的比例不清楚，而后两者均是受体阻滞剂在治疗高血压病时的强制性适应证 ！ 缺乏阻剂治疗的强适应证， 如：心梗、慢性心衰,ASCOT-BPLA研究存在问题,为阻滞剂+利尿剂与ACEI+CCB两种治疗方案之间的比较;方案束时单药治疗患者所占比例极少,因此该研究并非是阻滞剂与其他降压药之间的直接比较。,n=9639,n=9618,ASCOT所有终点总结
4、,The area of the blue square is proportional to the amount of statistical information,阿替洛尔 苄氟噻嗪更好,0.50,0.70,1.00,1.45,主要终点 Non-fatal MI (incl silent) + fatal CHD次要终点 Non-fatal MI (exc. Silent) +fatal CHD Total coronary end point Total CV event and procedures All-cause mortality Cardiovascular mortal
5、ity Fatal and non-fatal stroke Fatal and non-fatal heart failure3级终点 Silent MI Unstable angina Chronic stable angina Peripheral arterial disease Life-threatening arrhythmias New-onset diabetes mellitus New-onset renal impairment事后分析 Primary end point + coronary revasc procs CV death + MI + stroke,2.
6、00,Unadjusted Hazard ratio (95% CI) 0.90 (0.79-1.02)0.87 (0.76-1.00) 0.87 (0.79-0.96) 0.84 (0.78-0.90) 0.89 (0.81-0.99) 0.76 (0.65-0.90) 0.77 (0.66-0.89) 0.84 (0.66-1.05)1.27 (0.80-2.00) 0.68 (0.51-0.92) 0.98 (0.81-1.19) 0.65 (0.52-0.81) 1.07 (0.62-1.85) 0.70 (0.63-.078) 0.85 (0.75-0.97)0.86 (0.77-0
7、.96) 0.84 (0.76-0.92),氨氯地平 培哚普利更好,源自药物经济学的考虑,英国NICE将成本-效果分析作为提供决策建议的重要依据，重视治疗过程中生命质量的改善是否有效的药物经济学研究?中国新医疗改革对于社区高血压患者提供“免费”的基本药物?,重新思考-受体阻滞剂 在降压治疗中的地位,- 受体阻滞剂在降压治疗中遭遇困惑 -受体阻滞剂治疗面临的问题和发展趋势 认识-受体阻滞剂在降压治疗中的地位,药物治疗面临的问题和发展趋势,1、目标血压，更加严格的高血压治疗目标；达标率低！所有高血压患者至少降至140/90 mmHg以下，如能耐受，还应降至更低;糖尿病以及高危或极高危患者至少降至1
8、30/80 mmHg以下;对老年患者、糖尿病患者以及心血管疾病患者而言，还应考虑降压治疗的额外难度 2、联合用药，复方制剂，提高达标，提高依从性！ 3、重视治疗的个体化差异！,世界范围内高血压患者控制率 140/90 mm Hg,JNC VI Arch Intern Med 1997; 157: 2413 Joffres MR et al. Am J Hypertens 1997; 10: 1097 Colhoun HM et al. J Hypertens 1998; 16: 747 Chamontin B et al. Am J Hypertens 1998; 11: 759,5. JNC
9、 VII JAMA 2003; 289: 2560,控制率情况,Journal of Hypertension 2003; 21:1011-1053.,European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,阻滞剂,阻滞剂,2007年ESC/ESH欧洲高血压防治指南： 合理联用选择变少，组合更加优化,联合治疗,高血压合并左室肥厚: ACEI/ARB+利尿剂，CCB+ACEI/ARB高血压合并房颤: -受体阻滞剂+ ARB/ACEI高血压合并心衰: 利尿剂+-受体阻滞剂+ACEI/ARB高血压合并冠心病: -受体阻滞剂+ CCB + ACEI高血压合并心梗: -受
10、体阻滞剂 + ACEI/ARB高血压合并心率快: -受体阻滞剂+ CCB 高血压合并代谢综合症: CCB + ACEI,适合不同病人的联合降压方案(1）,联合治疗,高血压肾病: ACEI+ARB+CCB高血压合并脑中风: CCB+利尿药, CCB+ACEI, ACEI/ARB+利尿药高血压合并糖尿病: ACEI/ARB + CCB+-B?单纯收缩期高血压: 长效CCB+利尿药急进型高血压: CCB+ACEI/-B+利尿药难治性高血压: 利尿药+CCB+ ACEI +-B 必要时加-B+醛固酮拮抗药,适合不同病人的联合降压方案（2）,联合治疗,抗高血压药物个体差异,个体化治疗,年龄,体重,性别,
11、身高,遗传（基因型）,种族,环境因素,妊娠,并发症,病程,高血压病人的个体差异,重新思考-受体阻滞剂 在降压治疗中的地位,- 受体阻滞剂在降压治疗中遭遇困惑 高血压药物治疗面临的问题和发展趋势 认识-受体阻滞剂在降压治疗中的地位,根据作用部位及机制选择,药物的选择,根据临床应用选择,药物的选择,中国35-64岁人群3种心血管病危险因素的组合构成,考虑合并危险因素,危险因素,糖尿病、高血压、高血脂、吸烟、肥胖、胰岛素抵抗,动脉粥样硬化,左室肥厚,心肌梗死,心室重塑,LVD,充血性心力衰竭,终末期心脏病,死亡,Dzau V, et al. Am Heart J. 1991;121:1244-126
12、3,心血管事件链,心室扩张,一级预防,二级预防,阻滞剂对心血管疾病的全面防治,考虑合并危险因素,阻滞剂长期治疗对死亡率的降低 糖尿病患者 vs 非糖尿病患者,考虑合并危险因素,Sawicki PT J Int Med 2001;250:11,研究,非糖尿病患者,糖尿病患者,急性心肌梗死使用阻滞剂降低 早期死亡率 （相对危险性降低，%）,哥德堡美托洛尔试验 36 58,MIAMI研究 12 50,ISIS研究 15 22,Malmberg et al. 29 69,急性心肌梗死使用阻滞剂降低 长期死亡率 （相对危险性降低，%）,Gundersen et al. 34 63,Kjekshus et
13、 al. 49 56,BHAT研究 25 35,阻滞剂治疗缺血性心脏病 合并糖尿病患者非常有效,考虑合并危险因素,MRC, IPPPSH 和 MAPHY研究结果荟萃分析 10,951 例病人随机分组, 随访51,100 病人年,总死亡率 247 202 20% 0.023 猝死 101 64 38% 0.003 冠心病 (致死 325 263 21% 0.006 +非致死性),随机分组到非阻滞剂1 阻滞剂 危险性 (n=5452) (n=5499) 降低 p值事件发生数 (%),研究终点,Wikstrand et al, In Clinical trials in Hypertension,
14、ed Henry Black, New York, 2001, pp 141-158,1主要为利尿剂,MERIT-HF研究心梗后患者亚组分析显示： 美托洛尔显著降低患者死亡风险,MERIT-HF研究是一项双盲、随机、对照研究，入选了欧洲13个国家和美国的3991名慢性心力衰竭患者。其中心梗后患者1926名，入选者随机给予美托洛尔缓释片 或安慰剂。,Janosi A,Ghali JK,Herlitz J,et al.Am Heart J 2003;146:7218.,一个好的-受体阻滞剂,1-选择性 + 脂溶性 内在拟交感活性,不同阻滞剂,阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护 （二级预防试验）,Kend
15、all MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J,不同阻滞剂,受体阻滞剂降低猝死率 与有/否亲脂性密切相关,Basic Res Cardiol. 2009; 95 Suppl 1: 141-5.,不同阻滞剂,部分1-选择性受体阻滞剂的优势,治疗效益更确切 降压/抗心绞痛/心肌梗死/心力衰竭主要靠阻滞1-受体 不良反应更少见 不影响糖代谢：安全用于合并糖尿病的患者 不影响脂代谢 不增加气道阻力：合并慢支、肺气肿的患者安全性更高 对外周血管阻力影响小,不同阻滞剂,阻滞剂降低老年心梗患者死亡率,年龄因素,高血压合并左室肥厚: ACEI/ARB+利尿剂，CCB+ACE
16、I/ARB高血压合并房颤: -受体阻滞剂+ ARB/ACEI高血压合并心衰: 利尿剂+-受体阻滞剂+ACEI/ARB高血压合并冠心病: -受体阻滞剂+ CCB + ACEI高血压合并心梗: -受体阻滞剂 + ACEI/ARB高血压合并心率快: -受体阻滞剂+ CCB 高血压合并代谢综合症: CCB + ACEI,适合不同病人的联合降压方案,联合方案,年ESH-ESC欧洲高血压指南 阻滞剂与利尿剂依然是合理联合,阻滞剂与利尿剂的联合疗效在长期成功的应用中得到了证实只是伴代谢综合征与糖尿病高危人群不适用阻滞剂与利尿剂的联合,Journal of Hypertension 2007, 25:1105
17、1187,阻剂治疗的获益依赖遗传易感性,遗传易感性与高血压治疗的效果密切相关，而几类降压药中阻剂的获益更加明显。影响受体阻滞剂的药物代谢酶主要是CYP2D6，已经证实CYP2D6*4多态性是导致细胞色素酶活性降低的主要原因，且具有临床意义。同时有研究证实肾上腺素受体基因有相应的基因多态影响受体的表达、与配体的结合、与G蛋白的偶联及调节等。,个体差异,CYP2D6 gene polymorphism and metoprolol,Plasma concentration of metoprolol(ng/ml),CYP2D6 1*1,CYP2D6 1*10,CYP2D6 10*10,Nozawa
18、 T, Taguchi M, Tahara K,et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2005 ;46(5):713-720,个体差异,Results,Gene and effective rate,Effective rate(%),10*10 1*10 1*1 Arg/Arg Gly/Arg+ Gly/Gly (n=116) (n=82) (n=84) (n=168) (n=114),N=282, P0.05,N=282, P0.05,CYP2D6*10,1 AR 389,J Int Med Res, 2008,36(6): 1354,个体差异,受体阻滞剂在我国临床
19、应用降压治疗剂量偏小 我国新的降压药对比中美托洛尔和阿替洛尔基本用量均为100mg,剂量问题,美托洛尔不同剂量降压疗效比较,收缩压,舒张压,血压变化值（mmHg）,P 0.05,J Int Med Res, 2008,36(6): 1354,剂量问题, 冠心病 心绞痛 ACS 心肌梗死 CAD二级预防 糖尿病 慢性稳定性收缩性心力衰竭 室上性和室性心律失常（快速性）,-阻滞剂降压的最佳人群 （1 ） 强适应症（Class I）, 高血压伴心率增快者 社会心理应激者 焦虑等精神压力增加者 围术期高血压 青少年和妊娠妇女 主动脉夹层 肥厚性心肌病 二尖瓣脱垂 高循环动力状态（甲亢、高原） 原发性震颤 偏头痛：缓解率高达60-80%,-阻滞剂降压的最佳人群 （2）,-阻滞剂应用,阻滞剂与其它药物的合用在降血压治疗中具有重要意义 对于有伴有心脏事件高危患者合用阻滞剂的联合降压方案有益 个体差异-阻滞剂治疗的获益依赖遗传易感性 不同阻滞剂可能作用不同 注意阻滞剂降压治疗的有效剂量,谢谢！THANK YOU !,
