1、调脂治疗的重点与难点问题,北京协和医院 张抒扬,长城国际心脏病学会议 http:/www.gw-icc.org/,未经长城国际心脏病学会议组委会许可,任何组织和个人不得任意修改本PPT幻灯片.该课件发布于心血管网http:/ 高危患者-早期、强化治疗 二、调脂治疗的难点:1）糖尿病患者调脂治疗 2）特殊性脂质异常的处理 3）他汀类药物的安全性问题 4）联合用药中的问题 5）提升治疗达标率,高危患者的早期、强化治疗,一、调脂治疗的重点:,确定高危病人,有多重危险因素的病人 冠心病及冠心病等危症 急性冠脉综合征 冠脉血管重建术后,ACS患者有多个不稳定斑块,血管造影和IVUS显示的典型的多个不稳定
2、斑块。 罪犯血管为左前降支的堵塞部分（A. 箭头所指为管腔）； IVUS 在（B）和（ C）又发现2个破裂斑块。,Rioufol et al, Circulation 2002; 106: 804-808.,不稳定斑块稳定斑块,Unstable Plaque,Stable Plaque,NCEPATP III 新报告强调: 高危病人强化降脂,190mg/dL (160-190mg/dL；可选考虑降LDL药物,160mg/dL,160mg/dL,低危：01危险因素,160mg/dL,130mg/dL,130mg/dL,中等风险：2危险因素（10年风险10%）,130mg/dL (100-129m
3、d/dL;可选考虑药物),130mg/dL#,130mg/dL (可选目标：100mg/dL),中等高危：2危险因素（10年风险1020）,100mg/dL (100mg/dL;可选考虑药物),100mg/dL#,100mg/dL (可选目标：70mg/dL，尤其是极高危患者),高危：CHD或CHD等危症（10年风险20%）,考虑药物治疗,开始TLC,LDL-C目标,风险类别,# 对于高危和中等高危患者，只要存在生活方式相关的危险因素，就应考虑TLC，而无论LDL水平如何,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,NCEP新报告提示： 强化治疗降胆固醇
4、治疗的新趋势,极高危病人可以选择的LDL-C 目标为70mg/dL( 1.8 mmol/L) 当在高危或中等高危患者使用降LDL药物治疗时，建议治疗强度至少应达到将LDL-C水平降低3040（标准剂量）。,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,在AMI24小时内用他汀可使早期死亡率减半,国家心肌梗死注册300823例AMI病人,根据病人服用他汀情况,将病人分为四组:1组:AMI 入院前接受他汀治疗,入院后仍继续(17118人)2组:在入院24小时内新开始他汀治疗(21978人)3组:未早期接受他汀治疗(126128人)4组:中断他汀治疗(9411人
5、) 比较各组病人住院期间事件的发生率死亡危险: 1组: 5.3% 2组:4.0%3组: 15.4% 4组:16.5% 早期应用能够他汀心源性性休克、心律失常、心脏停搏以及心脏破裂的危险性也降低 可能机制：减少在缺血心肌的炎症细胞聚集、氧化应激和单核细胞附着等,Am J Cardiol 2005, 96:611,高危患者（ACS） 早期强化他汀治疗的意义 1)稳定斑块2)逆转斑块3)减少心血管事件作用主要源于他汀降低LDL-C的作用，部分源于抗炎、抗氧化、抗栓作用。,GAIN（德国阿托伐他汀IVUS）研究,131名PCI后患者随机接受阿托伐他汀20-80mg/日与常规治疗一年 阿托伐他汀LDL-
6、C降低42%(平均剂量36mg/天），常规治疗组降低16% 阿托伐他汀组斑块体积缩小，而且hyperechogenicity（高回声）指数增加（提示斑块密度和纤维组织增加）,Schartl M et al, Circulation 2001; 104: 387-392. Peter Libby et al, Am J cadiol 2003; 91 (suppl): 4B-8B.,Plaque Volume,Hyperechogenicity,Hypoechogenicity,p=NS,p=.02,p=NS,“立普妥组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险.”,
7、GAIN 研究显示： 立普妥能够延缓斑块的进展和稳定斑块 （3D IVUS),Source: Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.,治疗12月后的改变 (%),Atorvastatin Usual Care,立普妥组： LDL-C，15586mg/dL 常规治疗组：LDL-C，166140mg/dL,阿托伐他汀(立普妥)20mg逆转斑块进展,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,ESTABLISH研究:ACS病人早期他汀治疗(日本),ESTABLISH: 对照组的典型IVUS影像,基线
8、 斑块面积 7.6 mm,6个月后 斑块面积 9.0mm,ESTABLISH：立普妥20mg组的典型IVUS影像,基线 斑块面积 8.6mm,6个月后 斑块面积 6.4mm,MIRACL:填补治疗空白的研究,急性冠脉事件,MIRACL,4S3,AFCAPS / TexCAPS/ WOSCOPS,CARE1/LIPID2,4个月,无 CAD病史,不稳定CAD,随机化原则: 2496 小时,3 个月,t=0,6个月,随机化原则: CARE - 320个月 LIPID - 336个月,随机化原则 6 个月,稳定 CAD,一级预防,二级预防,Schwartz GG et al. Am J Cardio
9、l 1998;81:578581.,随访时间: 15.0年; 26.1年; 35.4年.,MIRACL结果：阿托伐他汀（立普妥）强化治疗仅16周即显著减少心血管事件,P=0.048,阿托伐他汀80mg,安慰剂,0,5,10,15,0,4,8,12,16,从双盲研究开始到发生事件的时间 (周),16,累积事件发生率（）,主要终点事件发生率,Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.,曲线在1个月就分离,立普妥80mg组： 124（3.2）72（1.9） 安慰剂组： 124（3.2） 135（3.5）,患者群：N:3086 患者有不稳定性
10、心绞痛或非Q波急 性心肌梗死 入院后24-96小时内随机分组,PRavastatin Or AtorVastatin Evaluation and Infection Therapy (TIMI 22),普伐他汀、阿托伐他汀治疗评估和抗感染治疗,Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10,PROVE IT结果:阿托伐他汀（立普妥） 强化治疗组主要终点16%,16,P=0.005,立普妥80mg 降至62 mg/dL,普伐他汀40mg 降至95mg/dL,Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J
11、 MED 350;15.,曲线很早就分离，并且获益持续到研究结束,PROVE-IT研究结果,30天,90天,180天,随访结束,危险性降低,17,18,14,16,0.5,0.75,1.0,1.25,1.5,阿托伐他汀更好,普伐他汀更好,Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.,阿托伐他汀(立普妥)强效降脂在30天时即可出现临床获益,早期、持续地降低LDL-C至显著低于目前治疗目标值的水平 （立普妥组： LDL-C中位数水平降至62mg/dl ）能使这些患者获益。,2004年8月ESC会议上 公布了A to Z研究Z部分的结果,支持高
12、危病人强化降脂不同他汀的强化降脂疗效和安全性可能存有差异,未达显著性，但有趋势（降低11）,0,15,20,10,5,0,4,8,12,16,20,24,患者数,辛伐他汀40/80mg/d,安慰剂辛伐他汀20mg/d,2265,2039,1950,1855,1632,1377,1020,2232,2004,1904,1808,1571,1331,979,累积事件发生率（）,HR=0.89（95CI，0.76-1.04）；P=0.14,安慰剂辛伐他汀20mg/d,辛伐他汀40/80mg/d,de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292:1307-1316,RR=16.7%
13、,RR=14.4%,一级终点(CV死亡MI再发ACS卒中),对ACS患者强化降脂研究的比较,0,0,9,肌病事件,16,NA,11,研究后期&,18,16 *,0 *,研究早期,事件降低（）,38,34,17,对照组间C-RP降低差值（）,28,NA,15,研究后期,33,63,62,研究早期*,对照组间LDL-C降低差值(mg/dl),4162,3086,4497,进入随机分组的患者数,PROVE IT 3,MIRACL 2,A to Z 1,*随机分组后120天测量， 随机分组后90天测量， &研究结束时测量， CK升高超过10倍正常上限,1de Lemos JA, et al. JAMA
14、. 2004;292:1307-1316. 2Kindy S, et al. Circulation. 2003;108:1560-1566. 3Cannon CP, et al.N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.,ACS患者早期强化他汀治疗的意义,ACS患者常常有多个不稳定斑块 强化他汀治疗可稳定斑块、降低再发事件、阻断/逆转斑块进展 其作用主要来源于他汀降低LDL-C的作用，部分来源与其抗炎、抗氧化、抗栓，达到稳定斑块作用,Schwartz et al, A Heart J. 2005;149:377-340.,相对危险性下降,RIKS-HIA - Cox
15、回归分析 他汀及/或 14天内进行血管再通术比较,34% (p0.001),46% (p0.001),64% (p0.001),Adapted from Stenestrand U et al JAMA 2001;285(4):430-436; Stenestrand U et al XXII European Society of Cardiology Annual Congress. Amsterdam, August 2630, 2000.,(天),1、糖尿病患者调脂治疗 2、特殊性脂质异常的处理 3、他汀类药物的安全性问题 4、联合用药中的问题 5、提升治疗达标率,二、调脂治疗的难点,
16、难点1、糖尿病血脂异常的处理（高TG/低HDLC）,治疗的首要目标是降低LDL-C 减轻体重，增加体力活动(如果存在代谢综合征) 非HDL-C是治疗的次级目标(如TG2.3mmol/L,200 mg/dl) 可考虑应用贝特或烟酸类 (对于冠心病或冠心病等危症),难点2.1 甘油三酯轻中度升高的处理,TG 200 499mg/dL(2.265.63mmol/L) 主要目标：LDL-C达标 非-HDL 胆固醇: 次级目标 非-HDL 胆固醇= VLDL-C + LDL-C = (总胆固醇 HDL-C) 非-HDL胆固醇目标值: LDL-C目标值+ 30 mg/dL,NCEP, Adult Trea
17、tment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.,难点2.2 甘油三酯极度升高的处理,NCEP, Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.,治疗极高TG 500 mg/dL(5.64mmol/L) 治疗的目标: 预防急性胰腺炎 通常需服用贝特类或烟酸类尽快降低TG,难点2.3 低HDL- C患者的处理,HDL-C40mg/dL(1.03mmol/L)的处理 治疗的首要目标是LDL-C达标 减轻体重，增加体力活动(如果存在代谢综合征) 非-HDL-C是治疗的次级目标(如果TG200 mg/dL)
18、可考虑他汀类合用贝特类或烟酸类 (对于冠心病或冠心病等危症),NCEP, Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.,难点3.他汀类药物的安全性问题,他汀类药物不会增加癌症的发生率 (Am J Med. 2001;110:716-723) 不会增加其他非心血管疾病 常见的不良反应： 消化道症状(恶心、腹胀等） 严重的少见不良反应： 转氨酶升高( 2%) 肌病（1/1000） 横纹肌溶解症（12/10万患者，1/100万处方）,他汀类药物的少见不良反应,转氨酶升高 转氨酶升高超过正常上限3倍的发生率大约为1%，与剂量有关 应该停止用药
19、，通常在2-3个月内恢复至原来水平转氨酶升高多为一过性，持续性升高的不超过1.2%,导致停药的约为0.7%肌毒性 表现为肌痛或肌无力，并伴有CK升高至正常上限10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，可测得增高的他汀类药物浓度 肌病发生率0.1%，与剂量有关 如肌病未及时发现，仍旧继续用药，可导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭 及时停药，可以逆转,降脂药物的肌病发生率,最近丹麦学者进行英国人队列研究 队列（1991-1997年）： 17,219例病人至少接受一次降脂药处方； 28,974例高脂血症，但未予治疗； 50,000人选自一般人群，无高脂血症 结果： 服药组的肌病患病率为每万人年2.3例 一
20、般人群和高脂血症未治疗组分别为0.2例和0例 口服贝特类者发生肌病的危险最大，42.2倍于不服者；他汀发生率为不服者的7.6倍,Epidemiology. 2001 Sep;12(5):565-9.,0,20,40,60,80,100,120,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,严重不良事件报告/百万处方,140,160,Circulation. 2005;111:3051-3057,严重不良事件：报告的致死性、具有严重生命危险的事件或导致患者住院治疗的事件。,他汀类药物严重不良事件发生率低,新近发表在CIRCULATION杂志上关于常用他汀不良事件报告的文章指出：,0,5,10,15
21、,20,25,30,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,肝脏不良事件报告/百万处方,35,40,Circulation. 2005;111:3051-3057,他汀类药物肝脏不良事件发生率低,肝脏不良事件：报告的肝脏不良事件。,0,20,40,60,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,非横纹肌溶解的 肌肉不良事件报告/百万处方,80,100,Circulation. 2005;111:3051-3057,他汀类肌肉不良事件发生率低,非横纹肌溶解的肌肉不良事件：肌痛、肌病、明显CK升高，不包括横纹肌溶解事件。,0,1,2,3,4,5,6,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀
22、,蛋白尿不良事件报告/百万处方,Circulation. 2005;111:3051-3057,他汀类蛋白尿不良事件发生率低,蛋白尿不良事件：报告的蛋白尿和肾病事件。,降脂药物使用期间的安全性监测,依据病人临床状况选择起始剂量，首次用药48周复查安全性指 标（AST/ALT和CK）和血脂。以后每36个月再复查上述指标; 如果能达到要求，改为每612月复查一次。如AST/ALT超过正常上限3倍，应暂停给药。在用药过程中应询问病人有无肌痛、肌压痛、肌无力、乏力和发 热等症状，血CK升高超过正常上限5倍应停药。用药期间如有其他可能引起肌溶的急性或严重情况，如败血症、 创伤、大手术、低血压和抽搐等，应
23、暂停给药。,他汀类药物与其他药物相互作用的风险,他汀很少与其他药物发生相互作用。所有目前上市的他汀类药物所引起这种副作用的可能性是相似的。关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议美国心脏学会/美国心脏协会/美国国立心肺血液研究所（ACC/AHA/NHLBI）,难点4、联合用药的问题,降低LDL-C的附加作用 他汀类+胆酸螯合剂(BAS) 他汀类+胆固醇吸收抑制剂(依折麦布) 他汀类+胆酸螯合剂 或依折麦布+烟酸 降低显著升高的甘油三酯 贝特类+烟酸 贝特类 或 烟酸+鱼油 贝特类+烟酸+鱼油 混合性血脂异常的治疗作用 他汀类+贝特类或烟酸 BAS 或 依折麦布+烟酸或贝特类,他汀类与贝特类或烟酸
24、合用的注意事项,使用小剂量他汀避免用于肾功能不全者（Cr2.0mg/dL)避免与如下药物同用 环孢霉素 依曲康唑，酮康唑 红霉素，克拉霉素 蛋白酶抑制剂 胺碘酮 维拉帕米避免用于70岁老年人，特别是女性不与吉非贝齐合用,难点5、临床实践中如何提高降脂达标率 1. 根据指南的建议为不同危险分层的患者设定相应的LDL-C 靶目标值,特别要注意中高危患者的降脂幅度至少达到30-40% 2. 选择有效的药物，有效的剂量 3. 选择安全性高的药物，坚持长期治疗,在164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比 治疗前后LDL-C的降低百分比,BMJ 2003:326;1-7,治疗组24,000人 安慰剂组 1
25、4,000人,长期强化治疗给病人带来更大的获益,58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,总 结,动脉粥样硬化是慢性、进展性病变，斑块破裂、血栓形成是ACS发生的主要原因，作为极高危患者，ACS病人常有多个不稳定斑块。 对高危患者早期、强化、长期他汀治疗能够稳定斑块，阻断、逆转动脉粥样硬化的进展。,总 结,介入治疗可以解决局部的狭窄，与他汀早期、强化治疗结合，可以给病人带来更大的获益，减少血管重建的再次需要、减少事件发生及降低死亡。 他汀总的安全性良好，但不同他汀安全性及降脂强度上有不同；他汀使用中需注意监测安全性指标和血脂，如CPK/ALT和LDL-C。 提高治疗的达标率。,谢,谢!,
