1、,转移性肾癌治疗现状与进展,郭 军 肾癌与黑色素瘤科北京肿瘤医院 北京大学临床肿瘤学院,2008年7月25日郑州，中国,肾细胞癌: 流行病学,肾细胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）是肾脏最常见的肿瘤 在全球RCC占所有肿瘤的2% 3% 1 全球每年RCC 的发生率: 208,0002,3 25% 30% 的患者在得到确诊时肿瘤已转移4 约 30% 的患者在局部肿瘤切除后复发5 肿瘤转移的患者5年存活率11%5,1Ljungberg B, et al. Eur Urol 2007;51:15021510 2Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin
2、 2005;55:74108 3Vogelzang NJ, Stadler WM. Lancet 1998;352:16911696 4Godley P, Taylor M. Curr Opin Oncol 2001;13:199203 5Zisman A, et al. J Clin Oncol 2002;20:45594566,1988年2002年中国肾癌流行趋势（1/10万）,进展期 RCC: 预 后,进展期RCC 的预后较差 出现转移后,其中位生存只有10-13个月 转移性RCC的5年生存率只有 9.5%,SEER Cancer Statistics Review 19752003,R
3、elative kidney cancer survival, 19962002,100 80 60 40 20 0,5-year overall survival (%),All stages,Localised,Regional,Distant,2530% M1 at diagnosis,肺 75% 软组织 36% 骨 20% 肝 18% 皮下 8% 中枢神经系统 8%,肾癌常见的转移部位,透明细胞癌 75-85% 易染细胞癌(乳头状细胞癌) 15% 嫌色细胞癌 5% 肾嗜酸性细胞瘤 2-4% 集合管癌 1% 未分类肾细胞癌 2-3%,肾癌的病理分型 (1997),2004年WHO肾细胞癌
4、病理分类,Motzer RJ, et al J Clin Oncol 1999;17:25302540,mRCC: 预后因子,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17,Years following systemic therapy,Proportion surviving,All (670 patients, 57 alive) Median survival: 10 months CI: (9, 11),MSKCC risk factor model,22,53,25,患者比例 (%),较差,中度,较
5、好,MSKCC 危险因子,4,10,20,中位 OS (月),mRCC 对传统化疗并不敏感,总反应率只有 6% 综合所有报道,中位生存期只有6个月 随机临床试验没能证明其对患者总生存有益 单药或联合方案有一定活性的药物是: 5-尿嘧啶 (5-FU) 卡培他滨 长春碱 吉西他滨,Motzer RJ, Russo P. J Urol 2000;163:40817,吉西他滨 + 5-FU,153 例转移性RCC 患者用吉西他滨/5-FU 方案化疗5个中心 I/II 期临床试验生存状况 55% 的患者之前用过免疫治疗 74% 的患者之前经肾切除术中位生存期: 12.5 月 (95% CI: 10.71
6、5.2)吉西他滨-希罗达 (CALGB): ORR 15%, mTTP 5.1 months,Stadler W, et al. J Urol 2003;170:1141 Stadler ASCO 2004,CI = 可信区间; MTTP = 中位进展时间,免疫治疗对RCC疗效,IFN 只能够达到 15% 的客观反应率1,2 反应很少有完全缓解或长期持续的 IL-2 也只能在IV期患者中达到 15%客观反应率3 只有 5%完全缓解 (持续时间 80+ 月),1. Krown SE. Cancer 1987;59:64751 2. Muss HB. Semin Oncol 1988;15:304
7、 3. Rosenberg SA, et al. JAMA 1994;271:90713,IL-2单药治疗的证据,Rosenberg, et al 1998 高剂量 (HD) IL-2 (n=227): CR + PR 19% Yang, et al 2003 HD IL-2 (n=74): CR + PR 21% 低剂量 (LD) IL-2 (n=71): CR + PR 13% 皮下注射 (s.c.) IL-2 (n=72): CR + PR 10% 但无总生存 (OS)的获益,Rosenberg S, et al. Ann Surgery 1998;228:30719 Yang J, e
8、t al. J Clin Oncol 2003;21:312732,高剂量IL-2治疗转移性肾癌的期临床研究,盛锡楠，李俊岭，郭军等. 中华肿瘤杂志 2008; Feb, 30,入组条件 晚期的,不能切除的, 复发的, 或转移性肾癌 15 岁 透明细胞病理类型 有RECIST可测量病灶 无系统治疗史 ECOG PS 01 无脑转移 心肺肝肾功能基本正常,Proleukin 9MIU Q12h d1-5/W,研究终点 应答率 TTP PFS OS 安全性,多中心、前瞻性单组开放临床试验，2004.7-2006.6 两家肿瘤医院共入组41例,高剂量IL-2中国患者反应率,63.9% 临床获益率,盛
9、锡楠，李俊岭，郭军等. 中华肿瘤杂志 2008; Feb, 30,36例可评价患者不同疗效的生存曲线,盛锡楠，李俊岭，郭军等. 中华肿瘤杂志 2008; Feb, 30,是否我们还应当继续使用细胞因子治疗?,传统的细胞因子治疗作用有限 中度或较差预后的患者往往治疗失败 即使是联合治疗反应率仍很低 只有少数患者获得完全的持续的缓解 那么,这少数患者是那部分人群? 我们如何预期是那些人获益? 是否所有的患者中,靶向治疗都将取代细胞因子治疗?,鉴别对 HD IL-2敏感的患者,Upton MP, et al. J Immunother 2005;28:48895,我们应该如何选择那些对HD IL-2
10、有可能反应的患者?1,T-细胞受体zeta 链的表达 表达低:正常水平 (反应率: 0 vs 19%)2 病理学特征 透明细胞 vs 非透明细胞 (反应率: 21 vs 6%)3 透明细胞中 泡样征 50% vs 其它 (反应率: 25 vs 0%)3 CA IX 表达 85 vs 85% (反应率: 27 vs 14%)4 免疫学特征 高中性粒细胞, 瘤体内浸润的高中性粒和低CD57+ NK细胞,1. Atkins M, et al. Clin Cancer Res 2005;11:3714; 2. Zea AM, et al. Cancer Res 2005;65:30448 3. Upt
11、on M, et al. J Immunother 2005;28:4495; 4. Bui MH, et al. Clin Cancer Res 2003;9:80211 5. Donskov F, von der Maase H. J Clin Oncol 2006;24:19972005,晚期肾癌缺乏有效治疗，有必要探索新方法 认识RCC发病分子基础，探索分子靶向治疗,VHL基因突变与肿瘤血管生成,Bernards R. Nature 2003;425:2478 Lineham WM, et al. J Urol 2003;170:216372,VHL 基因的变异的结果,肾癌 (RCC)
12、:治疗靶点,Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002;2:67382,VHL,HIF,=,VEGFR,EGFR,PDGFR,Raf,mTOR,厄罗替尼,替西罗莫司,mTOR = 雷帕霉素靶蛋白 EGFR = 表皮生长因子受体 VEGFR = VEGF受体; PDGFR = PDGF受体,Raf,PDGF,VEGF,TGF-,肾癌治疗的靶向药物(已批准),VEGFR ： 血管内皮生长因子受体 PDGFR ：血小板衍生生长因子受体 FLT-3： FMS样酪氨酸激酶 KIT ：干细胞因子受体 CSF1R ： 克隆刺激因子1受体 mTOR：雷帕霉素靶蛋白,Thomas E. Hut
13、son. DO, PharmD. Bayl Univ Med Cent. 2007;20(3):244-248.,肾癌治疗的靶向药物(研究中),VEGFR ： 血管内皮生长因子受体 PDGFR ：血小板衍生生长因子受体 Erb-2 ： 表皮生长因子受体-2 mTOR：雷帕霉素靶蛋白,Thomas E. Hutson. DO, PharmD. Bayl Univ Med Cent. 2007;20(3):244-248.,贝伐单抗（Bevacizumab）,商品名：Avastin重组的人源化单克隆抗体临床应用：1）转移性NSCLC一线推荐方案（NCCN）2）转移性结直肠癌的一线治疗（联合5-Fu
14、）3）IV期肾癌的一线推荐方案（NCCN 2B类证据）,贝伐单抗的作用机制,Roche BO17705 贝伐单抗联合IFN-2a与IFN-2a比较治疗mRCC的随机双盲对照多中心期研究( AVOREN研究：一线治疗转移性肾细胞癌),AVOREN 研究：III期,试验设计 1 终点: 疗效及安全性 2 终点: PFS, OS,Adapted from B. Escudier et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.,AVOREN 疗效,入组时间：2004.6-2006.10 OS 两组无差别，但Av
15、astin联合IFN组延长生存趋势（P=0.067）,MSKCC评分疗效分层,MSKCC IFN+Placebo BEV+IFN较好 n 64 617.6 vs 12.9 PFS 7.5 13.1HR/P值 0.52/0.004 中等 n 202 2064.5 vs 10.2 PFS 5.5 10.4HR/P值 0.52/0.001 较差 n 56 602.1 vs 2.2 PFS 2 3.5HR/P值 0.85/0.40,AVOREN Phase III Avastin + IFN: 结论,Avastin联合IFN-2a与IFN-2a比较，明显提高了治疗mRCC的有效率 （30.6% vs
16、12.4% ）。 Avastin联合IFN-2a明显延长了PFS时间（10.2m vs 5.4m），在OS上有延长趋势。 NCCN指南2007年第3版已将Avastin联合干扰素新增为转移性肾透明细胞癌一线方案之一。,内皮细胞或周细胞,VEGFR-2,PDGFR-,肿瘤细胞,Sorafenib 靶向抑制肿瘤细胞的增殖和血管的形成,Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109,KIT/Flt-3/ RET,Phase III TARGETs: 试验设计,Sorafenib 400mg b.i.d.,Placebo,主要终点 OS (=0.04) PF
17、S (=0.01),Randomisation (1:1) n903,分层 MSKCC (Motzer) criteria Country,入选标准 病理证实的不能切除的或转移性 RCC 透明细胞类型 可测量的病灶 一线治疗失败的患者 ECOG PS 0 或 1 器官功能正常 无脑转移的患者 排除 MSKCC (Motzer) 较差的患者,ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status MSKCC = Memorial Sloan-Kettering Cancer Center OS = overall survi
18、val,Escudier B, et al. ECCO 2005, Paris, France,84% 临床获益,TARGETs: 接受sorafenib 的患者84% 临床获益,*Investigator-assessed Patients randomised at least 6 weeks before data cut-off at 31 May 2005 RECIST = Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,55% 临床获益,Escudier B, et al. ECCO 2005, Paris, France,TARGETs:
19、 与安慰剂组相比sorafenib 明显延长了PFS,*Based on investigator assessment,PFS (% patients),0,25,50,75,100,Time from randomisation (months),0,4,10,20,2,6,8,12,14,16,18,Censored observation,Placebo,Sorafenib,Median PFS* Placebo = 12 weeks Sorafenib = 24 weeks Hazard ratio (HR) = 0.51 p0.000001,Escudier B, et al. E
20、CCO 2005, Paris, France,索拉非尼治疗mRCC北美扩大临床试验 安全性及疗效分析 (Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib, ARCCS),Adapted from Knox J et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.,ARCCS: 研究目的, 研究设计, 入组标准,针对不符合条件而不能加入正常的索拉非尼临床试验的晚期肾癌患者所设计的开放性, 非比较性的索拉非尼治疗研究,*Treatment continued until disea
21、se progression or intolerance; however, if progression occurred, sorafenib treatment could continue if the investigator believed patient would benefit from such treatment.,Sorafenib 400 mg bid*,研究终点 应答率 TTP PFS OS 安全性,目的 扩大索拉非尼的治疗应用范围 针对一线及二线患者 收集安全性及有限的疗效数据,入组条件 晚期的,不能切除的, 复发的, 或转移性肾癌 15 岁 不符合其它任何索
22、拉非尼临床试验入组条件 有RECIST可测量病灶 任何系统治疗史 ECOG PS 02) 可伴脑转移 可伴有不需要进行肾透析的肾功能损伤,Adapted from Knox J et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.,索拉非尼治疗mRCC北美扩大临床试验结果,ARCCS亚组分析： 老年患者的安全性及疗效分析 (44th annual ASCO Meeting June 1,2008),Adapted from R.M.Bukowski et al. Presented at ASCO Annua
23、l Meeting; June 1, 2008; Chicago, IL.,肿瘤疗效,疗效（%） 65岁 65岁 总计（n=775） （n=1112） （n=1891）放射学评估 完全缓解（CR） 0 1(1) 1 (1) 部分缓解（PR） 26(3) 41(4) 67(4)疾病稳定（SD） 626(81) 881(79) 1511(80)未确认部分缓解 168(22) 216(19) 386(20) CR+PR+SD 652(84) 923(83) 1579(84) 疾病进展（PD） 123(16) 189(17) 312(16),扩大人群的无病生存（PFS）,全部人群的总体生存,TARGE
24、Ts: 治疗组患者84% 临床获益,3级的心脏毒性：老年组8%，而非老年组为7%,ARCCS: 总结,ARCCS 囊括了更大范围的RCC患者 不良反应的发生情况在一线和二线治疗亚组间没有区别 ARCCS 中观察到的毒性及疗效数据与III期TARGET1 临床试验相似 以下各亚组患者的毒性及疗效数据与ARCCS的整体人群数据相似： 一线患者 非透明细胞癌患者 伴有脑转移的患者 以前接受过贝伐单抗的患者65 岁的患者 伴有脑转移的患者接受索拉非尼治疗过程中没有出现脑出血的报道,Adapted from Knox J et al. Presented at ASCO Annual Meeting;
25、June 1-5, 2007; Chicago, IL.,Sunitinib,商品名：sutent （pfizer） 多靶点络氨酸激酶抑制剂（ RTKs） Target：1）VEGFR-1：FLT1 2）VEGFR- 2：FLK1/KDR3）PDGFR- ,PDGFR-4）c-KIT，FLT3 and RET kinases 临床主要应用：1）转移性肾癌一线治疗2）格列卫耐药的GIST,舒尼替尼双重抗肿瘤作用： 抑制肿瘤细胞的增生和抗血管生成,Sunitinib 用药方案 I/II 期试验,舒尼替尼期临床试验结果,15 59 mg/m2 (50150 mg /d) MTD 75mg /d,舒尼
26、替尼二线治疗mRCC的II期临床研究: 研究设计,疾病 进展,转移性肾细胞癌 细胞因子治疗失败 ECOG 0 或 1,研究 014 任何组织学类型的肾细胞癌 N=63,Motzer et al. ASCO, 2004. # 4500; Motzer et al. ASCO, 2005. # 4508.,2 个独立的，单组临床研究 研究终点: ORR, TTP, OS, 安全性,研究1006组织学类型：透明细胞癌N=106,舒尼替尼* 50 mg/天 x4 周, 每6周 (治疗4周，停药2周 ),*剂量减少方法 （从50 mg/d减至 37.5 mg/d， 然后再减至25 mg/d）,ORR =
27、 客观缓解率; OS = 总生存期 PFS = 无进展生存 TTP = 至疾病进展时间,舒尼替尼单药治疗mRCC 患者可获得高缓解率,1Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2006;24:1624 2Motzer RJ, et al. JAMA 2006;295:25162524,*至缓解时间: 2.3 个月,（研究者评价）,舒尼替尼研究014和1006荟萃分析结果： 获得客观缓解率(CR/PR)的患者，PFS更长,PFS: 无进展生存期 Motzer R et al. JAMA 2006;295:2516-2524.,14.8 月 (64.1 周 ) (95% CI
28、: 10.0, 24.2),7.9 月 (34.2 周 ) (95% CI: 5.5, 8.2),8.4 月 (35.5 周 ) (95% CI: 7.8, 10.4),中位 PFS: 获得CR or PR的患者 n=71,中位 PFS: SD 3月 的患者 n=40,中位PFS: 所有患者, 荟萃分析N=168,Time (months),Adapted from Motzer R et al.,时间 （月）,0 5 10 15 20 25 30,1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,Motzer RJ, et al. JAMA 2006;295
29、:25162524,PFS = 无进展生存期,PFS率,中位PFS: 8.4个月,舒尼替尼研究014和1006荟萃分析结果： 中位无进展生存期：8.4个月,细胞因子治疗失败的mRCC患者用舒尼替尼治疗后中位总生存期的Kaplan-Meier 曲线,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,OS 率,时间 （月）,中位OS: 23.9 个月 (95% CI: 14.130.7),0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36,Motzer RJ, et al. J Urol 2007;178:18831887,舒尼替尼 III期临床试验设
30、计,自2004年8月至2005年10月招募患者 澳大利亚、巴西、加拿大、欧洲和美国的101个研究中心,主要终点: PFS 次要终点: ORR, OS, 患者报告的结果, 安全性,Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115124,MU = 百万单位; sc =皮下注射, tiw = 每周3 次,随机化分组,患者百分比（%）,14,5,未评价/失访,IFN-a (n=346),独立中心分析,29,16,PD,48,40,SD,6,31,部分缓解率,0,0,完全缓解率,6 (612),缓解率 (RECIST),客观缓解率*(95% CI),31 (3444
31、),舒尼替尼 (n=365),舒尼替尼组客观缓解率显著优于IFN-组,*舒尼替尼与 IFN-相比: P0.000001,Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115124 Motzer RJ, et al. ASCO 2007,舒尼替尼组中位PFS显著长于 干扰素组 （独立中心分析）,Motzer RJ, et al. ASCO 2007,0 5 10 15 20 25 30,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,时间 (月),PFS 率,Hazard ratio=0.538,95% CI (0.4390.658),P0.000001,舒尼替
32、尼,中位PFS: 11.0 个月,(95% CI: 10.713.4),IFN-,中位PFS: 5.1 个月,(95% CI: 3.95.6),按MSKCC预后因子分组, 舒尼替尼都显示了显著的PFS优势,48 (6%),421 (56%),264 (35%),N (%),中位 PFS (95% CI),1.2 月 (1.0-2.4),3.9 月 (2.0-9.8),高危患者,3.8 月 (3.6-4.0),10.6 月 (8.2-10.9),中危患者,7.9 月 (7.0-10.5),14.5月 (11.3-16.8),低危患者,IFN- (N=375),中位PFS (N=375),MSKC
33、C 预后因子分组,Adapted from: Motzer RJ et al. ASCO Annual Meeting, 2007, #5024.,Time (Months),Progression-free survival probability,Adapted from: Motzer RJ et al. ASCO Annual Meeting, 2007, #5024.,舒尼替尼治疗前患者的特征可预测PFS III期临床研究数据的多因素分析,FACT-G: 癌症患者生活质量评价 ，评估内容包括身体，社会、家庭以及情感和功能相关的 Raw screening scores were 81
34、 for both treatment arms. Motzer R et al. Presented at: 2006 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. Atlanta, Ga, June 2-6, 2006; Adapted from Brucker et al. Evaluation & the Health Professions 2005.,Mean function (FACT-G) score,Study cycle (6 weeks per cycle. Score reflects QoL
35、 on day 1),0,Cycle 1,Cycle 2,Cycle 3,Cycle 4,Cycle 5,Cycle 6,SUTENT IFN,90,85,80,75,70,65,60,Average cancer patient,P0.001 for difference between treatment groups,FACT-G评分比较： 舒尼替尼组获得了更好的生活质量,最后总生存,研究后治疗,Sunitinib组(%) 干扰素组(%) （n=323） （n=359） 任何研究后治疗 182(56) 213(59)Sunitinib 36(11) 117(33) 其他VEGF抑制剂 1
36、06(33) 115(32) 细胞因子 63(20) 47(13) mTOR抑制剂 28(9) 16(4) 化疗 21(6) 20(6),研究后未接受任何治疗患者的总生存,结论,与IFN比较，Sunitinib显示出生存优势；与IFN比较，Sunitinib能连续提高患者的无进展生存及客观有效率；Sunitinib可作为转移性肾细胞癌的一线治疗。,研究设计,舒尼替尼,国际性、多中心研究 （全球52 个国家）,组织学证实mRCC但不符合之前舒尼替尼试验纳入标准的患者*,如仍能获得临床益处，继续舒尼替尼治疗,Gore ME, et al. ECCO 2007,主要目的给以下患者提供使用舒尼替尼的机
37、会不符合之前临床研究纳入标准的患者可能有潜在获益的患者，包括相关亚组人群 次要目的安全性资料, OS, TTP, PFS, ORR,*其他的 纳入标准包括以前曾接受治疗和肾脏有功能的患者。 对患者的全身状态不加以限制，无症状的脑转移也可纳入,舒尼替尼扩大使用研究,招募患者,n = 5,000,n = 4,217,2007年4月患者接受治疗,意向性治疗人群 安全性 治疗持续时间 缓解率,PFS OS,曾接受细胞因子治疗: n = 2,727*,未曾接受细胞因子治疗: n = 920*,亚组,*11例患者缺乏是否接受细胞因子治疗的资料,可提供数据的患者,潜在 FU 6个月 (incl. PD /
38、),n = 3,997,n = 3,658,Gore ME, et al. ECCO 2007,舒尼替尼扩大使用研究: 研究人群,2006年10月1日以前， 3,647例患者接受第一剂舒尼替尼治疗,PFS 率,未曾接受细胞因子治疗： 920 例患者 接受过细胞因子治疗：2,727 例患者,时间 (月),中位PFS = 8.6 个月(95% CI: 8.09.9) 中位PFS = 9.6 个月(95% CI: 9.110.5) P=0.0515,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,0 3 6 9 12 15 18 21,Gore ME, et al. ECCO 2007,舒尼替尼扩大
39、使用研究: 曾接受和未曾接受细胞因子治疗患者的PFS,9.6,8.5,2,727,所有患者,10.7,5.1,7.3,5.6,PFS (月),4.4,522,PS 2,7.6,6.2,6.0,中位 FU (月),1,299,542,298,n,65岁,非透明细胞癌,脑转移,PS = 全身状态,Gore ME, et al. ECCO 2007,舒尼替尼扩大使用研究: 曾接受细胞因子治疗亚组患者的疗效,舒尼替尼扩大使用研究,PFS 和耐受性与以前的研究一致 舒尼替尼在亚组患者中仍有活性，以前未进行过类似研究 （非透明细胞癌, 脑转移, ECOG PS 2, 老年患者）,Gore ME, et a
40、l. ECCO 2007,Temsirolimus (CCI-779),mTOR 抑制剂少量的遗传突变导致mTOR变异激活以及肾肿瘤形成除了VHL，mTOR也可以调节缺氧诱导因子HIF的表达与功能VEGFR也可能通过AKT-mTOR进行信号传导,CCI-779多中心期研究,626 例具有预后不良因素的进展性转移性肾癌 209 研究中心 (26 国家),地理区域分布: WEU + AU + CA (22%) US (30%) EEU + Other (48%)肾切除术: 有(67%) 无 (33%),R A N D O M I Z E,n = 207,n = 209,n = 210,治疗组总生存
41、,Arm 3: IFN + Temsirolimus,Arm 2: Temsirolimus,Arm 1: IFN,Time from Randomization, Months,Probability of Survival,治疗组的无进展生存（PFS）,Arm 3: IFN + Temsirolimus,Probability of Progression-Free Survival,Arm 2: Temsirolimus,Arm 1: IFN,Temsirolimus 小结,1. Temsirolimus 25 mg IV 每周明显提高了OS 和 PFS 与IFN相比: 中位OS 提高3
42、.6 个月 (49%)中位PFS 提高1.8 个月 (95%) 2. 与单用IFN相比,联合用药并没有提高OS 3 . Temsirolimus 比IFN更容易耐受,与IFN比降低了16% 的 3 级的毒副作用,靶向药物如何使 MRCC患者进一步获益？,提高剂量？ 联合治疗？ 续贯治疗？ 辅助治疗？,索拉非尼治疗晚期肾癌剂量 递增 II 期临床试验,索拉非尼治疗mRCC剂量递增试验,1 终点: 安全性及毒性 2 终点: 总体应答率 (RECIST), TTP, 及 OS,Target accrual: 44 patients. Response assessed by RECIST every
43、 8 weeks.,索拉非尼 400 mg po bid Days 1-28,入组条件 转移性RCC，透明细胞癌 1 系统治疗史 适当的体力状态评分 适当的器官功能,索拉非尼 600 mg po bid Days 29-56,索拉非尼 800 mg po bid Days 57+,持续治疗直到出现PD或不能耐受,4周后，若未出现DLT (3/4 级)，即增加剂量,4周后，若未出现DLT (3/4 级)，即增加剂量,Adapted from Amato R et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.,
44、Adapted from Amato R et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.,按RESIST标准评价疗效,索拉非尼治疗mRCC剂量递增试验,Adapted from Amato R et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.,CR及PR患者的PFS,索拉非尼治疗mRCC剂量递增试验,索拉非尼剂量递增（每日两次口服）耐受良好 93% 的患者可承受剂量增加至每日1200 或 1600 mg 增加索拉非
45、尼用药剂量可以提高治疗mRCC的有效率CR及PR率高达55延长中位PFS至 8.4+ 月,Adapted from Amato R et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.,索拉非尼治疗mRCC剂量递增试验 结 论,靶向药物如何使 MRCC患者进一步获益？,提高剂量？ 联合治疗？ 续贯治疗？ 辅助治疗？,靶向药物的联合治疗？,与免疫治疗联合？ 与化疗联合？ 与靶向治疗联合？,索拉非尼联合不同剂量干扰素治疗mRCC -前瞻性随机II 期临床试验 (Randomized prospective phase II trial of two schedules of sorafenib daily and interferon-2a (IFN) in metastatic renal cell carcinoma, RAPSODY),
