1、胆囊癌早期诊断研究进展国际肿瘤学杂志 2006 年 7 月第 33 卷第 7 期 JIntOncol,July2oo6,Vol33,No.7gus:aphaseIIstudy.Chest,2002,122(4):13021308.8IkedaK,IshidaK,SatoN,eta1.Chemoradiotherapyfollowedbysurgeryforthoracicesophagealcancerpotentiallyoractuallyinvolvingadjacentorgans.DisEsophagus,2001,14(3-4):197201.9AdhamM,BaulieuxJ,M
2、ornexF,eta1.Combinedchemotherapyandradiotherapyfollowedbysurgeryinthetreatmentofpatientswithsquamouscellcarcinomaoftheesophagus.Cancer,2000,89(5):946954.1OaniJA,KomakiR,PutnamJB,eta1.Athreestepstrategyofinductionchemotherapythenchemoradiationfollowedbysurgeryinpatientswithpotentiallyresectablecarcin
3、omaoftheesophagusorgastroesophagealjunction.Cancer,2001,92(2):279286.11AjaniJA,FaustJ,YaoJ,eta1.Irinotecan/cisplatinfollowedby5-FU/paclitaxel/radiotherapyandsurgeryinesophagea1.,.eancer.Oncology(WillistonPark),2003,17(9Suppl8):2022.12MinskyBD,PajakT,GinsbergRJ,eta1.INT0123(RadiationTherapyOncologyGr
4、oup9405)phasellItrialofcombinedmodalitytherapyforesophagealcancer:highdose(64.8Gy)versusstandard?dose(50.4Gy)radiationtherapy.JClinOncol,2002,20(5):11671174.13ToitaT,OgawaK,AdachiG.Concurrentchemoradiotherapyforsqua 一?529?mouscellcarcinomaofthoracicesophagus:feasibilityandoutcomeoflargeregionalfield
5、andhlghdoseexternalbeamboostirradiation.JpnJClinOncol,2001,31(8):375381.14ZhaoKL,ShiXH,JiangGL,eta1.Latecouieacceleratedhyperfractionatedradiotherapyplusconcurrentchemotherapyforsquamouscellcarcinomaoftheesophagus:Aphaserandomizedstudy.IntJRadiatOncolBiolPhys,2005,62(4):10141020.15WongR,MalthanerR.C
6、ombinedchemotherapyandradiotherapy(withoutsurgery)comparedwithradiotherapyaloneinlocalizedcarcinomaoftheesophagus.CochraneDatabaseSystRev,2006,25(1):CD0O2O92.16GehJI,CrellinAM,GlynneJonesR.Preoperative(neoadjuvant)chemoradiotherapyinoesophagealcancer.BrJSurg,2001,88(3):338356.17SuntharallngamM,Mough
7、allJ,ColaLR,eta1.Outcomeresultsofthe19961999patternsofcaresurveyofthenationalpracticeforpatientsreceivingradiationtherapyforcarcinomaoftheesophagus.JClinOncol,2005,23(1O):23252331.(收稿日期:20051212 修回日期:2006-0406)胆囊癌早期诊断研究进展刘伟综述费哲为审校【摘要】近年来胆囊癌诊断技术不断进步,胆囊癌临床检出率逐年升高,但是总体诊断率仍然低下.影像与分子生物学技术的发展以及相关癌基因与抑癌基因的
8、深入研究是进一步提高胆囊癌早期诊断水平的重要基础.【关键词】胆管肿瘤;体层摄影术;癌基因;肿瘤抑制蛋白质类【中图分类号】R735.8【文献标识码】A【文章编号 】1673-422X(2006)07-0529.04CurrentsituationandadvancementofinchoatediagnosisinprimarygallbladdercarcinomauUWei.DepartmentofGeneralSurgery,XinhnaHospital,ShanghaiSecondMedicalUniversity,Shanghai200092,china【Abstract】Primar
9、ygallbladdercarcinomaisoneofthemostcommonmalignanciesofthebiliarytractwithpoorinchoateprognosis,becauseitisusuallydetectedatanadvancedstageduetonospecificsymptoms.Referredtosomerecentliteratureandepidemiologicalinformation,somenewdiagnosticwaysaredevelopedandutilizedtoearlydetection.thoseprogressisi
10、ncriminatedtotheadvancementofmolecu-larbiologyandthestudyinoncogenesandantioncogenes,otherwise,imageanalysissuchasBultra-sound,CTandMRIcontributestotheimprovementofinchoatediagnosisinprimarygallbladdercarcino-ma.thisarticlewillsummarizethecurrentsituationandadvancementofinchoatediagnosisaboutprimary
11、gallbladdercarcinoma.【Keywords】 Bileductneoplasms;Tomography;Oncogene;Tumorsuppressorproteins决定胆囊癌预后的首要因素是病期,邹声泉作者单位:200092 上海第二医科大学附属新华医院普外科?综述?等报道有病理诊断的胆囊癌 3922 例,Nevin 分期I,期共 434 例,只占 11.1%o 虽然近年来肿瘤的分子生物学和免疫学研究进展迅速,但目前为止还没国际肿瘤学杂志 2006 年 7 月第 33 卷第 7 期 JIntOncol,July20o6.Vol33.No.7有发现胆囊癌的特异性肿瘤标记物.
12、早期病例的临床和放射学征象也不明显.1 影像学诊断1.1 超声检查目前对胆囊癌的早期诊断首推 B 超检查 J.检出的胆囊最小病变直径为 2mm,能显示胆囊内隆起性病变的大小,部位,数目,内部结构以及与胆囊壁关系.凡病变大于 10mm,形态不规则,基底宽,内部回声不均匀,呈单发性或合并结石且有自觉症状者应高度怀疑早期胆囊癌.彩色超声多普勒可测及胆囊癌组织,胆囊壁的彩色血流以及动脉频谱,可与最多见的胆固醇息肉相鉴别(90%一 95%的早期胆囊癌表现出息肉性病变特点)4.内镜超声可避免肠内积气与内容物的影响,成像清晰,能较好显示癌肿的浸润深度.但对于平坦型早期胆囊癌,诊断能力有所下降.同时,还可在超
13、声引导下穿刺行细胞学检查.此外,B 超也是随访病变大小最简易的手段.但是 B 超检查同时有较大程度的仪器及操作者依赖因素,二者的充分结合才能减少误诊率和漏诊率.B 超检查的敏感性易受胃肠胀气,腹壁脂肪肥厚,胆囊充盈状态的影响,当合并胆囊结石和急性胆囊炎时,胆囊癌往往容易漏诊.新的胆囊内细径探头超声技术,使所成图像比内镜超声更加清楚,常可得到与病理学检查相近的检查结果,对胆囊癌定性诊断与侵犯深度的评价更加确切,因而在胆囊癌的早期诊断上具有良好前景.其操作过程是在十二指肠镜下经其乳头向胆囊内插管,然后循导丝将外有护鞘的高频细径超声探头插入胆囊.因其技术要求高,适应证局限且成功率低,故在临床的推广应
14、用受到限制.1.2CT 扫描cT 的胆囊癌诊断敏感性不如 B 超 J,但其诊断正确率明显优于 B 超,且能提供周围浸润与淋巴结扩散范围的信息,对胆囊癌的分期诊断有参考价值 J.螺旋 CT 通过对患者连续的回旋扫描,可以在短时间内获得高清晰的扫描图像并通过任意角度轴面重建,获得高精度的三维重建图像.经静脉胆道造影下螺旋 CT 可以清楚显示胆道影像,明确胆囊管汇合异常及胆胰管合流异常 J,后者是胆囊癌发生的高危因素.经静脉血管造影下螺旋 CT 在胆囊癌的分期诊断上以其无创,简便,精确的优点,显示出很好的应用价值.可用来判断有无血管受侵;摄取任意部位的轴面图像来判断有无周围组织浸润;将早期动脉相与晚
15、期门静脉相结合来判断病变的扩大情况,以及周围组织的浸润程度,有广阔的临床应用前景.1.3 内镜逆行胆胰管造影与胆囊双重造影内镜逆行胆胰管造影(ERCP)对胆囊癌的诊断意义并不大.5%左右的病例在 ERCP 检查时可见胆囊影模糊,息肉样充盈缺损,肝总管和胆总管受压移位等征象.ERCP 发展来的胆囊双重造影,是采用十二指肠镜经乳头胆囊内插管(ETCG) 注入二氧化氮和造影剂,显示细微的胆囊黏膜结构.该方法对胆囊癌的诊断意义重大,尤其对于平坦型早期胆囊癌,显示出其他检查不能替代的优越性,是诊断期 b 型早期胆囊癌惟一有效的手段 J.1.4 磁共振胆胰管造影磁共振胆胰管造影是近年来出现的一项无创性胆道
16、影像学诊断技术,其临床应用也逐渐推广,能在不用造影剂的情况下获得胆胰管系统的三维图像,且可以根据需要在不同角度和方向旋转成像,排除周围组织对胆道的重叠影响,磁共振胆胰管造影能获得类似经皮肝穿刺胆管造影与 ERCP 的清晰图像.所以,磁共振胆胰管造影可以作为胆囊癌的高危因素胆胰管合流异常的筛检方法.1.5 动脉造影动脉造影对中晚期胆囊癌的诊断有较大价值,有报道腹腔动脉造影对胆囊癌的诊断率达 72%6J.高选择性胆囊动脉造影能使胆囊动脉清晰显影;不能行胆囊动脉造影时可选择肝右动脉造影.胆囊癌的动脉造影常显示胆囊动脉僵硬,中断,边缘锯齿状,闭塞,屈曲蛇行影和粗细不均的新生血管.如出现胆囊动脉闭塞,往
17、往提示肿瘤侵犯已超过肌层.1.6 经皮肝穿刺胆管造影经皮肝穿刺胆管造影对已经出现的阻塞性黄疸可显示其阻塞部位,用于排除其他胆道病变.1.7F.氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层 x 线摄影最近 Koh 等的一项研究表明,F.氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层 x 线摄影(FDGPET)对于胆囊癌的鉴别诊断能起到重要的辅助作用.在手术前采用 FDG.PET 检测,以出现 FDG 的局部聚集为恶性标准,并将结果与术后病理学结果进行比较.观察发现,FDG.PET 诊断胆囊癌的敏感性和特异性分别为75%和 87.5%,并且在隆起型胆囊癌患者,FDG 聚集更加明显.2 细胞学检查若影像学检查对胆囊癌仍不能确诊,必要
18、时可行细胞学检查,胆汁的获得有以下几种途径:ERCP 下取胆汁,ETCG 吸取胆汁,B 超引导下胆囊穿刺,胆道子母镜或经皮经肝胆道镜.其中 ETCG 是最符合正常生理的胆囊内胆汁采取法.但细胞学检查单用时国际肿瘤学杂志 2006 年 7 月第 33 卷第 7 期 JIntOncol,July2006,Vol33,No.7阳性率不高,与影像学检查合用诊断率可达到 50%左右.3 肿瘤标记物至今尚未发现胆囊癌特异性肿瘤标记物.癌胚抗原(CEA)和糖链抗原 19.9 在胆囊癌患者的血与胆汁中均有一定阳性率,特别是糖链抗原 19.9 阳性率较高,但二者的特异性较差.有报道将胆汁细胞学检查与 CEA 并
19、用对胆囊癌的诊断率为 87.5%.肿瘤标记物的联用,也是在尚缺乏胆囊癌特异性标记物的情况下行之有效的方法 j.端粒酶在胆囊癌中表达的阳性率为 84.8%;而在胆囊良 I 生病变中几乎不表达.端粒酶的检测采用端粒酶重复序列扩增法可以在肿瘤细胞很少的情况下检测到端粒酶的活性,若合用组织学检查将有利于提高胆囊癌的诊断率.环氧合酶.2(COX.2)在原发性胆囊癌中表达于肿瘤细胞,癌周基质中的成纤维细胞,血管内皮细胞,巨噬细胞也有表达,其阳性表达与肿瘤 TNM 分期,淋巴结转移相关.其促肿瘤机制可能包括:提高血管生长因子的表达;通过花生四烯酸代谢产物血栓素 A2,前列腺素 E2 与前列腺素 I2 直接刺
20、激诱导肿瘤血管生成;通过催化花生四烯酸代谢产物影响细胞增殖,抑制局部免疫功能;通过激活 Bcl 一 2 基因或 Akt 蛋白而阻止内皮细胞的凋亡等.有人应用免疫组织化学方法检测了 39 例原发性胆囊癌,11 例胆囊腺瘤和l6 例慢性胆囊炎组织中 COX.2 蛋白的表达情况.结合临床病理指标进行分析后发现,COX.2 在原发性胆囊癌,胆囊腺瘤和慢性胆囊炎组织中的阳性表达率分别为 82%(32/39),36%(4/11)和 25%(4/l6),其差异有显着意义引;原发性胆囊癌组织中COX.2 的表达在 Nevin 分期晚期病例比早期高,有转移者明显高于无转移者.增殖细胞核抗原的表达及合成与细胞增殖
21、周期密切相关.其计数值与原发性胆囊癌细胞的增殖,恶性程度正相关引.lj.67 抗原能可靠全面地反映细胞群体的增殖活性,其表达水平与组织学分级有关,可用于判断胆囊癌癌变的分化程度,生长速度以及预后情况“.4 基因诊断已报道的与胆囊癌有关的癌基因有 Kras,Cmyc,Bc1.2,c.erbB.2,肝细胞生长因子和 nm 一 23,相关的抑癌基因主要有 p53,p16,结肠腺瘤性息肉病基因,Rb 等.在胆囊癌的早期发现中值得关注的是合并胆胰管合流异常,而伴有合流异常的胆囊癌 Kras 基因异常发生率显着高于不伴有合流异常的胆囊癌病例“J.近年来关于胰液中 Kras 基因的变异检查,对胰腺癌诊断有效
22、性的报道日益增多,提示胆汁的基因分析也可以用于胆囊癌的诊断.在胆囊上皮化生型癌的 p53 免疫染色研究中发现有 p53 的过表达,表达率在早期癌与浸润癌之间的差异无显着意义,推断基因突变是癌发生发展的早期事件J 引,并不参与癌的浸润转移过程.但随着异型度的增加,其过表达频率和变异频率却呈增加趋势,结果证明 p53 的异常与胆囊上皮癌变及癌细胞异型度增加有相关性.在合并胆胰管合流异常,胆管囊肿的胆囊癌中,以及上皮化生型胆囊癌中,p53表达率均较高(50%,45%)且无显着性差异 .在腺瘤演变癌中 p53 和 K.ras 几乎不表达 ,说明胆囊腺瘤演变癌的发生有可能是由 p53,Kras 基因以外
23、的变异所参与.胆囊癌的 p53 和血管通透因子的阳性表达率明显高于胆囊腺瘤及慢性胆囊炎.根据 Nevin 分期,胆囊癌 I 期的 p53 阳性表达率明显高于,V 期,而血管生长因子的阳性表达率在,V 期胆囊癌中高于 I 期,此结果进一步提示了 p53 在恶性转化过程中起重要作用,而血管生长因子的表达水平与疾病进展显着相关.有报道 caspase.3 与 Bcl 一 2 阳性表达率在慢性胆囊炎中分别为 10.0%和 0;在胆囊腺瘤中均为10.0%;在胆囊癌中为 46.3%和 34.1%.二者有很好相关性,caspase.3,Bcl 一 2 表达与淋巴结转移及Nevin 分期有关 .同时,Bcl
24、一 2 对细胞凋亡的抑制是胆囊癌的早期分子事件.而 caspase 一 3 表达下调与胆囊癌的发生,发展有关,在胆囊癌中,细胞凋亡的抑制则是二者相互作用的结果.p16 和 Rb 基因在原发性胆囊癌中的表达阳性率显着低于在胆囊良性病变中的表达.Rb 表达与胆囊癌的病理组织学分级,组织类型,浸润,转移和预后无明显关系;而有研究显示 p16 的异常表达与胆囊癌的浸润,转移和预后有明显相关性,说明 p16 基因突变或失活参与了胆囊癌增殖过程,在决定肿瘤转移与浸润方面起重要作用.c.erbB.2 癌基因编码一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白,其结构和功能与表皮生长因子受体有高度相似性,参与信号转导,调节
25、细胞生长.有报道c.erbB.2 过表达存在于 63.6%的胆囊癌患者,与癌瘤的组织学分型,淋巴结转移,浆膜受侵有关引.胆囊癌的发生,发展是一个多基因共同作用的结果,目前对胆囊癌相关基因的研究主要集中在 p53?532?国际肿瘤学杂志 2006 年 7 月第 33 卷第 7 期 JIntOncol,July2006,Vol33,No.7和 ras 上.而基因改变在胆囊癌中的作用大小和机制有待更深入的研究来阐明.参考文献l 邹声泉,张林.全国胆囊癌流行病学调查报告.中国实用外科杂志 ,2000,20(1):43-46.2DonohueJH.Presentstatusofthediagnosisa
26、ndtreatmentofgallblad-dercarcinoma.JHepatobiliaryPancreatSurg,2001,8(6):530-534.3FujitaN,NodaY,KobayashiG,eta1.Diagnosisofthedepthofinvasion0fgallbladdercarcinomabyEUS.GastrointestEndosc,1999,50(5):659.663.4HirokiKawashima,YoshikiHirooka,AkihiroItoh,eta1.UseofcolorDoppleruhrasonographyinthediagnosisofanomalousconnectioninpancreatobiliarydisease.WorldJGastroenteml,2005,ll(7):1018-1022.
