1、高尿酸血症与痛风诊治进展,河北省人民医院风湿免疫科 张风肖,尿酸是人体特有的天然水溶性抗氧化物清除氧自由基及其他活性自由基的作用比抗坏血酸有更显著的增强红细胞膜脂质抗氧化抗细胞溶解和凋亡的作用延迟免疫淋巴细胞和巨噬细胞凋亡，维护机体免疫力 心肌梗死、脑卒中时的高尿酸血症可能是代偿性的 血尿酸低于120 umol/L可引起免疫功能低下,尿酸的生理作用,高尿酸与生物进化,保持体液的高尿酸水平是生物进化的表现人类300 umol/L vs 牛 20 umol/L生物进化到人和猿的阶段，尿酸酶基因发生突变而完全失活，导致血尿酸升高 抗氧化：象Vit C样作为抗氧化剂，减少氧化应激的伤害可能是人类比其他
2、哺乳动物长寿的原因之一 升血压：人类从爬行至直立时，血压升高有利于保证脑部的供血 刺激神经：尿酸结构与咖啡因和其它神经刺激剂相似，一定程度上使人类反应更敏捷、智力更高，在生物进化中使人类更具有生存优势,高尿酸血症（HUA）的定义,正常血尿酸浓度男性 150-350 umolL女性 100-300 umolL 高尿酸血症男性：416mol/L (7.0mg/dl)女性：357mol/L(6.0mg/dl) 饱和浓度,痛风(GOUT)的概念,嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄障碍导致的血尿酸升高所引起的一组综合征 无症状高尿酸血症、关节炎（急性或慢性）、痛风石沉积（结缔组织、肾脏） 、肾病（急性或慢性）
3、,古代帝王将相病-现代富贵病,18世纪：显微镜证实尿酸结石和痛风结节 欧洲、北美常见病 二战后日本、台湾 我国痛风患病率70年代以前较少见 80年代逐年上升 90年代直线上升,流行病学,近100年来，尿酸水平和高尿酸血症患病率的变化与高血压、肥胖、糖尿病和肾脏疾病有相似的流行趋势 据估算，目前我国约有HUA者1.2亿（约占总人口的10%）、欧美高尿酸血症患病率为218 80和90年代我国部分地区HUA的流行病学数据显示，10年期间我国HUA的患病率增加近10倍，血尿酸水平也逐渐升高 5%-12%的高尿酸血症患者会发展为痛风 高发年龄男性50-59岁，高峰年龄在50岁左右；女性多发生在绝经后；男
4、性比女性多5-10倍,高尿酸血症患病率变化趋势,（患病率%）,方圻等：中华内科杂志 22：434 杜蕙等：中华风湿病学杂志 1998；2（2）,外源性：富含嘌呤或核蛋白的食物内源性：氨基酸、核苷酸等代谢产物,尿酸的来源-嘌呤核苷酸的分解代谢产物,尿酸的代谢,凡是影响血尿酸生成和或排泄的 因素均可以导致血尿酸水平增加,高尿酸血症的病因及发病机制,原发性高尿酸血症,原发性高尿酸血症,原发性尿酸生成过多的原因,大部分为多基因遗传突变导致酶及代谢缺陷 磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶亢进 X伴性染色体遗传 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺乏 X伴性染 色体遗传 N5,N10-亚甲基四氢叶
5、酸还原酶(MTHFR) 基因C677T 突变 3肾上腺素能受体基因Trp64Arg 突变,原发性尿酸排泄减少的原因,肾脏尿酸盐转运体系功能异常 家族幼年性高尿酸血症肾病(familial juvenile hyperuricemic nephropathy , FJHN) 常染色体显性遗传, 幼年就出现高尿酸血症、痛风性关节炎、由于间质纤维化导致慢性肾功能衰竭等。编码尿调节素的基因突变可能导致FJHN。,生成过多细胞过量破坏：溶血、烧伤、外伤、放化疗、过量运动细胞过度增殖：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、红细胞增多症外源性：高嘌呤饮食 过量饮酒 排泄减少肾清除减少：肾衰竭、酮症酸中毒、妊高症、药物、毒
6、素细胞外液减少：脱水、尿崩症,继发性尿酸过多的原因,痛风的发病机制,血尿酸急剧波动 血尿酸突然：尿酸结晶在滑液中沉淀尿酸盐； 血尿酸突然：痛风石溶解，释放出不溶性针状结晶。 尿酸盐结晶趋化白细胞，吞噬后释放炎性因子和水解酶炎症急性发作。,细胞质中的蛋白复合体 功能：转化细胞因子前体为活性的细胞因子（IL-1b，IL-18） 目前4种：NLRP1、NLRP3、AIM2和IPAF,炎症小体（inflammasome）,痛风发作的诱因,饮食习惯：饮食无度、饥饿、酗酒和高嘌呤饮食等 劳累、创伤与手术等 药物：噻嗪类利尿剂、糖皮质激素、维生素B12、环孢菌素A、胰岛素、青霉素、抗痨药等,血尿酸水平 痛风
7、发病率9.0mg/dl 8.0 %7.08.9mg/dl 0.5 %7.0mg/dl 0.1 %,痛风前期血尿酸水平与痛风发作的关系,痛风急性期,6070首发于拇趾跖关节，反复发作逐渐影响多个关节，大关节受累时可有关节积液。最终造成关节畸形。 夜间或清晨，通常在几小时内达到顶峰，常不能被触及，皮肤发红发亮，并会导致脱屑,足跟、踝、膝、肘、腕、指关节等 持续数天，可自行缓解 间歇期无明显症状，仅表现为血尿酸水平增高,无症状 如间歇期血尿酸浓度持续5-6mg/dl，多数痛风会间断发作，随着时间的推移，痛风发作会愈加频繁，且持续时间更长，症状更重,痛风间歇期,慢性期,约10年 痛风石形成 临床症状不
8、完全缓解 多数出现肾功能不全,实验室检查,血尿酸：420umol/l 滑液、吞噬细胞内、痛风结节抽吸物：尿酸盐结晶阳性,X线检查,软组织肿胀 关节软骨缘破坏 骨质凿蚀样缺损 骨髓内痛风石沉积,痛风的ACR诊断标准,具备以下三项中一项者可以确诊 关节液有特异性尿酸盐结晶 痛风石中有尿酸盐结晶 下述12项临床、实验室、X线表现中的6项,Wallace Sletal.Arthritis Rheuma,1977,20:895-900,临床、实验室、X线表现指标,1次以上急性关节炎发作 炎症表现在1日内达高峰 单关节炎 关节发红 第一跖趾关节肿痛 累及第一跖趾关节的单侧发作 单侧跗骨关节受累可疑痛风石
9、高尿酸血症 X线，关节内不对称性肿胀 X线，骨皮质下囊变不伴骨糜烂 关节液无菌生长,痛风诊断的少见问题,多关节、症状轻、较慢性的痛风 关节内找到晶体，但无痛风急性发作 痛风石，但无急性痛风史（老年女性，尤其服用利尿剂或NSAIDs者）,治疗的目标,控制急性痛风性关节炎 预防急性痛风发作 纠正高尿酸血症 防治慢性并发症,目标治疗（T2T）：血尿酸6mg/dl,消除体内尿酸盐结晶缩小甚至化解痛风石减少甚至终止痛风发作防止关节结构改变,十年随访：,秋水仙碱NSAIDs皮质激素IL-1拮抗剂（二线用药）,痛风的急性期治疗,秋水仙碱,初始一次剂量1.2 mg （1.0mg）1小时后单次附加0.6mg（0
10、.5mg） 12小时后继续使用（最大0.5mg，每日1-2次） 疗程7-10天,糖皮质激素,可采用口服、肌注、静脉或关节内注射 口服泼尼松开始0.5mg/kg，用5-10天，停药 或：开始0.5mg/kg，用2-5天，在7-10天内逐渐减量并停药,初始治疗无效：,当初始单药无效（即治疗24小时内疼痛改善20%，或者治疗24小时后疼痛改善50%） 换用另外一种药物，或采用联合治疗 仍然无效者，可用IL-1拮抗剂,达标后减少急性痛风关节炎发作,在有效的预防治疗下，急性期即可开始降尿酸治疗 降尿酸治疗应该是终生的，间歇治疗或停止治疗会导致反复发作,纠正高尿酸血症,减少尿酸生成 促进尿酸排泄,减少生成
11、药物别嘌呤醇,用量用法：成人常用剂量每日200300mg，分23次服,作用机制,副作用较多见- 过敏性皮炎，重者发生剥脱性皮炎，- 肝功能损害，急性肝细胞坏死- 上消化道出血 - 骨髓抑制：粒细胞减少、血小板降低- 与硫嘌呤、硫唑嘌呤合用，可致抗癌药浓度升高 服用期间定期查肝功能、血常规，如有变化应立即停药,别嘌呤醇副作用（一）,与氨苄青霉素合用皮疹发生率明显增高，如出现皮疹等过敏反应，应立即停药 长期使用会引起黄嘌呤肾病或结石形成 明显增加6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤及环磷酰胺等细胞抑制剂的毒性,别嘌呤醇副作用（二）,多在治疗初期发生 过敏体质者多 黄种人：HLA-B5801 合用利尿剂,别嘌醇在
12、降血尿酸治疗中的局限：超敏反应,别嘌醇引起的皮疹,上海华山医院提供照片,轻者 固定性红斑型 麻疹样红斑型 荨麻疹型 玫瑰糠疹型,别嘌醇引起的皮疹,上海华山医院提供照片,重者 重症多形红斑型（SJS） 大疱性表皮坏死松解型（TEN） 剥脱性皮炎型,别嘌醇引起的皮疹,上海华山医院提供照片,促尿酸排泄的药物,包括苯溴马隆、丙磺舒、磺吡酮等。 代表药物为苯溴马隆。 丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的HUA患者，且对肝脏损害较多见（已很少用） 苯溴马隆可用于治疗有轻中度肾功能不全的高尿酸血症患者,苯溴马隆的不良反应和禁忌症,不良反应：轻微，偶有腹泻、胃肠不适、皮疹、粒细胞减少 禁忌症及注意事项不宜用于严
13、重肾功能损害患者(GFR20ml/min）不宜用于有肾结石的患者孕妇慎用治疗期间每日液体量不少于1.52升,非布索坦（Febuxostat）,新的黄嘌呤氧化酶抑制剂 主要经肝脏代谢，极少以原形经肾脏排泄 对轻中度CKD（GFR 30-90 mL/min/1.73 m2) （2期和3期）不需调整剂量。 对严重CKD（4期和5期），还没有研究 对别嘌醇过敏和肾脏病患者最有价值,非布索坦-新一代的降尿酸药物,作用机制抑制尿酸合成 非布索坦开始剂量 40 mg /日 在2周后血尿酸如6mg/dl 时，增加到80 mg /日 轻、中度的肾功受损,不需要减量 注意检测肝毒性,指南推荐非布司他是治疗痛风的新
14、选择,非布司他，也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有不同于别嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说，剂量不需改变非布司他40 mg对 80 mg 和120 mg 均有疗效,2011年修订的EULAR指南建议：,2011 recommendations for the diagnosis and management of gout and hyperuricemia. postgraduated medicine. 2011;11,supp II(123): 3-36,2012 ACR痛风诊疗指南,推荐黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇或 非布司他为治疗痛风高尿酸血症的一线药物,非布司他片治疗痛
15、风伴高尿酸血症患者 的有效性及安全性临床试验,试验目的 非布司他对痛风高尿酸血症患者的有效性及安全性 试验设计 本试验采用以别嘌醇为阳性对照进行的为多中心、随机、双盲三模拟、平行对照28周的研究方法 入组509例，其中别嘌醇片组169例，非布司他片40mg组170例，非布司他片80mg组170例 A组：别嘌醇片组 B组：非布司他片40mg组 C组： 非布司他片80mg组 试验单位北京协和医院 复旦大学附属华山医院 广州医学院第二附属医院 济南军区总医院 山西医科大学第一医院 陕西省人民医院 上海中医药大学附属龙华医院 浙江大学附属第一医院中国医科大学第一附属医院 河北省人民医院 等,一般资料,
16、病例入组情况,本次临床研究在全国17个中心开展，试验计划入组522例，实际入组522例，其中别嘌醇片组174例，非布司他片40mg组174例，非布司他片80mg组174例。,入选及排除标准,入选标准： 1.年龄1865周岁，性别不限。 2.临床确诊为慢性痛风的患者，包括痛风性关节炎或痛风石，且血清尿酸（sUA）水平480 mol/L（8.0 mg/dl），病程3个月或入选前如使用别嘌醇或其他降低血清尿酸药品包括丙磺舒片、苯溴马隆片等，应停药十天后复查血清尿酸值，符合上述标准者方可入组。 3.知情并自愿参加该项研究，由其本人或法定监护人签署知情同意书。 排除标准： 1.急性痛风发作患者； 2.血
17、清肌酐水平1.5倍正常值上限或肌酐清除率50 ml/min/1.73 m2，肝功能（ALT 、AST）1.5倍正常值上限； 3.合并应用茶碱类药物及其它降低尿酸盐药物：咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、含阿司匹林（300 mg/d）等其它水杨酸盐类药物，试验前3月内行口服避孕药或激素替代治疗（强的松用量10 mg/d）； 4.合并黄嘌呤代谢异常； 5.严重的心脑血管疾病、内分泌系统疾病、神经精神心理疾病； 6.有酒精或药物滥用史； 7.任何在试验过程中需接受未经批准药物进行治疗者； 8.过敏体质者，对试验药物（非布司他、别嘌醇片）有过敏史或禁忌症者； 9.妊娠期、哺乳期妇女，育龄期妇女未采取有效避孕措
18、施者，或计划于试验期间受孕者，试验前尿HCG检查结果阳性者。 10.入组前3个月内参加过其它药物的临床试验。,三组病例一般资料比较,P=0.0087,P0.0001,连续三个月尿酸6mg/dl的病人百分比，非布司他40mg与80mg疗效均优于别嘌醇300mg(100mg.tid) （FAS）,P=0.0043,P0.0001,连续三个月尿酸6mg/dl的病人百分比，非布司他40mg与80mg疗效均优于别嘌醇300mg （PPS）,三组病人治疗期间痛风发作情况的比较无差异,三组病人治疗前后痛风石数量的比较无差异,安全性评价,不良事件发生率不良事件发生率别嘌醇片组44.44%，非布司他片40mg组
19、45.03%，非布司他片80mg组41.52%，三组间比较差异无统计学意义(P=0.7907)。不良反应发生率别嘌醇片组21.64%，非布司他片40mg组14.62%，非布司他片80mg组19.88%，三组间比较差异无统计学意义(P=0.2162),三组病人不良事件、不良反应发生率的比较,发生不良反应主要为肾结石、肝功能异常,三组病人不良事件、不良反应发生率的比较无差异,三组病人不良反应症状发生率的比较无差异,小 结,痛风及高尿酸血症的发病率逐年上升，治疗痛风的关键在降低血尿酸水平（6mg/dl） 新型降尿酸药非布司他是非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂 非布司他降尿酸（6mg/dl）疗效优于别嘌醇，无超敏反应 非布司他对老年人及轻中度肾功能不良病人安全有效 2012年ACR痛风诊疗指南推荐非布司他可作为痛风治疗的一线用药,谢谢！,
